伊朗特發(fā)性矮身高兒童乳糜瀉發(fā)生率
前言
矮身高是轉(zhuǎn)診至兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的最常見的原因。許多病人無可鑒別的醫(yī)學(xué)異常，被分類為特發(fā)性矮身高（ISS），對(duì)于大部分病人遺傳變異是基礎(chǔ)病因。矮身高是眾所周知的兒科乳糜瀉（celiac disease，CD）的特征。最近的研究認(rèn)為，CD是比生長激素缺乏更為普遍的兒童矮身高病因。在另外一些研究中，發(fā)現(xiàn)某些矮身高病例患有CD而無典型的胃腸癥狀。此外，一些研究提出CD與生長激素缺乏之間存在關(guān)聯(lián)。CD的診斷依賴于小腸活檢樣本中空腸粘膜平坦或幾乎平坦，并在無麩質(zhì)飲食后粘膜再生。未治療的CD病人循環(huán)系存在抗麥醇溶蛋白抗體，甚至在無癥狀病人，肌內(nèi)膜抗體(antiendomysium, anti-EMA)也是可靠的篩查CD的試驗(yàn)。免疫熒光檢測(cè)方法存在很大的觀察者間的誤差，在技術(shù)上難以解釋。此外，普遍使用猴食道組織作為底物，而且檢測(cè)費(fèi)時(shí)。轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶（TTG）抗體也有高度敏感性和特異性，通過酶聯(lián)免疫吸收法(ELISA)可檢測(cè)對(duì)TTG的IgA抗體，用來篩查抗體比EMA試驗(yàn)更容易。本文的目的是在104名無特定病因的ISS兒童，前瞻性評(píng)價(jià)CD的臨床和組織學(xué)實(shí)驗(yàn)室特征，以及抗麥醇溶蛋白和TTG抗體的敏感性、特異性、陽性和陰性預(yù)測(cè)值（PPV和NPV）。
材料與方法
受試者為2003-2005年在阿瓦士大學(xué)醫(yī)院就診的總計(jì)104名（55女，49男）ISS兒童，以性別和年齡調(diào)整后的身高小于2nd百分位數(shù)，但無特定病因，年齡范圍在2-18歲。就診時(shí)記錄所有病人的身高、體重和身高別體重，并且病人及其父母回答CD特定問卷來搜集資料，由醫(yī)院內(nèi)分泌科室追蹤所有兒童，并經(jīng)過廣泛的內(nèi)分泌疾病陰性調(diào)查：血清電解質(zhì)和葡萄糖、出汗試驗(yàn)、總蛋白和白蛋白、免疫球蛋白A（IgA）、肝和腎功能檢驗(yàn)，以及促甲狀腺激素、自由甲狀腺素和生長激素的測(cè)定。
排除所有已知導(dǎo)致生長延遲的疾病，例如糖尿病、血液學(xué)和肝臟疾病、腎臟疾病、胎兒生長障礙、骨代謝疾病和染色體異常。在未發(fā)現(xiàn)矮身高病因時(shí)，進(jìn)行血清IgA 抗-TTG抗體和IgA 抗麥醇溶蛋白抗體（AGA）。AGA由商用ELISA測(cè)定方法測(cè)量，使用1：100的稀釋血清，結(jié)果以AU/ml報(bào)告，IgA AGA ≥ 20 AU/mL為陽性。使用商用ELISA藥盒測(cè)量抗-TTG抗體，1/10的濃度為陽性。使用內(nèi)窺鏡鉗獲取所有104名病人的腸活檢樣本。在十二指腸的二分之一和三分之一部分取4-6個(gè)活組織樣本，以福爾馬林固定和蘇木精和曙紅染色。以光學(xué)顯微鏡分析載玻片，并由有CD經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)家證實(shí)。根據(jù)Marsh的標(biāo)準(zhǔn)分類粘膜損害：（1）0型，正常粘膜，滲透損傷前；（2）1型，粘膜結(jié)構(gòu)正常，上皮淋巴細(xì)胞侵潤，滲透性損傷；（3）2型，肥厚性腸隱窩，上皮淋巴細(xì)胞侵潤，增生性損傷；（4）3型，典型的平坦粘膜，破壞性損傷。研究方案由法學(xué)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，由兒童的父母得到知情同意書。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
以平均數(shù)±SD報(bào)告數(shù)據(jù)。使用非配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，顯著性水平為P<0.05。
結(jié)果
CD病人最常見的癥狀是腹瀉（n=13），然后腹部疼痛和腹脹（n=3）；而且受累CD的病人與無CD的病人臨床癥狀無差異。在兩名病人（5.7%）檢測(cè)出有家庭CD病史。在診斷時(shí)，CD病人組平均體重37.9±13.1，平均身高137.6± 13.1。在這一組病人中，發(fā)現(xiàn)> 2 SD和> 3 SD矮身高的病人分別有30名（85.7%）和（14.3%）（P > 0.05，表1）。
在104名ISS病人進(jìn)行了小腸活檢。69名病人的十二指腸粘膜組織學(xué)正常，組織學(xué)分析異常的有35例（33.6%）
組織學(xué)分析結(jié)果如下：（a）35名病人中15名有正常的粘膜結(jié)構(gòu)，上皮淋巴細(xì)胞侵潤；（b）15例有肥厚性腸隱窩，上皮淋巴細(xì)胞侵潤和部分絨毛萎縮；（c）5例表現(xiàn)出幾乎全部或全部絨毛萎縮（圖1）。
因此，在本研究中ISS病人中的CD診斷發(fā)生率為33.6%（104名病人中有35名）。在80%（n=28）和88.6%(n=31)的病人分別發(fā)現(xiàn)IgA AGA和I IgA TTG抗體。在所研究的ISS病人中，對(duì)CD的TTG抗體特異性和陽性預(yù)測(cè)值(PPV)分別為94.2%和88.6%。表2說明了陽性和陰性IgA AGA和IgA TTG抗體與CD組織學(xué)證據(jù)之間的關(guān)系，IgA AGA:敏感性80%，特異性88.4%，PPV77.8%，陰性預(yù)測(cè)值（NPV）89.7%；IgA TTG抗體：敏感性88.6%，特異性94.2%，PPV88.6%，NPV94.2%。內(nèi)窺鏡特征匯總于圖2.
討論
在普通人群篩查CD的發(fā)生率在1:300至1:100。約50%的兒童完全無癥狀，僅根據(jù)這些數(shù)字，某些專家提議對(duì)所有的成年人和兒童進(jìn)行CD篩查。在一項(xiàng)未特意針對(duì)CD的英國矮身高人群研究中，CD的發(fā)生率為2:180。在無癥狀的矮身高兒童的CD調(diào)查研究中，發(fā)生率增長到2%-8%。當(dāng)其它矮身高病因被除后，發(fā)生率高達(dá)59%。雖然以前認(rèn)為伊朗的CD發(fā)生率很低，但最近的幾項(xiàng)報(bào)告澄清了這種誤解。Shahbazkhani報(bào)告，健康的伊朗獻(xiàn)血者中麥醇溶蛋白敏感性的最小發(fā)生率為1/166。但是，這些報(bào)告都是針對(duì)了有典型表現(xiàn)的CD。
我們?cè)谝唤M2003-2005伊朗西南部矮身高兒童，應(yīng)用最新的診斷CD方法進(jìn)行了前瞻性調(diào)查研究。盡管1/3以上的病人在兒童期有CD臨床癥狀表現(xiàn)，但多年來未能確診這種疾病。過晚的診斷可能導(dǎo)致矮身高和降低女性的生育力。
在過去的20年中，CD的臨床狀況發(fā)生了相當(dāng)大的變化，目前典型的CD病例百分比以減小，而大都為非典型形式或者說無癥狀的CD。盡管Cacciari et al發(fā)現(xiàn)成年期開始出現(xiàn)癥狀的病人身高正常，但矮身高是公認(rèn)的CD并發(fā)癥。只有在兒童期出現(xiàn)癥狀的病人成年身高較矮。本研究在104名ISS病人中證明了CD（n=35）的發(fā)生率和臨床特征。年齡的范圍在2-18歲，診斷的平均年齡16.9歲，與Mäki et al研究結(jié)果相似。癥狀出現(xiàn)年齡可能改變了臨床狀況，CD較早開始的病人有典型的臨床癥狀，而延遲開始的病人無癥狀表現(xiàn)，例如矮身高。
根據(jù)我們的結(jié)果，經(jīng)活檢證實(shí)的ISS兒童的CD發(fā)生率為33.6%，因此證明應(yīng)當(dāng)在所有矮身高兒童篩查這種疾病。在其它研究中，患有CD的ISS病例比例范圍在18.6%至59.1%。CD病人生長延遲的機(jī)制尚不完全了解；曾經(jīng)提出營養(yǎng)不足，特別是鋅的缺乏、低血清生長調(diào)節(jié)素活性、生長激素分泌缺陷等基本機(jī)制。在文獻(xiàn)中已經(jīng)證明，CD與自體免疫疾病，例如I型糖尿病、自身免疫性甲狀腺疾病和Sjögren綜合癥之間的聯(lián)系，但在本研究中未檢測(cè)出這些疾病。遺傳因素決定了CD的易感性，這已由同一家庭出現(xiàn)多例CD病人而得到證實(shí)。在一級(jí)親屬中CD的發(fā)病率約10%。在本研究中兄弟姐妹的篩查表明，僅兩同胞有CD（5.7%）。本研究所使用的測(cè)試抗體為IgA AGA和IgA TTG，因?yàn)镃D與總IgA缺乏有關(guān)，所以也檢測(cè)了總IgA水平，研究結(jié)果證明抗肌內(nèi)膜抗體和抗-TTG抗體對(duì)于CD的診斷有高度靈敏性和特異性，并與未治療病人的絨毛萎縮相關(guān)，但在IgA缺乏病人出現(xiàn)了假陰性的結(jié)果。空腸活檢仍然是診斷CD的金標(biāo)準(zhǔn)，而非本研究病人所研究的CD血清學(xué)和組織學(xué)參數(shù)。血清學(xué)檢驗(yàn)的敏感性是可變的。在我們的病人，TTG抗體檢驗(yàn)對(duì)于CD的診斷有較高的敏感性和特異性。我們也檢驗(yàn)的IgA缺乏，發(fā)現(xiàn)所有病人都有正常的IgA數(shù)值，然而這些陰性結(jié)果并不能夠排除CD。Shamir et al使用多種血清學(xué)方法來診斷無活動(dòng)的CD，證明僅使用任何血清學(xué)血清學(xué)指標(biāo)，包括熒光免疫測(cè)定的EMA抗體，都低估了CD的發(fā)生率。我們發(fā)現(xiàn)7例部分絨毛萎縮的病人有正常AGA，其中的4名也有正常的抗-TTG抗體?？?TTG抗體似乎更具特異性，但對(duì)CD的診斷兩者都有一定的局限性。我們的數(shù)據(jù)支持了這樣的觀點(diǎn)，即單一種檢測(cè)或指標(biāo)不能鑒別所有的患CD和ISS的受試者。
CD的組織學(xué)結(jié)果表現(xiàn)出由1型的粘膜損傷至4型的所有絨毛萎縮的型譜。在35名CD者中，有15名（CD病例的42.9%）有輕微的粘膜異常而無絨毛萎縮，15名（CD病例的42.9%）有部分絨毛萎縮，4名（CD病例的10.3%）幾乎全部絨毛萎縮，僅有1名CD病人（CD病例的2.9%）絨毛完全萎縮。根據(jù)組織學(xué)結(jié)果，如果我們將CD診斷限定在絨毛萎縮，那么我們研究的106名ISS病人中僅有20例(所有病例的19.3%)，顯然比一般人群更普遍。
總之，在ISS病人CD流行的可能性很大。受累CD的病人與無CD病人的癥狀無差異。即使沒有典型的臨床癥狀，也應(yīng)當(dāng)對(duì)ISS病人進(jìn)行CD評(píng)價(jià)。通過測(cè)量抗EMA IgA或抗-TTG抗體和腸活檢來檢測(cè)所有ISS兒童是重要的。
臨床要點(diǎn)：33.6%的特發(fā)性矮身高兒童的基礎(chǔ)病因可能是CD。建議在無內(nèi)分泌異常的矮身高兒童的診斷中進(jìn)行CD檢驗(yàn)。
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