前言

    小于孕齡兒（SGA）出生可能有重要后果，不僅成年身高（AH）低于-2 SDS的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而且2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加。至今尚不清楚對(duì)于持久矮身高的SGA病人是否也是如此，因?yàn)槟壳吧形丛诔錾笸耆s上生長(zhǎng)的與持久矮身高的SGA之間進(jìn)行區(qū)分。

    在生命的頭2年中，約15%的SGA出生的兒童未趕上生長(zhǎng)而身高不能達(dá)到-2 SDS以上。其中的大部分達(dá)到的AH在-2 SDS以下。這些兒童持續(xù)矮的原因不完全清楚。60%的SGA矮身高兒童在24小時(shí)GH測(cè)定中有低血漿GH水平，但是發(fā)現(xiàn)GH治療中生理水平的GH與生長(zhǎng)反應(yīng)之間無(wú)相關(guān)。對(duì)于持久性矮身高有幾種理論解釋，有人提出是生長(zhǎng)因子敏感性下降；也有人提出可能受到子宮內(nèi)程序性改變或遺傳背景的影響。最近研究證實(shí)，對(duì)SGA矮身高兒童的5年GH治療導(dǎo)致兒童期身高的正常化。然而，尚無(wú)研究報(bào)告長(zhǎng)期連續(xù)GH治療后的AH結(jié)果。

    在本文中，我們報(bào)告了隨機(jī)化、雙盲、劑量-反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中的54名SGA矮身高兒童的AH，評(píng)價(jià)了以3或6 IU GH/m²/d (0.033或0.067mg/kg/d)劑量長(zhǎng)期連續(xù)GH治療的效果和安全性。

受試者和方法

研究組

    79名青春期前的SGA矮身高兒童參加多中心、雙盲、隨機(jī)化的劑量-反應(yīng)實(shí)驗(yàn)，其中因下列原因6名兒童丟失：盡管出現(xiàn)趕上生長(zhǎng)但缺乏動(dòng)機(jī)（n=4），治療性早熟(n=1)，出現(xiàn)GH不敏感性的生化征兆(n=1)。因?yàn)檫@6名兒童未能跟蹤，所以分析中不包括他們的數(shù)據(jù)。在其余的73名兒童中，54名兒童達(dá)到了AH，因而本文對(duì)他們的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其余19名兒童尚未達(dá)到AH而沒(méi)有包括。達(dá)到AH的兒童在開(kāi)始GH治療時(shí)的年齡比未達(dá)到AH兒童約大3歲（8.1±1.9對(duì)5.4±1.9歲；P < 0.001），但開(kāi)始治療時(shí)的其它臨床特征相似，表1。

    劑量-反應(yīng)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)3和6 IU GH/m²體表面積/d (0.033 or 0.067 mg/kg/d) 兩種劑量對(duì)長(zhǎng)期生長(zhǎng)及最終達(dá)到的AH的效果。包括的標(biāo)準(zhǔn)為：1）出生身長(zhǎng)SDS低于-1.88，2）開(kāi)始研究時(shí)CA男孩在3-11歲、女孩在3-9歲，3）CA的身高SDS低于-1.88，4）CA的身高速度（HV）SDS≤0以排除自發(fā)趕上生長(zhǎng)的兒童，5）處于青春期前發(fā)育階段（女孩乳房Tanner等級(jí)I和男孩睪丸體積<4ml），6）新生兒期無(wú)并發(fā)癥（無(wú)嚴(yán)重窒息癥狀，無(wú)新生兒膿毒病，無(wú)長(zhǎng)期呼吸性通氣并發(fā)癥）。排除的標(biāo)準(zhǔn)為：內(nèi)分泌或代謝性疾病、染色體疾病、由其它疾?。ㄇ甯袆儕Z、嚴(yán)重慢性疾病或軟骨發(fā)育不全）或綜合癥（Silver-Russell綜合癥除外）引起的生長(zhǎng)障礙，以前或目前應(yīng)用干擾GH治療藥物的病人。在79名病人中，27名有部分GH缺乏（GHD，以兩次GH刺激試驗(yàn)和一次刺激試驗(yàn)和24小時(shí)GH測(cè)定中最大GH分泌峰在10-20mU/l確定）。

    實(shí)驗(yàn)驗(yàn)研究開(kāi)始于1991年，得到荷蘭四個(gè)治療中心的倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，出于倫理的考慮，未批準(zhǔn)在AH前使用對(duì)照組。由父母或兒童監(jiān)護(hù)人得到知情同意書(shū)。

對(duì)照組

    在與GH治療組（1980-1989）同時(shí)期的1990年，在三所大學(xué)醫(yī)院出生的107名出生身長(zhǎng)低于-1.88 SDS的兒童，參加一項(xiàng)2歲時(shí)矮身高SGA兒童自然生長(zhǎng)研究，有59名兒童由于開(kāi)始GH治療(n=21)，性早熟治療（n=1）,痙攣性截癱（n=1），或缺乏動(dòng)機(jī)或移居國(guó)外（n=36）而丟失。在本實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行過(guò)程中，有29名兒童符合包括標(biāo)準(zhǔn)，持久矮身高而無(wú)趕上生長(zhǎng)征兆(HV SDS, <0)，但因他們的兒科醫(yī)師未參加本GH實(shí)驗(yàn)研究而仍然未能治療。這些兒童均無(wú)GH缺乏，跟蹤這一組兒童作為本文對(duì)照組。在2001年，15名兒童達(dá)到AH，作為54名治療組兒童生長(zhǎng)和AH的對(duì)照。

劑量-反應(yīng)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

在以CA和24小時(shí)GH測(cè)定中GH的自然分泌分層后，將79名兒童隨機(jī)、匿名分為兩劑量組：組A，3 IU/m²/d；組B, 6 IU/m²/d (分別為0.033或0.067 mg/kg/d)。研究由1991年4月開(kāi)始至1993年1月，每日就寢時(shí)皮下注射生物合成的生長(zhǎng)激素。每3個(gè)月根據(jù)體表面積調(diào)整劑量。為了保證雙盲設(shè)計(jì)，使用配制的同等體積的制劑。

生長(zhǎng)評(píng)價(jià)

    在研究中，每3個(gè)月一次，由一名醫(yī)生檢查測(cè)量所有的兒童，每次隨訪以Harpenden測(cè)距儀測(cè)量4次身高，取平均數(shù)進(jìn)行分析，身高以CA的SDS表示（年齡身高SDS）。以荷蘭參考標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算男女兒童靶身高（TH）加長(zhǎng)期趨勢(shì)3cm：1/2 x（父身高+母身高±12) + 3 。使用荷蘭參考標(biāo)準(zhǔn)，TH和體重指數(shù)（BMI）以SDS表示，靶身高的范圍定義為平均TH±2 SD。有一名研究者使用TW2方法評(píng)價(jià)骨齡（BA），骨成熟度以BA變化/CA變化的比值表示，以CA減BA計(jì)算二者差值。由一名研究者根據(jù)Tanner方法評(píng)價(jià)女孩發(fā)身等級(jí)，男孩使用睪丸儀測(cè)量體積。青春期發(fā)身開(kāi)始定義為女孩乳房Tanner等級(jí)II，男孩睪丸體積4ml。

AH的確定

    GH治療組的AH定義為前6個(gè)月中生長(zhǎng)速度低于0.5cm和女骨齡≥15歲、男骨齡≥16.5歲。AH在GH治療過(guò)程中或在停止治療后追蹤的2年內(nèi)達(dá)到。以AH SDS減去TH SDS計(jì)算修正的AH。在達(dá)到AH或在近AH時(shí)病人決定停止GH治療，近AH定義為前6個(gè)月中HV在0.5-2cm之間。對(duì)于對(duì)照組，AH定義為CA和/或BA男18歲、女16歲時(shí)的身高

生化參數(shù)

    在開(kāi)始GH治療前和停止治療后，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的精氨酸耐受性實(shí)驗(yàn)（arginine tolerance test，ATT)。在開(kāi)始GH治療時(shí)和GH治療6年后進(jìn)行葡萄糖耐受性試驗(yàn)。在開(kāi)始GH治療和劑量-反應(yīng)實(shí)驗(yàn)中另采集血樣，測(cè)定血漿IGF-I水平和血紅蛋白A_1c水平，在開(kāi)始GH治療時(shí)和第一年、第二年和第五年后測(cè)定血漿IGFBP-3水平。在離心后，冰凍保存?zhèn)錅y(cè)。

激素測(cè)定

    使用RIA方法測(cè)量血漿GH、IGF-I、IGFBP-3和胰島素，所有指標(biāo)在同一實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。因?yàn)檠獫{IGF-I和IGFBP-3水平依年齡性別而不同，所以使用相同實(shí)驗(yàn)室健康兒童參考值將數(shù)值轉(zhuǎn)換為SDS表示。

統(tǒng)計(jì)分析

    為保持在達(dá)到AH前的雙盲設(shè)計(jì)，在使研究者不能識(shí)別個(gè)體病人的情況下，由一名統(tǒng)計(jì)人員獨(dú)自完成統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果總結(jié)。數(shù)據(jù)以平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用配對(duì)t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)連續(xù)變量差異。使用單樣本t檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)研究過(guò)程中不同時(shí)間點(diǎn)上零與SDS值之間的差異，使用兩樣本-t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)組間差異。計(jì)算以GH劑量調(diào)整后的連續(xù)變量之間的相關(guān)系數(shù)。使用多元回歸分析構(gòu)建預(yù)測(cè)AH SDS預(yù)測(cè)模型，檢驗(yàn)的變量有GH劑量、TH SDS、開(kāi)始治療時(shí)的身高SDS、開(kāi)始治療時(shí)的CA-BA、出生身長(zhǎng)SDS、性別、開(kāi)始研究時(shí)年齡、第一年的骨齡、青春期開(kāi)始年齡、開(kāi)始時(shí)BMI SDS。P < 0.05為顯著性水平。

結(jié)果

GH實(shí)驗(yàn)

    組A和組B分別在平均GH治療7.9±1.7年和7.5±1.7年時(shí)達(dá)到AH。全組和54名達(dá)到AH的兒童治療前的臨床數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。除了年齡外，兩組開(kāi)始治療時(shí)的臨床特征相似。

AH

    組A(3 IU/m²/d)和組B(6 IU/m²/d)GH治療的平均AH SDS分別為-1.1±0.7和-0.9±0.8，表2。兩組的AH SDS都顯著高于開(kāi)始治療時(shí)的身高SDS (P < 0.0001)，兩組間的AH SDS差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（平均差值 0.3 SDS；95%置信區(qū)間(CI), -0.2, 0.6；P = 0.3）。圖1給出了開(kāi)始治療時(shí)、治療2年和5年后、AH時(shí)的身高SDS和開(kāi)始至AH的身高SDS增長(zhǎng)。組A（開(kāi)始時(shí)-2.9±0.8至-1.1±0.7）與組B（開(kāi)始時(shí)-3.0±0.7至-0.9±0.8）相比，開(kāi)始至AH的平均身高SDS增長(zhǎng)無(wú)顯著性差異（差值0.3 SDS；95% CI,-0.1,0.7；P = 0.1）。表2列出了研究過(guò)程中的身高SDS、TH SDS、AH SDS和修正的AH SDS(AH SDS減TH SDS)。組A的TH SDS（-0.9±1.0）幾乎顯著地低于組B（-0.5±0.9；平均差值為0.5，95% CI為0.1,1.0；P = 0.08），結(jié)果組A（-0.2±0.8）和組B（-0.4±0.9）之間修正的平均AH SDS無(wú)顯著性差異（平均差值 0.2；95% CI,-0.2, 0.7；P = 0.2）。圖2為研究中不同時(shí)間點(diǎn)上修正的AH SDS，在GH治療開(kāi)始時(shí)和2年后，組A和組B修正的身高SDS顯著小于0(分別為P < 0.001和P < 0.001)。在AH時(shí)，組A修正的身高SDS與0相似，但組B低于0(P < 0.05)。對(duì)于男孩，組B的TH SDS和AH SDS顯著高于組A(P < 0.01, P < 0.05)（表2）；但對(duì)于女孩，組A和組B之間的TH SDS和AH SDS無(wú)差異(P < 0.05)。

非GHD與部分GHD的SGA兒童AH的比較

    組A和組B中非GHD兒童的AH SDS（分別為-1.1±0.8和-0.9±0.8）與兩組中的部分GHD兒童（分別為-1.2±0.7和-0.9±0.7）相似（表2）；組A和組B中非GHD兒童平均身高SDS增長(zhǎng)（分別為1.9±0.8和2.1±0.8）也與兩組中的部分GHD兒童(1.8±0.5和2.2±0.6)相似。非GHD和部分GHD的SGA兒童之間，以GH劑量和TH SDS修正的AH SDS和身高SDS增長(zhǎng)無(wú)顯著性差異。

青春期

    組A和組B男孩青春期開(kāi)始年齡分別為11.7±0.9歲和11.8±0.7歲；女孩分別為10.9±1.1歲和10.8±1.1歲，劑量組之間無(wú)顯著性差異(均為P > 0.1)。組A和組B中男孩達(dá)到AH的年齡分別為16.8±0.9歲和16.9±1.1歲；女孩分別為14.8±0.8歲和15.1±1.2歲，不同GH劑量組間達(dá)到AH年齡也無(wú)顯著性差異(均為P > 0.1)。組A和組B中男孩青春期持續(xù)時(shí)間（青春期開(kāi)始至AH）分別為5.1±1.2年和5.2±1.0年；女孩分別為3.9±1.0年和4.3±1.1年。

骨成熟度

    無(wú)論GH劑量多少，研究期間以每年BA/CA表示的平均骨成熟度變化顯著大于1。在GH治療的第1年，組A和組B骨成熟度變化中位數(shù)（范圍）分別為1.5 (0.6–2.7)歲和1.1(0.2–3.2)歲；在治療的第4-5年，組A和組B骨成熟度變化分別為1.1(0.3–2.5)歲和1.0(0.3–2.2)歲，由第5年至停止GH治療時(shí)組A和組B的骨成熟分別為1.0 (0.3–1.6)歲和1.1 (0.4–1.7)歲。在GH治療開(kāi)始時(shí)、第5年時(shí)以及停止治療時(shí)的CA與BA平均差值(CA - BA)分別為0.5±1.1歲, -1.0±1.1歲,和-1.1±1.1歲，組A與組B之間無(wú)顯著性差異。

GH, IGF-I和IGFBP-3

    達(dá)到AH的非GHD SGA兒童在開(kāi)始GH治療時(shí)，GH刺激試驗(yàn)的最大GH峰為28.7 ±11.5mU/l，在24小時(shí)GH測(cè)定中的GH峰為37.2±16.1mU/l，平均IGF-I SDS為-0.5±0.8。達(dá)到AH的54名SGA兒童中，17名兒童的最高GH峰在10–20 mU/l之間。在這些部分GHD兒童，刺激試驗(yàn)中GH峰、24小時(shí)GH測(cè)定中GH峰、開(kāi)始治療時(shí)IGF-I SDS平均數(shù)分別為13.0±5.8mU/l、 20.9±8.5mU/l和 -1.8±1.2，均低于非GHD SGA兒童(分別為P < 0.001, P < 0.01和 P < 0.001)。

    以前曾經(jīng)報(bào)告了5年GH治療中全組的IGF-I SDS和IGFBP-3 SDS的變化。在停止GH治療時(shí)，組A和組B的平均IGF-I SDS分別為1.0 ±1.1和1.3±1.2，均與0之間存在顯著性差異(P < 0.001)；組A和組B的平均IGFBP-3 SDS分別-0.8±0.9和-0.06±0.7，僅組A與0之間存在顯著性差異(P < 0.001)。在停止治療時(shí)，僅IGFBP-3 SDS的組間差異存在顯著性(P < 0.01)。

AH的預(yù)測(cè)因素

    雖然組A和組B之間的AH SDS 和身高SDS增長(zhǎng)無(wú)顯著性差異，但仍然將兩組合在一起計(jì)算了以GH劑量調(diào)整后的相關(guān)系數(shù)。AH SDS與開(kāi)始GH治療時(shí)的身高SDS(r = 0.49; P < 0.001)、TH SDS(r = 0.49; P < 0.001)和治療前HV SDS(r = 0.32; P < 0.05)正相關(guān)。AH SDS與下述變量無(wú)顯著性相關(guān)：開(kāi)始治療時(shí)的CA和BA、出生身長(zhǎng)SDS、ATT中的最大GH峰、24小時(shí)GH分泌特征、治療開(kāi)始時(shí)的IGF-I SDS以及GH第一年中的IGF-I SDS。

    開(kāi)始GH治療至AH期間，身高SDS的增長(zhǎng)與治療開(kāi)始時(shí)的CA和BA負(fù)相關(guān)(分別為r = -0.36; P < 0.01和 r = -0.46; P < 0.01)。出生身長(zhǎng)SDS、TH SDS、治療前HV SDS、開(kāi)始GH治療時(shí)IGF-I SDS、IGF-I SDS的增長(zhǎng)、ATT中的平均最大血漿GH反應(yīng)、24小時(shí)GH分泌特征與開(kāi)始GH治療至AH期間身高SDS的增長(zhǎng)無(wú)顯著性相關(guān)。

多元回歸分析表明，使用變量TH SDS、開(kāi)始GH治療時(shí)的身高SDS、開(kāi)始GH治療時(shí)的CA-BA、以及GH劑量說(shuō)明了AH SDS變異的42%（殘數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差=0.60），表3為多元回歸分析結(jié)果。對(duì)AH SDS無(wú)顯著性影響的變量為性別、開(kāi)始治療時(shí)的CA、第一年中的骨成熟度、青春期開(kāi)始年齡、開(kāi)始治療時(shí)的BMI SDS、出生身長(zhǎng)SDS和GH劑量。

安全性

    治療是完全能夠耐受的，未檢測(cè)出與GH治療相關(guān)的不利事件。最近，我們研究組發(fā)表了關(guān)于6年的口服葡萄糖試驗(yàn)中空腹和刺激的葡萄糖、胰島素水平的研究結(jié)果，簡(jiǎn)而言之，連續(xù)6年的GH治療對(duì)葡萄糖水平無(wú)不利影響。GH治療引起較高的空腹胰島素水平和葡萄糖刺激的胰島素水平，說(shuō)明了相對(duì)的胰島素抵抗。未發(fā)現(xiàn)GH劑量組間的顯著性差異。所有兒童均未出現(xiàn)糖尿病。

對(duì)照組

    對(duì)照組15名兒童（5男，10女）平均出生身長(zhǎng)SDS -3.3±1.2、出生體重SDS -2.7±0.7、平均孕齡34.3±2.3周。在進(jìn)入對(duì)照組時(shí)平均年齡7.8±1.7歲、身高SDS -2.6±0.5、TH SDS -1.1±1.0、修正的身高SDS -1.5±0.9。除了孕齡之外，在GH治療組與對(duì)照組之間未發(fā)現(xiàn)治療前臨床特征的顯著性差異。

GH-治療組與對(duì)照組的AH

    在平均追蹤7.5±1.2歲后，對(duì)照組達(dá)到的AH SDS平均為-2.3 ±0.7，至AH時(shí)的身高SDS增長(zhǎng)平均為0.3±0.7SDS，修正的AH為-1.2±0.6SDS，所有這些指標(biāo)均顯著低于GH治療組（平均差值分別為1.3 ，95% CI：0.9, 1.8)、1.7，95% CI：1.3, 2.3和0.9，95% CI：0.4, 1.4,均為P < 0.001）。

討論

    我們的研究證明，對(duì)SGA出生的矮身高兒童，連續(xù)GH治療導(dǎo)致了兒童期身高的正?；痛蟛糠謨和疉H的正?；?。在平均7.8年后，以3 IU GH/m²/d (組A)治療的兒童的平均AH達(dá)到-1.1±0.7SDS，而以6 IU GH/m²/d (組 B)治療的兒童的平均AH達(dá)到-0.9±0.8，GH治療使85%的兒童的AH達(dá)到正常范圍(-2.0 SDS以上)，98%的兒童的AH在TH范圍之內(nèi)。有趣的是，兩治療組之間的AH SDS無(wú)顯著性差異，由開(kāi)始治療至AH期間的平均身高SDS的增長(zhǎng)也無(wú)顯著性差異（組A：1.8±0.7SDS，男增長(zhǎng) 12 cm、女增長(zhǎng)11 cm；組B：2.1±0.8SDS，男增長(zhǎng)14 cm，女增長(zhǎng)13）。

    因組A的TH SDS顯著低于組B，所以當(dāng)我們以TH SDS修正AH SDS時(shí)，組A（-0.2±0.8）和組B（-0.4±0.9)的平均修正的AH SDS相似。這就說(shuō)明，當(dāng)以遺傳潛力（TH）修正AH SDS時(shí)，以3 IU/m²/d的較低GH劑量治療的兒童得到了相同的結(jié)果。我們的研究表明98%的SGA矮身高兒童在長(zhǎng)期GH治療后達(dá)到的AH在TH范圍之內(nèi)。

    有兩項(xiàng)隨機(jī)化的研究報(bào)告了GHD的SGA出生的矮身高兒童。他們發(fā)現(xiàn)，由開(kāi)始治療至AH期間的身高SDS增長(zhǎng)平均為0.5和0.9 SDS，這些數(shù)值比本研究低許多，但有數(shù)種因素可解釋上述研究結(jié)果的差異。他們研究中的受試者開(kāi)始時(shí)的年齡較大，而且治療時(shí)間短的多(兩項(xiàng)研究均為4.6年)。此外，Coutant et al.的研究中GH劑量范圍寬大，低劑量組平均為1.8 IU/m²/d（幾乎僅為我們最低劑量的一半）。

    因?yàn)獒t(yī)學(xué)倫理委員會(huì)未批準(zhǔn)包括AH前的GH實(shí)驗(yàn)隨機(jī)化對(duì)照組，所以我們將GH治療組與相同包括標(biāo)準(zhǔn)和年齡的縱向跟蹤對(duì)照組進(jìn)行了比較，這一組病人因其醫(yī)生未參加GH實(shí)驗(yàn)研究而未接受GH治療。對(duì)照組達(dá)到的AH SDS為-2.3±0.7，在平均追蹤7.5年中達(dá)到AH前的身高SDS增長(zhǎng)為0.3±0.7，修正的AH SDS為-1.2±0.6。這些數(shù)據(jù)表明，與未治療的SGA矮身高兒童相比，GH治療顯著增高了AH SDS。但對(duì)照組中女孩比例大于GH治療組，因?yàn)槲覀冄芯恐幸許DS表示AH，不同性別之間無(wú)差異，所以不同的比例不可能影響本研究結(jié)果。

    我們的研究證明，在GH治療一年后大部分兒童達(dá)到了正常的身高，并保持在正常范圍之內(nèi)而達(dá)到AH，由此說(shuō)明在兒童期和青春期有正常的身高。與GH治療5年后的身高SDS相比，在治療結(jié)束時(shí)的身高SDS稍微下降，可能是由于青春期開(kāi)始較早，青春期持續(xù)時(shí)間較短，和/或骨成熟加速，而在相對(duì)較小年齡上達(dá)到AH。但是，我們?cè)趦蓜┝拷M發(fā)現(xiàn)，青春期開(kāi)始的平均年齡與正常荷蘭兒童相似（健康兒童中位數(shù)年齡為男11.5歲和女10.7歲），而青春期開(kāi)始至AH期間身高平均增長(zhǎng)為男29.8cm，女18.9cm，同時(shí)也未發(fā)現(xiàn)治療停止前的青春期中骨成熟的加速。但以前發(fā)表的研究報(bào)告曾證明，未治療的SGA兒童青春期生長(zhǎng)突增早于正常兒童，我們發(fā)現(xiàn)GH治療5年后的CA-BA差值為-1.0，說(shuō)明骨齡提前1歲，這就解釋了身高SDS的輕微下降。因?yàn)槲覀儍蓜┝拷M間無(wú)顯著性差異，所以骨齡提前1歲不可能與GH治療有關(guān)?？赡芙忉屔砀逽DS輕微下降的另一個(gè)因素是，某些兒童在接近AH時(shí)停止GH治療而未達(dá)到完全的身高潛力。

    當(dāng)以GH劑量修正后， TH SDS和開(kāi)始GH治療時(shí)身高SDS最高的兒童，其AH SDS也較高。雖然開(kāi)始治療時(shí)年齡與開(kāi)始治療至AH期間的身高SDS增長(zhǎng)弱相關(guān)，但卻與AH SDS無(wú)相關(guān)。其它的研究未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的原因可能是由于他們開(kāi)始治療時(shí)的年齡較大，至AH前的治療持續(xù)時(shí)間較短。在長(zhǎng)期過(guò)程中影響AH的其它因素（例如，遺傳背景）可能更為重要。但在我們看來(lái)，不應(yīng)推遲到青春期才開(kāi)始治療，這樣不僅治療期過(guò)短，而且也將失去兒童和青春期身高正常的優(yōu)勢(shì)。

    我們研究中的GHD兒童不是嚴(yán)重的GHD，而僅是不完全的GHD。這些兒童的生長(zhǎng)和AH與無(wú)GHD的兒童相似。在全組受試者中，開(kāi)始治療前的自然與刺激的GH與AH SDS或身高SDS增長(zhǎng)之間無(wú)相關(guān)。我們的結(jié)果與其它關(guān)于GH治療反應(yīng)與開(kāi)始治療前的GH狀態(tài)無(wú)關(guān)的研究相一致。這說(shuō)明，GH治療對(duì)SGA出生的矮身高兒童是有效的，不管治療前GH狀態(tài)如何都使大部分兒童達(dá)到正常的成年身高。

對(duì)GH劑量的建議依賴于SGA矮身高兒童的最終目的。最重要的目的可能是正常成年身高，即AH在-2 SDS以上。其次，可能是使AH在TH SDS范圍之內(nèi)。為了形象化每一目的對(duì)GH劑量決策的影響，我們組建了預(yù)測(cè)模型（表3）。AH SDS的預(yù)測(cè)模型表明了幾種影響AH SDS的變量：TH SDS、開(kāi)始治療時(shí)的身高SDS、開(kāi)始治療時(shí)的CA-BA。包括有這些變量并不奇怪，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)這些變量也是預(yù)測(cè)其它病人組身高SDS和AH的因素，說(shuō)明了對(duì)SGA矮身高兒童，這些因素在對(duì)GH治療的反應(yīng)中發(fā)生作用。假設(shè)一名SGA兒童在持續(xù)-2 SDS的矮身高和無(wú)骨齡延遲時(shí)（CA-BA=0,表4）時(shí)開(kāi)始GH治療，那么我們的模型可預(yù)測(cè)，在這名兒童有平均TH SDS（TH SDS=0）時(shí)，使用3 IU GH/m²/d劑量后可達(dá)到的AH為-0.6 SDS（95%預(yù)測(cè)區(qū)間(PI)在-1.8和0.6 SDS之間）；而對(duì)于使用相同GH劑量的TH SDS為-2 SDS的兒童，預(yù)測(cè)的AH為-1.2 SDS (95% PI在-2.4和0之間)。如果選擇了第一個(gè)治療目的（AH在-2 SDS之上），那么兩名兒童可給以3 IU GH/m²/d的劑量。當(dāng)決定為第二個(gè)目的時(shí)（AH接近TH SDS），對(duì)于有較高TH SDS的兒童，可以考慮6 IU GH/m²/d的劑量。但我們的模型表明，對(duì)于TH SDS為0的兒童給以更高的劑量，預(yù)測(cè)的AH SDS僅增加0.2 SDS(-0.4 SDS，95% PI在-1.6 和0.8之間)，而治療的成本卻加倍。在開(kāi)始治療時(shí)兒童身高很矮可能是考慮較高GH劑量的另一個(gè)原因，如果使用上述相同的數(shù)據(jù)（骨齡不延遲以及TH SDS=0），那么該模型說(shuō)明，開(kāi)始GH治療時(shí)身高SDS為-3的兒童，使用低劑量時(shí)達(dá)到的AH SDS為-1.0(95% PI在-2.2和0.2之間)，使用高劑量時(shí)達(dá)到-0.8 SDS (95% PI 在-2.0和0.4之間)。如前所述，AH的差異同樣較小而治療成本加倍。顯然，不能忘記該模型僅預(yù)測(cè)了AH差異的42%，其余58%的變異由其它因素所解釋，例如遺傳背景。因此，尚需具有更詳細(xì)表型和遺傳數(shù)據(jù)的以GH治療的SGA矮身高兒童大樣本來(lái)得出更有預(yù)測(cè)價(jià)值的模型。

     結(jié)論，對(duì)SGA 出生的矮身高兒童長(zhǎng)期、連續(xù)GH治療導(dǎo)致了兒童期和青春期身高的正常化。85%的病人能夠達(dá)到正常的AH，而98%的病人的AH達(dá)到TH范圍之內(nèi)。根據(jù)我們的研究，我們建議對(duì)無(wú)趕上生長(zhǎng)的SGA出生矮身高，以及因此而有成年身高顯著降低風(fēng)險(xiǎn)的兒童，應(yīng)考慮GH治療。對(duì)于大部分兒童，3 IU/m²/d與更高的6IU/m²/d的劑量一樣有效。只有極端矮身高和/或TH低于正常范圍的兒童，可能需要更高的GH劑量來(lái)正?；瘍和诤颓啻浩谏砀摺＿M(jìn)一步的研究目標(biāo)為，依據(jù)先進(jìn)預(yù)測(cè)模型的治療最佳化，使每一名兒童都有最好的治療選擇。

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