矮身高兒童中GH缺乏和乳糜瀉的發(fā)生率
乳糜瀉（Celiac disease，CD)是一種免疫媒介的腸病，在遺傳性易感個體由攝取谷蛋白而觸發(fā)。易感CD的基因位于HLA區(qū)域，稱為HLA-DQ2 和 DQ8基因型，在幾乎所有的CD病人和一般人群中30%的個體存在這些基因型。
在歐洲和美國，CD是很常見的終生性疾病。在意大利學齡兒童中，CD發(fā)病率在1:230至1:106之間。此外，在兒科某些疾病人群中CD的發(fā)生率較高，這些疾病包括唐氏綜合癥（Down’s syndrome）、特納綜合癥（Turner’s syndrome）以及威廉綜合癥（William’s syndrome）。在這些關聯(lián)中，對唐氏綜合癥中的CD研究的最多，在意大利多中心研究中，這種疾病關聯(lián)的發(fā)生率為4.6%。
在過去的幾年中，因為廣泛使用高敏感性和特異性的血清學檢驗方法，特別是是抗肌內(nèi)膜抗體（antiendomysial, EMA)和抗組織谷氨酰胺轉移酶（antitissue transglutaminase, anti-tTG)抗體的使用，CD流行病學模式發(fā)生了很大的變化。雖然報告了高發(fā)生率，但由于兒童的廣譜性和無臨床癥狀，所以常常漏診。在CD為非典型癥狀或臨床沉寂期中，許多病仍然不能確診，處于長期并發(fā)癥的風險之中，例如骨質(zhì)疏松、不育和癌。CD的典型癥狀以腸胃表現(xiàn)為特征，例如長期腹瀉、腹脹，開始年齡在6個月至24個月之間，以及在食用含有谷蛋白飲食后。相反，CD也可能延遲出現(xiàn)于年齡較大的兒童（5-7歲），通常表現(xiàn)腸道疾?。ɡ纾瑦盒?、嘔吐、反復的腹部疼痛）或腸外表現(xiàn)，例如矮身高、青春期延遲、鐵缺乏和牙釉質(zhì)缺損。在某些情況下，矮身高可能是唯一的癥狀，對這種病例通常難以診斷。某些作者曾經(jīng)報告，有CD和矮身高、正常的生長激素釋放、較低的生長調(diào)節(jié)素水平的病人。在我們內(nèi)分泌科生長障礙病人中，最近發(fā)現(xiàn)3例與生長激素缺乏（GHD）有關的CD病人。
本研究的目的是進一步評價GHD和CD的關系，研究在意大利不同地區(qū)8所兒科內(nèi)分泌中心篩查出的矮身高兒童中CD和GHD的發(fā)生率。
病人和方法
在這項回顧性多中心研究中，共計在意大利8個地區(qū)篩選出2-14歲的7066名（男4240，女2826名）矮身高兒童。為排除其他的矮身高病因，通過測量血清自由T4和促甲狀腺激素（TSH），以及清晨和晚間皮質(zhì)醇濃度，評價甲狀腺和腎上腺功能。然后在所有受試者中篩選CD。測定血清EMA和抗-tTG IgA，對EMA 和抗-tTG IgA兩次陽性的兒童進行胃腸道內(nèi)窺鏡檢查，在十二指腸遠端至少采集4個活組織樣本檢查。絨毛萎縮（Marsh 3型）、侵潤性變化（Marsh 1型）、隱窩增生（Marsh 2型）為CD組織學特征。
對分類為EMA輕微陽性的兒童進行跟蹤。在跟蹤中兒童未開始無谷物蛋白飲食，在2-3個月的富含谷物蛋白飲食后，重復EMA測定。如果EMA結果再次出現(xiàn)陽性，則進行內(nèi)窺鏡檢查，證實最終的診斷。
對生長障礙和EMA血清陰性的矮身高兒童，在至少兩次藥物刺激后測定GH分泌。在矮身高、生長速度下降、骨齡延遲的情況下，血清GH<10 ng/ml的兒童診斷為GHD。所有CD病人開始無谷物蛋白飲食，每6個月追蹤測試一次。在12個月的無谷蛋白飲食后，無趕上生長（生長速度–2.45 ± 1.42SD）的兒童進一步評價GH的分泌。
在CD診斷時，同時表現(xiàn)CD和GHD病人的基礎生長學數(shù)據(jù)（平均數(shù)±標準差）為：身高–2.17 ± 0.44SDS；生長速度 –0.74 ± 0.95SDS；骨齡 5.65 ± 4.26歲；和 IGF-I (ng/ml) 130.7 ± 78.8 ng/ml。
使用熒光免疫分析方法測量血清生長激素、FT4和TSH。應用間接免疫熒光法檢測EMA IgA；用酶聯(lián)免疫方法(ELISA)測定血清抗-tTG IgA，所有參加研究的中心都使用相同的ELISA藥盒。
結果
我們所研究的矮身高兒童如表1。對7066名矮身高兒童使用EMA抗體和抗-tTG IgA測定，然后對陽性病例進行腸道或組織檢查，診斷出44名CD兒童（0.63%），但這些受試者并無胃腸道癥狀。在EMA陰性兒童中，我們發(fā)現(xiàn)650名GHD兒童（9.2%）。
在16名（0.23%）兒童共患GHD和CD。在這一組病人中，有一名患唐氏綜合癥，一名患特納綜合癥。共患GHD和CD的病人，盡管食用無谷物蛋白飲食并且逆轉為EMA血清陰性，但仍不生長，以0.25mg/kg劑量（每周注射6次）開始GH治療。在生長激素治療一年后這些兒童的生長速度得到改善，但仍需長期跟蹤，以能估價這種治療的真實有效性。
討論
CD是遺傳性易感個體因不耐谷物蛋白引起小腸損傷有關的慢性炎癥疾病。
在矮身高兒童的診斷中，即使受試者沒有腸胃癥狀也必須除外乳糜瀉。在臨床中CD被經(jīng)常漏診，因為僅有少部分CD病人有明顯臨床表現(xiàn)。幸運的是，在最近幾年中，使用高敏感性和特異性的血清學試驗-抗機內(nèi)膜抗體和抗-tTG抗體可以鑒別非典型形式的CD，例如矮身高是唯一癥狀的兒童。這樣診斷為CD案例數(shù)量的增加顯著改變了這種疾病的流行病學。
與CD有關的矮身高病理仍然不清楚。在傳統(tǒng)上，生長延遲被普遍歸因于選擇性營養(yǎng)不良。在無谷物蛋白飲食開始后，的確看到了身高生長速度的增加，特別是在無谷物蛋白飲食后的第一年。但是，趕上生長不總是完全的，可能是由于骨成熟度顯著加速的原因。此外，正如本研究所證明，趕上生長不完全的兒童可能存在某些內(nèi)分泌異常，例如GHD。因此，在開始無谷物蛋白飲食后生長遲緩未得到改善的兒童應當仔細進行內(nèi)分泌檢查，因為GHD是已完全了解的另一個矮身高病因，其特征為生長速度下降、骨齡延遲、藥物刺激試驗后GH分泌不敏感。
最近我們報告了3名共患CD和GHD的矮身高兒童，這些兒童僅在無谷物蛋白飲食及GH治療后生長速度增加，提示了這兩種疾病之間的可能聯(lián)系。
在本研究中確定為矮身高的非選擇性案例中，CD的發(fā)生率在0.31~3.77%，平均值為0.63%，與報告的意大利兒童的發(fā)生率非常相似。某些作者曾經(jīng)報告了矮身高兒童中的較高發(fā)病率。但是因為沒有以人體測量學或內(nèi)分泌學鑒定矮身高，或沒有根據(jù)ESPGAN標準診斷 CD，這些報告的結果存在爭議。對相同病人組，計算的GHD發(fā)生率為9.2%，而某些中心報告了約15~20%的更高發(fā)生率。在文獻中報告的兒童GHD流行病學數(shù)值約0.02~0.03%，和我們的結果相比低許多。但我們計算的是矮身高人群中GHD 的發(fā)生率，而且參加研究的單位為第二線或三線水平的治療中心，接收治療已由其他醫(yī)生篩查后的兒童。我們計算的GHD發(fā)生率與Kaplowitz et al報告的身高低于平均數(shù)以下
3 SD的矮身高兒童人群相似。
在7066名矮身高兒童里我們發(fā)現(xiàn)16名（0.23%）受試者同時有GHD和CD的兒童，現(xiàn)在他們以食用無谷物蛋白飲食和GH治療，雖然尚需長期追蹤，但他們的生長速度似乎已經(jīng)得到改善。這些結果進一步支持我們以前對少數(shù)受試者的觀察，證實非選擇性矮身高兒童的CD和GHD之間可能存在關聯(lián)。
有趣的是，在同時具有CD和GHD病人中發(fā)現(xiàn)一名Down綜合癥和一名特納綜合癥。以前研究曾經(jīng)報告，某些遺傳性疾病和CD之間存在關聯(lián)，但是我們僅2名病人，例數(shù)太少不能證實這種觀察。在唐氏綜合癥，僅根據(jù)臨床表現(xiàn)不能檢測出CD而漏診。但是，清晰的證據(jù)表明，某些唐氏綜合癥受試者開始血清學檢驗為陰性，而在數(shù)年后的重復檢驗中呈現(xiàn)陽性。因此，建議對于患有以CD相關聯(lián)但無癥狀的疾病的兒童，例如特納綜合癥和威廉綜合癥，應進行血清學檢驗。
總之，在無谷物蛋白飲食后未出現(xiàn)趕上生長的CD病人應當評價GH的分泌。對于同時有CD和GHD的病人，在一段時期的無谷物蛋白飲食后應考慮GH替代治療。
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