青春期延遲男孩的雄性激素治療
前言
男性青春期延遲是兒科醫(yī)生和兒科內(nèi)分泌醫(yī)生所遇到的普遍臨床問題。雖未必總是公開表示，但男孩（及其父母）通常關(guān)心的是性成熟的延遲及其與同伴的社會融合的延遲。青春期延遲男孩常常也因青春期生長突增延遲而關(guān)心矮身高。大多數(shù)人認(rèn)為，青春期延遲為生長速度和/或青春期發(fā)身速度的正常變異體；但也評價檢測并發(fā)疾病或下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic–pituitary–gonadal，HPG）是否存在問題。在評價無異常的情況下，通常使用體質(zhì)性生長和青春期延遲（constitutional delay in growth and puberty，CDGP)術(shù)語。在評價其它骨齡延遲的健康矮身高兒童時，在兒童期就可較早地看到這種生長形式的趨勢；在這種情況下，更適合使用“成熟延遲”或“生長延遲”術(shù)語。本綜述主要討論青春期延遲的正常變異體。
青春期延遲的原因
正常青春期的時間有很大的不同，受到遺傳（包括家族和種族因素）和環(huán)境的影響。曾有估計青春期時間的50-80%由遺傳因素所決定。最近幾年來，對于調(diào)節(jié)青春期開始的知識已有進(jìn)展，最近闡明KiSS-1/GPR54系統(tǒng)為青春期引發(fā)所必須。也已了解到有很多其它基因參與青春期的調(diào)節(jié)，包括有GnRH、 GnRH受體、 FGFR1、瘦素及其受體，這些基因的缺失是一些特殊疾病和青春期永久性疾病的原因。通過對這些疾病的了解，有助于理解正常青春期變異。
至今，在CDGP兒童，發(fā)現(xiàn)了GnRH、GnRH受體、FGFR1、瘦素、瘦素受體或其它相關(guān)基因的序列變異體?？墒?，一些研究應(yīng)特別引起注意，這些研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性促性腺激素分泌不足性性腺功能減退男子，其性腺功能減退自發(fā)地出現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)；在有已證實的GnRH缺乏成員的家庭中，青春期延遲的發(fā)生率增加。這些資料提示，普遍存在的輕微的促性腺激素分泌不足性腺功能減退遺傳變異體（多態(tài)性）可能有助于解釋某些家庭和一般人群中青春期時間的變異。如果瘦素在青春期時間變異中發(fā)揮作用，那么可能是間接的和允許的作用，因為在案例對照研究中和基因傳遞不平衡檢驗分析中瘦素及其受體基因與CDGP無相關(guān)。單純生長激素（GH）缺乏和青春期延遲相關(guān)，所以GH-IGF-I軸也是研究的主要內(nèi)容。盡管有青春期延遲個體酸性不穩(wěn)定亞單位基因突變的單獨病例的報告，但最近在CDGP兒童（80名男，10名女）未發(fā)現(xiàn)這樣的突變。然而，黃體生成素（LH）β鏈的多態(tài)性與緩慢的青春期進(jìn)程相關(guān)，并且影響健康兒童的GH-IGF-I軸。
雖然決定青春期時間正常變異的基因或基因多態(tài)性仍有待于確定，但已經(jīng)認(rèn)識到CDGP存在家庭群聚，主要以常染色體顯性遺傳。Sedlmeyer et al.估計，如果雙親之一有受累史，其親屬CDGP的風(fēng)險為4.8。雖然最近芬蘭人的研究提示男性青春期延遲發(fā)生率僅稍高，但臨床經(jīng)驗表明男孩比女孩更易出現(xiàn)青春期延遲。這些作者也報告了80%的男性青春期延遲有陽性家族史，其中的46%有單親受累、33%有雙親受累。
青春期延遲有許多病因，可概括分類為下丘腦-垂體病因（促性腺激素分泌不足性腺功能減退）、睪丸病因（促性腺激素分泌過多性腺功能減退或原發(fā)性性腺功能減退）或雄激素抵抗（不敏感性）綜合癥。在一項大樣本（158名男性）臨床人群的回顧中，Sedlmeyer et al.報告63%的男性診斷為CDGP，20%的為與另外其它基礎(chǔ)疾病（功能性性腺功能減退）有關(guān)的延遲，9%的永久性促性腺激素分泌不足（中樞性）性腺功能減退，7%的促性腺激素分泌過多（原發(fā)性）性腺功能減退。
功能性性腺功能減退類病人具有正常青春期的可能性，并可能與CDGP重疊。這一類包括了不同嚴(yán)重程度的多種疾病的病人，例如哮喘、炎性疾病、胃腸道gastrointestinal tract, GIT)疾病、神經(jīng)性厭食、過度運動、腫瘤疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病（central nervous system，CNS）。其病因可能為多因素的，包括營養(yǎng)不良、長期/周期性炎癥或感染、長期貧血和對性腺軸直接的影響。在兒科?？瞥Ｒ娺@樣的男孩，重要的是要確認(rèn)他們青春期延遲的意義和可能的結(jié)果，因為這很容易地被原發(fā)疾病和/其并發(fā)癥所掩蓋，其評價與處理同樣要將延遲與永久性青春期障礙或停滯相區(qū)分為重點。
盡管與青春期發(fā)育相關(guān)的內(nèi)分泌干擾物是近來所關(guān)注的問題之一，但其重點更在于女孩的青春期過早。在男孩，有研究報告多氯化聯(lián)苯（PCBs）和硫丹暴露與青春期延遲有關(guān)，但這是一次罕見的意外事件。
青春期延遲的評價
在某些研究中男孩青春期延遲的定義為睪丸體積≤4ml和縱徑≤2.5cm，但一般的定義為在14歲時睪丸體積≤3ml。睪丸的增大是促性腺激素脈沖分泌并作用于睪丸的指征。體積增長的大部分是支持細(xì)胞（賽爾托利細(xì)胞）和生精小管的發(fā)育，間質(zhì)細(xì)胞所占的比例很小，睪丸的增大通常先于陰毛或生殖器的生長。僅考慮陰毛的可靠性較低，因為陰毛出現(xiàn)也可能由腎上腺雄性激素分泌的正常（或較早的正常變異體）生理性升高（腎上腺功能初現(xiàn)）所引起，在真正的青春期前出現(xiàn)。
男孩青春期時間的正常數(shù)據(jù)相對較少。荷蘭男孩達(dá)到睪丸體積4ml平均年齡為11.5歲，而在瑞士男孩則為12歲。在1985年，Tanner和Davies在生長圖表包括了青春期發(fā)身等級，睪丸4ml的50th百分位數(shù)在11.5歲，3rd百分位數(shù)在13.5歲。NHANES研究發(fā)現(xiàn)，以陰毛Tanner等級2定義的白人男孩青春期開始中位數(shù)年齡為12歲，無最近的長期變化；黑人男孩11.2歲，西班牙男孩12.3歲。雖然睪丸達(dá)到成年人的體積需要5-7年時間，但生殖器完成發(fā)育的平均時間為3年（范圍在2-4.7年）。在正常開始青春期后出現(xiàn)進(jìn)展障礙（青春期停滯）提示應(yīng)當(dāng)做進(jìn)一步的檢查評價。
評價青春期延遲或停滯由全面的病史開始，包括有青春期時間和生育家庭史、生長史和慢性疾病表現(xiàn)的全面回顧。因為Kallmann綜合癥有嗅覺缺失或減退臨床表現(xiàn)，所以要特別注意嗅覺。母親回憶的乳房開始發(fā)育，特別是初潮開始事件的青春期時間更準(zhǔn)確，而在男孩青春期時間則沒有回憶的可靠事件。男孩青春期進(jìn)程的回憶有不確切的傾向，而通常印象最深的回憶是生長突增延遲，開始定期刮胡須或是嗓音變化的年齡也可能是有幫助的。
應(yīng)將現(xiàn)有資料在生長圖表上繪出，因為有時早在兒童期就出現(xiàn)相對緩慢的生長（成熟度延遲）。在生長圖表曲線陡峭的年齡段上，青春期延遲男孩典型表現(xiàn)出下降幾條百分位數(shù)線，而以青春期前的生長速度繼續(xù)生長，生長可能達(dá)到4cm/yr的最低點。如果可能，也應(yīng)測量父母的身高。身體檢查要全面，應(yīng)包括神經(jīng)系統(tǒng)篩查（視野、眼底和嗅覺檢查）、身高、體重、臂展和上下肢節(jié)比例。在Klinefelter綜合癥（先天性睪丸發(fā)育不全），甚至青春期前的上下肢節(jié)比例也低（小于1）。如有畸形特征，應(yīng)當(dāng)注意綜合癥的提示。應(yīng)根據(jù)Tanner方法進(jìn)行陰毛、生殖器、腋毛全面的青春期發(fā)育等級評價，并要以Prader睪丸模型測量睪丸體積。也應(yīng)注意雙側(cè)睪丸的一致性，因為異乎尋常的堅硬或柔軟的小睪丸是異常的，因在正常青春期普遍可見雙側(cè)睪丸不一致的程度很小。也應(yīng)注意其它第二性征，包括面部和體毛、痤瘡、嗓音和肌肉組織。應(yīng)特別檢查男子女性型乳房（和乳溢，如果存在），可能是催乳素瘤Klinefelter綜合癥的表現(xiàn)。
某些診斷評價通常是要普遍進(jìn)行，甚至在有明顯家族史的情況下。骨齡X線檢測因其與青春期發(fā)育和身高的相關(guān)比生活年齡更密切而常常有助于診斷。青春期延遲男孩通常出現(xiàn)在骨齡11-12.5歲的范圍內(nèi)。骨齡延遲的程度不是診斷性的，但在病理性青春期延遲或GH缺乏時骨齡的延遲程度更大。
應(yīng)測量血清促性腺激素（LH和FSH），LH和FSH濃度可將原發(fā)性性腺功能減退與促性腺激素分泌不足性腺功能減退區(qū)分開來，但并不能區(qū)分CDGP與永久性促性腺激素分泌不足性腺功能減退。應(yīng)當(dāng)測量睪酮濃度，最好在清晨測量。Wu et al.報告，上午7-9點之間的清晨睪酮水平＞0.7nmol/l預(yù)測了77%的兒童在12個月內(nèi)開始青春期，100%的在16個月內(nèi)開始青春期。但在實踐中，使用清晨睪酮可能受到限制，并且也要對使用的測定方法有所了解，因為在接近檢測限度水平上，商用睪酮測量方法缺乏可靠性和敏感性。根據(jù)臨床提示，實驗室檢查應(yīng)包括全血計數(shù)、腎功能、甲狀腺功能和促乳素。盡管催乳素瘤疾病不普遍，卻是不可漏檢的青春期延遲或停滯的病因。IGF-I有助于篩查GH缺乏，通常與青春期發(fā)育等級和骨齡的相關(guān)高于生活年齡。如果存在矮身高，較低的生長速度、估價的最終身高、動態(tài)GH檢測也是重要的指征，而且對青春期延遲一般應(yīng)以雄性激素引動GH試驗。因為錯誤地以雄性激素治療GH缺乏病人將導(dǎo)致不良的身高后果，所以不要遺漏GH缺乏是很重要的。如果懷疑Klinefelter或其它的綜合癥，應(yīng)進(jìn)行核型檢查。如果懷疑CNS疾病或腫瘤，就應(yīng)進(jìn)行腦部和垂體MRI掃描。其它的檢查應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行，例如GIT或炎性疾病。
曾有人研究了HPG軸或24小時促性腺激素動態(tài)檢測的作用，特別是關(guān)于這些檢測是否有助于區(qū)分CDGP與永久性促性腺激素分泌不足性腺功能減退的問題。但是，在實踐中通常沒有必要進(jìn)行這些檢測，因為不能指導(dǎo)治療，而且這樣的問題經(jīng)過一段時間的觀察就能解決。除了在睪丸增大之前可見LH顯著的青春期反應(yīng)，并在某些CDGP病例可靠之外，一般認(rèn)為GnRH刺激試驗（使用GnRH或GnRH激動劑）不具有區(qū)分這些疾病的鑒別診斷價值，很低的平坦曲線反應(yīng)也更可能提示永久性的問題。但是，Wilson et al.報告，使用5mIU/l的刺激LH水平作為界值的GnRH（布舍瑞林）刺激試驗，在CDGP中鑒別出促性腺激素分泌不足性腺功能減退的陽性預(yù)測率為89%
已經(jīng)報告，hCG刺激試驗?zāi)茌^好地區(qū)分CDGP和促性腺激素分泌不足性腺功能減退，CDGP病人經(jīng)刺激的睪酮增長高于促性腺激素分泌不足性腺功能減退病人。Degros et al.報告，所有刺激的睪酮水平＜3nmol/l的病人有促性腺激素分泌不足性腺功能減退，而＞9 nmol/l的為CDGP。最近，Segal et al.提出GnRH試驗與延長19天hCG試驗結(jié)合使用，鑒別診斷敏感性和特異性為100%。整夜或24小時LH測定也可能有助于這種區(qū)分，夜間自然LH脈沖釋放增高說明了青春期開始，但因成本和不方便的問題實踐中很少應(yīng)用這種方法。
男性青春期延遲的結(jié)果與治療
決定對青春期延遲治療是個體化問題，應(yīng)考慮許多因素，包括有病因、嚴(yán)重程度、心理影響、家庭及病人的選擇以及相關(guān)的矮身高等。在明顯永久性病因的情況下，應(yīng)當(dāng)在正常青春期開始的年齡上（11.5-12.5歲）或其后不久開始雄性激素替代治療。其目的為刺激正常青春期發(fā)身速度。如果診斷較晚，那么可加速正常的速度。在以GH治療的GH缺乏青少年，可根據(jù)生長進(jìn)展和剩余的生長潛力，稍晚一些再增加雄性激素或逐漸增加。
在CDGP或其它暫時青春期延遲的情況下，可期待觀察或使用低劑量的雄性激素治療。在許多輕微青春期延遲，檢查評價顯示青春期已經(jīng)開始且無重大生長問題的情況下，則完全不必?fù)?dān)心，后來的生長回顧保證會出現(xiàn)滿意的生長和青春期進(jìn)展。但是很多的男孩對生長和青春期延遲表現(xiàn)出心理上的苦惱而請求治療，這時應(yīng)當(dāng)考慮合理的選擇。
關(guān)于青春期延遲的心理學(xué)后果或治療的心理學(xué)益處的資料有限，可能難以將青春期延遲和矮身高相對影響區(qū)分開來。奧克蘭生長研究（Oakland Growth study）追蹤16名早熟和16名晚熟男孩至成年，進(jìn)行了同伴評定、成年感知和心理學(xué)測試。在青少年初期晚熟者感知更加消極，而在青少年后期更可能出現(xiàn)不適應(yīng)和排斥感，尋求更多的社會認(rèn)可。上述某些特征持續(xù)進(jìn)入成年期。美國的國家健康調(diào)查（National Health Examination survey）發(fā)現(xiàn)，與正常和早熟的男孩相比，白人晚熟者許多教育變量和測試的得分較低。某些其它的研究未鑒別出青春期延遲的持久性后果，或是提示相關(guān)的矮身高，特別是持續(xù)存在時，其影響可能最大。Crowne et al.發(fā)現(xiàn)，雖然未治療的青春期延遲男孩心理結(jié)果無差異，但58%的男孩感覺青春期延遲已經(jīng)影響他們在學(xué)校、工作或社會上的成績，47%的男孩寧可治療而提前生長突增。
盡管曾假定青春期延遲男孩最終達(dá)到正常的身高，但一些研究資料提示有可能達(dá)不到遺傳預(yù)期的身高（靶身高或父母身高中值）并永久性的肢節(jié)不成比例。Crowne et al.發(fā)現(xiàn)，未治療的青春期延遲男孩達(dá)到了接近預(yù)測的身高（最終身高低于預(yù)測身高2.0cm），但比父母身高中值平均低6.5cm。Albanese和Stanhope發(fā)現(xiàn)與預(yù)測的身高相比最終身高低0.5 SDS，與父母身高中值相比低1.4 SDS，最初相對較低的上下肢節(jié)比例持續(xù)存在。也有人提出，由3-9歲之間身高SDS逐漸下降可預(yù)測那些達(dá)不到靶身高青春期延遲男孩。與此相反，Cools et al.最近報告，單純青春期延遲的男孩（靶身高≥1.5 SDS）未達(dá)到靶身高潛力。這些數(shù)據(jù)再次提示，CDGP是異類的診斷群。
青春期延遲骨量峰值的獲得也將延遲是預(yù)期的事實，但Finkelstein et al. 報告有顯著青春期延遲史的25歲左右男子的脊椎骨、橈骨和股骨的骨密度低。而其它研究者報告有正常的骨代謝和骨密度。Yap et al.經(jīng)測定骨量和骨幾何學(xué)后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比以前CDGP者的骨密度正常但總體骨量減少，這是由于肢體和椎骨大小下降的結(jié)果，因此他們假設(shè)其原因為青春期中骨膜擴(kuò)展受到損害，所涉及到的四肢骨骨折的風(fēng)險尚不清楚。
在過去的20-30年中，有許多關(guān)于男孩青春期延遲的治療研究，大部分為短期低劑量雄性激素治療，廣泛使用注射50-200mg/3-4周睪酮酯，通常療程為3-6個月，最多到12個月。下面對經(jīng)選擇的研究進(jìn)行概述，但總的說來，數(shù)據(jù)有力提示這些治療是完全能容忍和有效的，對生長、性成熟和心理有正向益處，對成年身高無不利影響，無其它重大副作用。
Rosenfeld et al.報告了的肌肉注射（IMI）200mg庚酸睪酮，3周4次劑量的隨機(jī)化對照研究（n=16 病人），經(jīng)治療的病人表現(xiàn)出生長的改善，預(yù)測成年身高有小的增加。第二性征加速陽性，所報告的社會活動增加，無不利影響。在一項大樣本的研究中，Soliman et al.對148名男孩（平均年齡14.3歲）應(yīng)用每月100mg IMI庚酸睪酮，共6個月，并與50名的對照組比較。研究發(fā)現(xiàn)生長速度、身高SDS、體重增長和IGF-I濃度得到改善。骨齡無過度進(jìn)展，治療6個月后病人睪酮水平增高和睪丸體積增大，說明了HPG軸的激活。治療滿意度較高并未發(fā)現(xiàn)不利影響。Zachmann et al.也報告了正向益處，對在平均8.5個月內(nèi)接受總計1029mg/m2睪酮酯的19名病人的最終身高無不利影響。
在其它研究中也曾經(jīng)使用了低劑量的睪酮酯。Richman 和 Kirsch 對15名青春期延遲男孩以50mg庚酸睪酮治療1.2±0.3年，生長和性成熟得到改善，對成年身高無不利影響。Bergada 和 Bergada 對24名男孩（平均年齡14.0歲）以每月33-50mg IMI治療20個月，病人的生長速度增長出現(xiàn)較早也較高，在治療的頭12個月治療病人的睪丸體積增大稍慢于對照組，但青春期發(fā)身較早，睪丸增大較對照組慢。
Crowne et al.研究了這樣的治療對HPG和GH軸的影響，發(fā)現(xiàn)每月50mg IMI庚酸睪酮持續(xù)3個月對HPG軸無抑制作用，但GH激素分泌的脈沖幅度增大。雖然缺乏青少年的數(shù)據(jù)，但這種治療方案產(chǎn)生了相對高的非生理性的睪酮峰值，約2-3周的作用持續(xù)時間。然而，在實踐中這似乎未引起麻煩，在理論上來說，這可能具有外源性睪酮對HPG軸未產(chǎn)生連續(xù)負(fù)反饋的優(yōu)點。
除注射位置不適之外，有重大不利影響的報告很少，許多研究報告對于行為無明顯的不利作用，而事實上更多的是報告了正向益處。關(guān)于陰莖異常勃起的報告非常少見。注射用睪酮酯以油劑調(diào)配，例如蓖麻油和花生油，高度精制的花生油不含花生蛋白，因此不會出現(xiàn)過敏反應(yīng)。
雖然因在某些國家限制使用而對口服雄性激素治療青春期延遲的報告不那么廣泛，但對口服的雄性激素也已進(jìn)行了研究，特別是氧雄龍和十一烷酸睪酮。氧雄龍是一種性類固醇，其合成作用大于雄性作用，主要用作為CDGP的生長促進(jìn)劑，通常應(yīng)用于不需雄性作用的較小年齡的男孩。盡管如此，它是一種弱雄性激素的作用模式。它也曾作為GH治療特納綜合癥女孩的輔助治療藥物。一些研究提示，氧雄龍能夠有效地加速青春期延遲男孩的生長而無不利的副作用?？诜煌樗岵G酮也已應(yīng)用于青春期延遲的治療，并被證實為有效的和安全的。Albanese 和 Stanhope比較了平均服用3.5個月的十一烷酸睪酮（40mg/d）和氧雄龍（2.5mg/d）的體質(zhì)性延遲男孩，發(fā)現(xiàn)有相似的正向益處，二者均無不利影響。使用氧雄龍的一個可能的考慮是，它是一種17-α甲基化的類固醇，具有肝副作用的可能性，雖然在生長研究文獻(xiàn)中未報告嚴(yán)重的副作用，但也必須認(rèn)識到尚未對其進(jìn)行系統(tǒng)的監(jiān)測或評價?？诜煌樗岵G酮通過淋巴系統(tǒng)吸收，防止了首過的肝臟暴露，似無肝臟副作用。
也可使用促性腺激素誘發(fā)青春期，但通常有節(jié)制的用于尋求生殖力的永久性促性腺激素分泌不足性腺功能減退病人。Gordon et al.對青春期延遲男孩使用hCG治療，在骨齡不足12歲的治療病人發(fā)現(xiàn)，成年身高超過預(yù)測身高的程度下降，推測是劑量的影響。一般認(rèn)為促性腺激素不適合于青春期延遲的病人，對它的興趣在于探索將來用于已知永久性促性腺激素分泌不足性腺功能減退青少年的青春期誘發(fā)。在治療CDGP時通常不考慮GH藥物，然而GH的應(yīng)用值得討論。當(dāng)CDGP病人的成年身高預(yù)測較差，遺傳靶身高較低或可能存在部分GH缺乏時，表現(xiàn)出了病情的復(fù)雜性。的確，根據(jù)適度增加成年身高的可能性，許多這樣的病人在以GH進(jìn)行治療，但是增加最終身高的預(yù)期尚不確定。
要討論的最后一種治療青春期延遲的可能方法是芳香化酶抑制劑。這一類制劑抑制雄性激素向雌性激素的轉(zhuǎn)換，因雌性激素是男女生長板融合的主要因素。Hero et al.在CDGP男孩睪酮加芳香化酶抑制劑-來曲唑組和睪酮加安慰劑組之間進(jìn)行了比較。來曲唑組最終身高增加了6.7cm，達(dá)到靶身高，而安慰劑組則未達(dá)到靶身高（距靶身高4.8cm）。在臨床上，以芳香化酶抑制劑治療的男孩睪丸體積和睪酮水平的增長更迅速，而有青春期前的雌性激素水平和骨齡進(jìn)展的減慢。未發(fā)現(xiàn)短期的不利影響，但仍需長期的跟蹤評價對骨、生殖系統(tǒng)或腦的可能影響。對這些芳香化酶抑制劑作為GH缺乏或特發(fā)性矮身高病人治療的輔助藥物也進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)對生長后果有陽性效果，但尚未在常規(guī)臨床實踐中應(yīng)用。
實踐建議
在兒科內(nèi)分泌實踐中，男孩青春期延遲是常見的問題，引起這些男孩及家庭相當(dāng)大的關(guān)心與苦惱。如果病因被適當(dāng)確定，那么短期低劑量雄性激素治療非常有效，并完全能耐受，病人和醫(yī)生都非常滿意。男孩及其父母常常報告增強(qiáng)了性成熟的陽性益處，改善了社會心理適應(yīng)性和生長的加速。如上所述，要仔細(xì)評價病人，特別注意鑒別病理性病因、GH缺乏的可能性或不良身高預(yù)測結(jié)果。對這樣的病人需要額外的檢查并考慮其它的治療策略?？捎行У刂委烠DGP和其它疾病的青春期延遲，如果是正在對原發(fā)性疾病進(jìn)行最佳治療的后者，僅雄性激素治療就可能得到滿意的身高后果。在經(jīng)選擇的病例，可考慮同時使用GH或其它藥物治療。
應(yīng)當(dāng)向病人及其家庭提供有關(guān)CDGP自然史、已知的治療結(jié)果和低劑量雄性激素治療可能的不利作用的信息。在現(xiàn)有數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，適當(dāng)解釋低劑量雄性激素治療將使病人開始一定程度的生長突增和出現(xiàn)第二性征，也將啟動他們自己進(jìn)入自發(fā)的青春期。但是，應(yīng)不斷討論所期待的觀察效果，檢查這種治療決定的前景，需要時做出合理治療選擇。
在14歲或14歲以上的病人，我通常的做法是以每月100mg的劑量肌肉注射長效睪酮酯（Sustanon或Primoteston depot），3個月后對病人進(jìn)行觀察，特別注意生長速度、睪丸體積、第二性征以及其它可能的不利作用。通常在3個月以后生長明顯加速，GH軸正常。一般情況下，建議以相同的劑量再治療3個月，但如果反應(yīng)緩慢，也有時使用每月125mg或150mg的較高劑量。在治療6個月后再次對病人進(jìn)行評價，對那些反應(yīng)良好并睪丸體積約10ml的病人通常無需繼續(xù)治療。如果治療6個月后存在生長速度不理想或其它的進(jìn)展問題，要重復(fù)測定骨齡、促性腺激素、清晨睪酮和IGF-I水平（3-6個月后暫停治療）的評價，重新考慮診斷。如果以前未做MRI成像和GH試驗，應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行。有時男孩需要9-12個月的青春期引動期，6-12個月治療睪丸體積未增大的病人，永久性促性腺激素分泌不足性腺功能減退的可能性很大。
雖然對男孩的治療通常不低于13歲或骨齡11歲，但對于請求治療的較小年齡男孩也可考慮治療，但這需要對他們進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u價并有診斷的信心。在這樣的情況下，我推薦低劑量的睪酮酯（開始每月50mg IMI），特別是在尚無青春期發(fā)身癥狀時，按上述要點進(jìn)行跟蹤和劑量調(diào)整。對這樣的男孩口服癸酸睪酮是合理的替代方案，劑量為40mg/d。這可能需要連續(xù)6-12個月的治療，如果后來需要也可以轉(zhuǎn)為短期的睪酮注射。對恐針的年齡較大男孩，口服癸酸睪酮也是一種合理的替代方案，但是應(yīng)與他們商討，治療效果是更漸進(jìn)的，通常他們并不滿意這種治療效果的進(jìn)展。
對于男性雄性激素的替代治療有許多其它的制劑，特別是雄性激素貼片、局部凝膠、睪酮微球和儲庫型十一烷酸睪酮注射劑。但是，這些藥物更適用于長期的雄性激素替代，而不適于青春期延遲（或促性腺激素分泌不足性腺功能減退的青春期誘發(fā)）的短期使用，其主要問題是劑量難以滴定，在理論上也存在對能夠自然激活的青春期延遲男孩HPG軸的負(fù)反饋持續(xù)時間更長的缺點。
結(jié)論
青春期延遲病因大多為與遺傳相關(guān)的正常變異體，病理性疾病尚需進(jìn)一步闡明。CDGP可能可能是一種異類疾病，因此需要仔細(xì)進(jìn)行個體評價以確定最佳治療方案。不應(yīng)低估CDGP的不利心理影響。對于適當(dāng)選擇的非復(fù)雜的案例，低劑量的雄性激素治療完全能夠耐受并非常有效，可作為標(biāo)準(zhǔn)的治療選項。
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