2.6 矮身高兒童中ISS的發(fā)生率如何？

    在矮身高個(gè)體中，已知生長(zhǎng)疾病的發(fā)生率顯然要比在全人群高的多，但仍然是少數(shù)。大部分未鑒別診斷出疾病的矮身高兒童，被分類為“特發(fā)性矮身高”。在大部分研究中，所發(fā)現(xiàn)的這種疾病的百分?jǐn)?shù)在5%左右。在Wessex的研究中，入學(xué)篩查出身高低于3rd百分位數(shù)的180名兒童中，鑒別出8名（4.4%）兒童有器質(zhì)性疾病。在Oxford生長(zhǎng)研究中，Ahmed et al.報(bào)告在3歲和4.5歲時(shí)身高低于-2SDS的260名兒童中，最近鑒別出有7名（3.0%）兒童為器質(zhì)性疾病。在Utah生長(zhǎng)研究中，555名兒童中的25名（4.5%）新近發(fā)現(xiàn)有GHD、甲狀腺機(jī)能減退或特納綜合癥，另有53名兒童（9.5%）有生長(zhǎng)不良（身高低于3rd百分位數(shù)和/或生長(zhǎng)速度低于5cm/yr）的其它醫(yī)學(xué)病因。在這些報(bào)告中，都沒(méi)有清楚地說(shuō)明SGA出生的矮身高兒童的百分?jǐn)?shù)。

    在一項(xiàng)轉(zhuǎn)診至普通兒科門(mén)診的矮身高兒童的研究中，發(fā)現(xiàn)5%的矮身高兒童有病因，15%為低孕齡出生體重和身長(zhǎng)史（SGA）。與這些基于人群的研究不同，Grimberg et al.和 Green et al.發(fā)現(xiàn)新近診斷的引起生長(zhǎng)不良器質(zhì)性疾病的百分?jǐn)?shù)較高（分別為23.7%，278名中66名；40%，198名中79名），但這些研究中的兒童是因矮身高而轉(zhuǎn)診到專門(mén)生長(zhǎng)中心的兒童，無(wú)特別的人體測(cè)量學(xué)或異常標(biāo)準(zhǔn)的選擇。

    最近，我們估計(jì)，到兒科診所就診時(shí)無(wú)低出生體重或身長(zhǎng)史，也無(wú)病理檢出，因此可被分類為ISS的矮身高兒童在80%左右。

2.7 ISS（特發(fā)性矮身高，特發(fā)性矮身材）的自然生長(zhǎng)史如何？

    在最近的20年中，發(fā)表了幾項(xiàng)關(guān)于ISS兒童自發(fā)生長(zhǎng)形式的研究。其中有一項(xiàng)研究采用了專家組提議的分類，將兒童再分為FSS 和 NFSS，然后根據(jù)青春期發(fā)身開(kāi)始再將每一組分為兩組。FSS男女受試者的平均成年身高分別比靶身高低2.1cm和0.6cm，成年身高SDS與青春期前的身高SDS非常相似；NFSS男女受試者平均成年身高分別比靶身高低8.3cm和6.8cm，但卻比最初的身高SDS高許多。因此，ISS兒童身高SDS的自發(fā)趕上生長(zhǎng)很大程度上依賴于FSS和NFSS兒童百分?jǐn)?shù)分布：身高SDS的增長(zhǎng)在0.5-1.5SDS之間。平均成年身高比預(yù)測(cè)的成年身高（根據(jù)骨齡）低幾厘米。自然ISS兒童的平均成年身高與預(yù)測(cè)的平均成年身高非常相似，但存在主要與骨齡延遲有關(guān)的個(gè)體間的較大變異：延遲越多過(guò)高預(yù)測(cè)的也越多，延遲越少過(guò)低預(yù)測(cè)的也越少，提示目前使用的基于骨齡的預(yù)測(cè)公式是不準(zhǔn)確的。在最近的一篇綜述中，對(duì)這問(wèn)題有更為詳細(xì)的討論。

    總之，F(xiàn)SS和NFSS的自然生長(zhǎng)史在開(kāi)始時(shí)身高SDS，預(yù)測(cè)的成年身高和靶身高的相互關(guān)系方面存在有相當(dāng)大的差異，成年身高與青春期前身高SDS和骨齡延遲高度相關(guān)。FSS個(gè)體的成年身高SDS減最初身高SDS的差值小于NFSS，并與骨齡延遲相關(guān)。成年身高減預(yù)測(cè)的成年身高與骨齡延遲負(fù)相關(guān)。最后，NFSS和SGA的成年身高減靶身高低于FSS。在評(píng)價(jià)促進(jìn)生長(zhǎng)治療時(shí)，必須考慮到這些問(wèn)題。

2.8 ISS（特發(fā)性矮身高，特發(fā)性矮身材）診斷對(duì)兒童及其父母的跨文化意義是什么？

    生活在低社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境家庭中，矮身高極少是優(yōu)先考慮的問(wèn)題，因此就醫(yī)率低，受到其它因素，例如就業(yè)、住房和經(jīng)濟(jì)條件所限是可以理解的。就醫(yī)學(xué)來(lái)說(shuō)，危及生命的疾病優(yōu)先。這些實(shí)際問(wèn)題強(qiáng)調(diào)了要在社區(qū)進(jìn)行矮身高基礎(chǔ)篩查，但在許多國(guó)家的社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展較低或城市中心區(qū)域缺乏工作人員與設(shè)備。除極端情況下以外，受過(guò)教育的中等階層家庭的父母對(duì)兒童矮身高關(guān)心程度更高，而且對(duì)男孩的關(guān)心更甚于女孩。在富足國(guó)家，貧窮人群中矮身高常常忽略，因此就診者很少。

    可以認(rèn)為，父母關(guān)心兒童的生長(zhǎng)，加之矮身高是“弱勢(shì)”的廣泛認(rèn)識(shí)及重組GH的應(yīng)用，將導(dǎo)致GH治療ISS兒童的發(fā)展。

2.9 開(kāi)始調(diào)查矮身高病人的標(biāo)準(zhǔn)是什么？

    關(guān)于對(duì)轉(zhuǎn)診的矮身高兒童，專門(mén)醫(yī)生應(yīng)當(dāng)使用的或是開(kāi)始調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)共識(shí)。對(duì)于篩查的目的，許多臨床醫(yī)生評(píng)價(jià)三種生長(zhǎng)參數(shù)：（1）兒童身高與最適用標(biāo)準(zhǔn)比較，得出兒童身高所處的位置（SDS或百分?jǐn)?shù)）；（2）兒童身高SDS與基于父母身高的靶身高SDS比較；（3）根據(jù)以往的緩慢生長(zhǎng)的數(shù)據(jù)（生長(zhǎng)偏移，生長(zhǎng)停滯）比較兒童的生長(zhǎng)曲線，觀察橫跨的SDS或百分位數(shù)曲線，得出以cm/yr或SDS，或△身高SDS參數(shù)。據(jù)最近的報(bào)告，依據(jù)生長(zhǎng)速度的生長(zhǎng)學(xué)篩查指南導(dǎo)致了更多的轉(zhuǎn)診兒童，身高SDS與靶身高SDS之間的差距是比身高SDS和一段時(shí)間內(nèi)身高SDS的變化更好的篩查特納綜合癥和其它疾病的參數(shù)，雖然所報(bào)告的父母身高的準(zhǔn)確性較低。

    最近，報(bào)告了一項(xiàng)敏感性和特異性適當(dāng)?shù)幕谧C據(jù)的指南。對(duì)于大于3歲的青春期前兒童，身高SDS < -2.5,或身高SDS < -2.0和[距靶身高差值 >2 SDS或身高偏移>1 SDS],對(duì)于特納綜合癥和其它疾病的檢出有合理的敏感性（77-86%）和高度特異性（98.1-98.5%）。但在小年齡兒童應(yīng)用這些檢查參數(shù)的效果較差。

    對(duì)于轉(zhuǎn)診至專門(mén)門(mén)診的矮身高病人，開(kāi)始調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)也存在爭(zhēng)論。有人認(rèn)為篩查轉(zhuǎn)診兒童使用的標(biāo)準(zhǔn)也可應(yīng)用于做進(jìn)一步檢查的決定。

3. 矮身高的診斷評(píng)價(jià)

3.1. 診斷過(guò)程

    對(duì)于到診所就醫(yī)的矮身高兒童，診斷過(guò)程的目的在于通過(guò)詳盡病史、身體檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和放射學(xué)檢查而檢出矮身高的病因。如果未發(fā)現(xiàn)已知矮身高的病因，可以做出特發(fā)性矮身高的“診斷”（使用排除方法）。

3.1.1. 對(duì)這些病人應(yīng)當(dāng)搜集那些病史資料？

    表1列出了應(yīng)當(dāng)搜集的病史要素（非完全的）。如果病史顯示出生體重和/身長(zhǎng)低，并3歲左右時(shí)身高SDS<-2.0，可診斷為SGA后的持久性矮身高?，F(xiàn)已了解到約10%的的低出生體重和/身長(zhǎng)的兒童（小于孕齡兒，SGA）持續(xù)矮身高。其它的病史應(yīng)檢查情感剝奪癥狀（社會(huì)心理性矮身高）和兒童的應(yīng)激與焦慮水平，以及父母的關(guān)心。

3.1.2. 身體檢查記錄那些內(nèi)容？

    身體檢查的目的是檢測(cè)眾多矮身高病因之一的線索（表1）。首先，應(yīng)當(dāng)測(cè)量仰臥身長(zhǎng)或身高（根據(jù)兒童年齡），體重，頭圍，坐高（或下體節(jié)）和臂展

    也應(yīng)仔細(xì)檢查面部和身體畸形特征。最好是讓病人正對(duì)坐位的醫(yī)生站立進(jìn)行檢查，以這種方式檢查可得出特納綜合癥和努南綜合癥疾病線索。異常的身體比例是骨骼異常的主要征兆，畸形特征可引起對(duì)各種原發(fā)性生長(zhǎng)疾?。ňC合癥）的注意。較短的臂長(zhǎng)和臂展可評(píng)價(jià)SHOX缺失的可能性。

3.1.3. 對(duì)這些病人應(yīng)當(dāng)做哪些實(shí)驗(yàn)室篩查檢驗(yàn)？

    即使在病史和身體檢查中未檢出異常，也可能存在引起矮身高表現(xiàn)的器官性疾病，例如GH缺乏、特納綜合癥、乳糜瀉、庫(kù)欣氏綜合癥和腎酸中毒。因此，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)篩查這些疾病是重要的。教科書(shū)提供了可能的檢查項(xiàng)目，而且也有關(guān)于兒童青少年生長(zhǎng)激素缺乏診斷指南的專家意見(jiàn)的文獻(xiàn)。

    理想的建議應(yīng)當(dāng)建立在各種因素，例如疾病發(fā)生率、僅表現(xiàn)為生長(zhǎng)延遲疾病的發(fā)生率、檢測(cè)的敏感性和特異性、檢測(cè)的成本以及對(duì)病人意義的基礎(chǔ)上。在缺少這些資料的情況下，作者認(rèn)為有足夠的理由進(jìn)行表2的檢查，表2是在一項(xiàng)國(guó)家共識(shí)聲明基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)發(fā)表的文獻(xiàn)的嚴(yán)格評(píng)論后修改而成。

     第一類實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目為血液學(xué)參數(shù)、細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞分化和紅血球沉降率(ESR)。其主要目的是檢出或排除貧血和炎性疾病感染。一項(xiàng)國(guó)際調(diào)查表明，在大部分有診斷指南的國(guó)家都推薦這些檢查。已有的文獻(xiàn)說(shuō)明，在地中海貧血、鐮狀細(xì)胞疾病與生長(zhǎng)延遲之間存在高度相關(guān)。同樣，Stephensen et al.提出了感染性疾病與線性生長(zhǎng)之間相關(guān)的證據(jù)。貧血和感染也可能是其它與生長(zhǎng)有關(guān)疾病的最初征兆，例如庫(kù)欣氏疾病、乳糜瀉(CD)、或囊性纖維化疾病(CF)。ESR是檢測(cè)IBD疾病的重要參數(shù)。在低出生體重或身長(zhǎng)的嬰兒或兒童，對(duì)于可靠的出汗實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)，CF的先驗(yàn)概率非常低。同樣的結(jié)論可能也適用于感染性疾病參數(shù)，但尚缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。然而，由于對(duì)其它生長(zhǎng)相關(guān)疾病的檢查，貧血和感染是重要的、無(wú)損傷的和相對(duì)便宜的參數(shù)，所以我們建議在對(duì)所有矮身高兒童的常規(guī)檢查中保留這些參數(shù)。

    在各種教科書(shū)中，診斷檢查包括肝功能檢驗(yàn)。在50%以上的有矮身高評(píng)價(jià)指南的國(guó)家中，都推薦ASAT和ALAT。雖然Sokol et al.的結(jié)論為慢性肝病兒童普遍生長(zhǎng)延遲，但在我們30多年的經(jīng)歷中尚未遇到肝功能檢驗(yàn)顯示肝臟疾病而無(wú)癥狀的矮身高兒童。因此，我們認(rèn)為應(yīng)當(dāng)在矮身高常規(guī)診斷檢查中取消這些參數(shù)。

    是否常規(guī)篩查腎病也不確定，鈣/磷疾病和吸收不良對(duì)無(wú)癥狀兒童是有價(jià)值的。但是在50%以上的有矮身高診斷指南的國(guó)家，推薦評(píng)價(jià)電解質(zhì)類、白蛋白和肌酸酐。這與證明幾種腎臟疾病與矮身高有關(guān)，以及診斷時(shí)可能存在生長(zhǎng)延遲而無(wú)其它臨床癥狀的研究文獻(xiàn)相一致。當(dāng)存在營(yíng)養(yǎng)不良癥狀時(shí)，可能要考慮血紅蛋白和寄生蟲(chóng)的大便檢驗(yàn)，和血清鐵蛋白及前白蛋白檢驗(yàn)。

    酸堿平衡是簡(jiǎn)單而便宜的檢驗(yàn)，用于篩查諸如腎酸中毒類的腎臟疾病，僅32%的有指南國(guó)家推薦這種檢查。許多研究報(bào)告，生長(zhǎng)停滯是嚴(yán)重腎小管末端酸中毒病人最初的和主要的癥狀。但在2-3歲以后這種診斷是完全不可能的，因此，我們建議僅在嬰兒和學(xué)步兒童的評(píng)價(jià)中包括該項(xiàng)檢驗(yàn)。如前述，全面的文獻(xiàn)綜述表明，矮身高兒童應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)CD，因?yàn)樵?-8%的矮身高兒童無(wú)腸胃癥狀，CD可能是基礎(chǔ)病因，而且如果排除了其它矮身高病因后這種風(fēng)險(xiǎn)增加到19-59%。在目前，以抗-組織谷胺酰胺酶抗體或抗-肌內(nèi)膜抗體是鑒別風(fēng)險(xiǎn)病人的最好方法。為正確解釋這些結(jié)果，必須通過(guò)測(cè)量總IgA來(lái)排除IgA缺乏，因?yàn)?-10%的CD病人有IgA缺乏。雖然抗-組織谷胺酰胺酶抗體或抗-肌內(nèi)膜抗體有良好的敏感性和特異性，但確診CD的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是腸活組織檢查。在矮身高兒童的診斷中，檢測(cè)TSH和FT4排除甲狀腺機(jī)能減退存在國(guó)際性共識(shí)。臨床經(jīng)驗(yàn)和甲狀腺機(jī)能減退發(fā)生率支持診斷中應(yīng)用這些檢查。

    因?yàn)樯L(zhǎng)激素缺乏是通過(guò)生長(zhǎng)學(xué)篩查所檢出的重要的疾病之一，所以在診斷檢查中顯然應(yīng)當(dāng)包括IGF-I，大部分有指南的國(guó)家都使用這個(gè)選項(xiàng)。在50%的有指南的國(guó)家，推薦矮身高診斷檢查中使用FSH作為篩查特納綜合癥的指標(biāo)，但在其它國(guó)家則認(rèn)為該參數(shù)無(wú)診斷價(jià)值。根據(jù)文獻(xiàn)，對(duì)無(wú)法解釋的矮身高女孩，無(wú)論FSH是否升高，都應(yīng)考慮特納綜合癥的診斷。因此，我們認(rèn)為對(duì)于在初步實(shí)驗(yàn)室篩查中未變現(xiàn)任何異常的矮身高女孩都應(yīng)進(jìn)行染色體分析。對(duì)生殖器異常的矮身高男孩應(yīng)當(dāng)進(jìn)行核型分析，但也應(yīng)當(dāng)了解到無(wú)生殖器異常的男孩也可能遇到XY/X核型。如果強(qiáng)烈懷疑繼發(fā)性生長(zhǎng)疾病，而所有檢測(cè)為陰性時(shí)，即使抗-組織谷胺酰胺酶抗體或抗-肌內(nèi)膜抗體陰性，也要考慮腸活組織檢查以排除乳糜瀉。

3.1.4. 骨齡X線檢查的價(jià)值是什么？

    在臨床實(shí)踐中普遍進(jìn)行左手腕部X線檢查以確定骨骼年齡（骨齡）。在我們看來(lái)，這樣做有充足的理由，因?yàn)楣驱g的延遲程度可以指導(dǎo)醫(yī)生分析個(gè)體兒童最可能存在的一類疾病，并預(yù)測(cè)成年身高。在繼發(fā)性生長(zhǎng)疾病以及許多特發(fā)性矮身高兒童，骨齡通常延遲。而大部分原發(fā)性疾病（例如綜合癥，骨發(fā)育異常等）骨齡延遲較少。骨齡不延遲實(shí)際上排除了GH缺乏。仔細(xì)查看手腕部X線片也可發(fā)現(xiàn)應(yīng)進(jìn)行SHOX檢測(cè)的提示，特別是在6-8歲以后。如果看到短掌骨應(yīng)當(dāng)考慮假性甲狀旁腺機(jī)能減退癥的檢測(cè)。

    當(dāng)根據(jù)身體異常和坐高/身高比例異常而懷疑骨發(fā)育異常時(shí)，就要進(jìn)行骨骼檢查。已經(jīng)發(fā)表了稍有差異的多種指南。我們所推薦的放射學(xué)分析幾乎與Mortier et al.和 Offiah et al.的建議完全相同，包括頭部(PA與側(cè)位)、脊椎(PA與側(cè)位)、胸部(AP)、骨盆(AP)、上肢(AP)、左手腕(PA)、下肢(PA)（PA：后前位；AP：前后位）的檢查，應(yīng)當(dāng)由專業(yè)放射學(xué)醫(yī)師進(jìn)行分析。對(duì)成比例的、病史和身體檢查無(wú)異常的矮身高兒童，無(wú)需進(jìn)行骨骼檢查，在大部分病人，手腕部的放射學(xué)分析就足夠了。

3.2. 應(yīng)當(dāng)評(píng)估哪些病人的生長(zhǎng)激素分泌？

    關(guān)于這個(gè)問(wèn)題有兩條考慮路線。第一條路線是，首先使用臨床和生長(zhǎng)學(xué)特征（包括身高速度）、骨齡延遲和血清IGF-I濃度篩選GH缺乏（GHD），此外也可以測(cè)量IGFBP-3濃度。血漿IGF-I（和/或IGFBP-3）在相應(yīng)年齡的中位數(shù)左右或在正常值范圍的上半部分、和/或骨齡延遲很少、和/或無(wú)臨床GHD特征幾乎完全不可能為GHD，不需要做進(jìn)一步的檢查。而相應(yīng)年齡的低血清IGF-I(<-2 SDS)可能說(shuō)明了相對(duì)較高的GHD可能性，應(yīng)當(dāng)由GH刺激試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。血清IGF-I水平在正常值范圍的下限(在-2 和 0 SDS之間)，又存在充分的GHD臨床癥狀，則是進(jìn)行GH刺激試驗(yàn)的充足理由。

    另外一條路線是除了測(cè)量血清IGF-I（和IGFBP-3）外，都進(jìn)行GH刺激試驗(yàn)（例如運(yùn)動(dòng)測(cè)試）。這種程序的優(yōu)點(diǎn)是同時(shí)得到GH-IGF-I軸的兩種主要要素的信息，其缺點(diǎn)是對(duì)所有就診的兒童都進(jìn)行GH刺激試驗(yàn)，盡管很多病人可以避免這種相對(duì)費(fèi)時(shí)、令人不快的昂貴試驗(yàn)。

3.3. 如何評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素的分泌？

3.3.1. 刺激試驗(yàn)：已經(jīng)報(bào)告了許多GH刺激試驗(yàn)：在1999年ESPE的調(diào)查中，有13種不同的刺激試驗(yàn)在使用。一般而言，一種試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有高度的可重復(fù)性，對(duì)GH有強(qiáng)烈刺激并具有安全性。遺憾的是，這些刺激試驗(yàn)均不理想。在歷史上，許多中心使用胰島素耐受實(shí)驗(yàn)（ITT），因?yàn)樗麄冋J(rèn)為對(duì)GH有強(qiáng)力刺激。但許多中心因?yàn)榫哂械脱羌捌淠孓D(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)而不使用ITT。

    其它所有的實(shí)驗(yàn)也都具有不利影響，但在有經(jīng)驗(yàn)的治療中心很少遇到問(wèn)題。可樂(lè)寧試驗(yàn)可引起低血壓和困倦；精氨酸試驗(yàn)可能引起惡心、嘔吐、頭疼和非常少見(jiàn)的低血糖；單獨(dú)或與心得安聯(lián)合使用的胰高血糖素試驗(yàn)可能與惡心、嘔吐、注射部位局部反應(yīng)和低血糖有關(guān)；L-多巴胺與心得安聯(lián)合使用也可能引起低血糖。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)沒(méi)有副作用，但它的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值可能低于其它試驗(yàn)方法，許多治療中心仍然在使用這種試驗(yàn)方法來(lái)初步篩查GH缺乏。總之，每一治療中心都應(yīng)通過(guò)有限數(shù)量的試驗(yàn)獲取經(jīng)驗(yàn)。

    診斷GHD的界值理想地應(yīng)依據(jù)于大樣本正常身高的對(duì)照人群，但遺憾的是，這樣的數(shù)據(jù)幾乎不存在。另外，因?yàn)閷?duì)GH分泌的刺激效力也不同，也應(yīng)確定每一種試驗(yàn)的界值水平。GHRH-精氨酸聯(lián)合試驗(yàn)清楚地說(shuō)明了這些問(wèn)題，與常規(guī)刺激試驗(yàn)(<10 ug/L)相比,這種方法的GHD界值水平很高(<20ug/L)。在對(duì)正常兒童刺激試驗(yàn)的研究中，很多兒童的GH峰水平與診斷GHD使用的界值相一致。還有，確定界值必須重實(shí)效，依據(jù)于一定試驗(yàn)在評(píng)價(jià)矮身高兒童中的經(jīng)驗(yàn)。某些GH缺乏的矮身高兒童同時(shí)有其它垂體激素的不足或MR掃描中下丘腦-垂體軸的其它異常（例如垂體前葉發(fā)育不全，柄異常和/或垂體后葉異位），這些兒童的GH峰水平有助于確立診斷GHD的界值。

    GH刺激試驗(yàn)的一個(gè)主要問(wèn)題是缺乏估價(jià)試驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此難以確定敏感性和特異性。如上所述，可以使用垂體功能減退兒童的GH水平，但這樣的標(biāo)準(zhǔn)可能是太嚴(yán)格了，例如在頭部放射后GHD在發(fā)展的兒童，因此存在假陽(yáng)性的重要問(wèn)題，即GH試驗(yàn)確定一名兒童為GHD，而事實(shí)上并不是GHD。反過(guò)來(lái)，GHD兒童的GH水平在界值之上-即假陰性則是很少出現(xiàn)，這種情況難以鑒別。

    最初GH試驗(yàn)表現(xiàn)為GHD，而再試驗(yàn)時(shí)表現(xiàn)正常GH水平的兒童頻繁出現(xiàn)，完全證實(shí)了上述問(wèn)題的發(fā)生率。為了減少假陽(yáng)性的出現(xiàn)，在臨床上已經(jīng)使用了進(jìn)行第二次試驗(yàn)來(lái)證實(shí)第一次試驗(yàn)中的GHD的方法。在某些治療中心，在同一天中完成兩次試驗(yàn)，相互之間間隔時(shí)間很短；而也有一些中心相隔幾天進(jìn)行試驗(yàn)，以防止第一次試驗(yàn)后的不應(yīng)期對(duì)第二次試驗(yàn)GH峰的抑制。某些中心僅有很短的或沒(méi)有基線取樣期，而在有些中心該期為2小時(shí)。尚無(wú)比較不同的診斷過(guò)程的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

    此外，GH試驗(yàn)的可重復(fù)性低。在一項(xiàng)可樂(lè)寧試驗(yàn)的可重復(fù)性研究中，以第一和第二次試驗(yàn)之間的相關(guān)系數(shù)來(lái)定義重復(fù)性，當(dāng)比較精氨酸和ITT時(shí)重復(fù)性最高。在所有試驗(yàn)中GH峰有寬大的變異，可能由不同的BMI及其它因素引起。在正常兒童，青春期前GH分泌增長(zhǎng)，青春期顯著增長(zhǎng)。性類固醇（雌性激素或可芳香化為雌性激素的睪酮）引起GH分泌的擴(kuò)大產(chǎn)生了確定GHD試驗(yàn)中特殊問(wèn)題：青春期前少年的GH峰水平低于相應(yīng)年齡的青春期少年。這就是“引動(dòng)”方法的基礎(chǔ)。

    盡管所有的GH刺激試驗(yàn)存在缺點(diǎn)，甚至導(dǎo)致了該試驗(yàn)并非必需的提議，及美國(guó)和其它國(guó)家兒科內(nèi)分泌醫(yī)生對(duì)其價(jià)值的不確定性，但我們認(rèn)為GH刺激試驗(yàn)是評(píng)價(jià)矮身高兒童必要的一部分。然而，僅GH峰本身不是GH治療結(jié)果的有力預(yù)測(cè)因子。

3.3.2. 引動(dòng)

    這種方法依據(jù)于性類固醇對(duì)GH釋放有正向影響的事實(shí)。青春期是正常兒童GH分泌最多的時(shí)期，因此，在GH試驗(yàn)前使兒童暴露于高劑量性類固醇數(shù)日（引動(dòng)）來(lái)模擬青春期狀態(tài)，提供GH最佳分泌的條件，減少假陽(yáng)性的機(jī)會(huì)。現(xiàn)已提出了許多的引動(dòng)方案，但尚無(wú)性能比較的數(shù)據(jù)。所有方法都根據(jù)高濃度雌性激素的生成，因此在男性使用雄性激素時(shí)，應(yīng)當(dāng)是可芳香化的。有些單位不主張引動(dòng)，而是提出建立在內(nèi)源性影響下的兒童的GH峰水平。但是，無(wú)疑性類固醇引動(dòng)最佳化了GH峰水平，不采用引動(dòng)的這些單位可能會(huì)使生長(zhǎng)結(jié)束時(shí)再次試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)較高比例的GH水平正常的兒童。

3.3.3. 界值

    雖然我們認(rèn)為GH峰水平的界值完全是武斷的，但在建立這樣的界值時(shí)我們需要考慮許多的因素：GH刺激類型，GH測(cè)定方法，年齡，BMI，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)背景和性類固醇的引動(dòng)。不管這些變量如何，在過(guò)去的幾十年中普遍使用20 mU/L的界值水平，相當(dāng)于10ug/L,在多克隆抗-GH抗體測(cè)定GH中使用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)80/505校準(zhǔn)；或由兒童期至青春期初期相當(dāng)于6.7ug/L，使用另一個(gè)國(guó)際GH標(biāo)準(zhǔn)(IS 98/574)校準(zhǔn)。最近的一項(xiàng)國(guó)際合作的共識(shí)聲明建議，應(yīng)當(dāng)以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)98/574的ug/L報(bào)告GH濃度。成年期嚴(yán)重GHD定義為GH峰水平<9 mU/L(相當(dāng)于3ug/L，使用多克隆抗-GH抗體測(cè)定以國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)98/574校準(zhǔn))。因?yàn)樵谇啻浩诤笃诤投畮讱q時(shí)GH分泌水平較高，所以轉(zhuǎn)換期的界值為5ug/L。

3.3.4. 分泌特征

    在睡眠開(kāi)始的3-4小時(shí)，或夜間12小時(shí)期間，或24小時(shí)的GH縱向檢測(cè)可以評(píng)價(jià)GH的自然分泌。每20-30分鐘采取血樣或由泵以20-30分的間隔連續(xù)取樣。除了測(cè)量一段時(shí)間的GH分泌外，根據(jù)縱向監(jiān)測(cè)也可評(píng)價(jià)其它特征。根據(jù)脈沖的頻率和幅度，平均基線（低谷）值，低谷持續(xù)時(shí)間和GH分泌的無(wú)規(guī)度（近似熵），可以確定GH分泌的脈動(dòng)性質(zhì)。青春期前兒童的24小時(shí)平均GH濃度與身高SDS相關(guān)。   

    一項(xiàng)正常生長(zhǎng)兒童的24小時(shí)GH分泌研究報(bào)告，95%的兒童整合的GH濃度>6.4 mU/L。在其它研究中，正常身高和矮身高兒童（包括GHD兒童）24小時(shí)GH分泌的重疊較大。關(guān)于24小時(shí)GH分泌的可重復(fù)性的報(bào)告結(jié)果不一致，可能是鑒別出了在刺激試驗(yàn)中有正常GH峰而內(nèi)源性分泌低的兒童，也可能是刺激試驗(yàn)中有低GH峰而內(nèi)源性GH分泌正常的兒童。關(guān)于何時(shí)評(píng)價(jià)內(nèi)源性GH分泌無(wú)一致意見(jiàn)，可遵照地方慣例。

3.3.5. 依賴于GH的生長(zhǎng)因子

    血漿IGF-I和IGFBP-3依賴于GH的分泌與作用，在某些研究中與自然GH分泌相關(guān)，而在另一些研究中的相關(guān)較低。IGF-I與刺激試驗(yàn)后的GH峰之間的相關(guān)也相對(duì)較低。測(cè)量這些因子的優(yōu)點(diǎn)是僅需要一個(gè)樣本，但是測(cè)量GH的局限性也同樣適合于IGF-I軸：必須有穩(wěn)健的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，測(cè)定方法需要依據(jù)可比參考制劑適當(dāng)校準(zhǔn)，測(cè)定水平受到年齡、青春期發(fā)身等級(jí)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)（BMI）的影響。目前，商用IGF-I免疫測(cè)定方法存在較大的可變性。

    血清IGF-I的測(cè)量已被列為篩查生長(zhǎng)疾病的檢驗(yàn)內(nèi)容，但有人認(rèn)為這樣做是錯(cuò)誤的，因?yàn)镮GF-I測(cè)量不完全滿足篩查檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，單獨(dú)的數(shù)值不能清楚地描述GH-IGF-I軸的整體狀況。此外，約25-50%的ISS兒童的IGF-I小于-2 SDS。

    這些檢驗(yàn)的性能通常根據(jù)不可靠的GH峰水平的GHD定義來(lái)估價(jià)。所以敏感性和特異性非常不同，所以個(gè)別單位使用這些檢驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)至關(guān)重要并不令人奇怪。IGF-I是軸內(nèi)最為依賴于GH的參數(shù)，因此是更可取的檢驗(yàn)，其測(cè)定重復(fù)性中等良好，再現(xiàn)性好于GH刺激試驗(yàn)。IGFBP-3的應(yīng)用價(jià)值較低，但在很小年齡的兒童可能具有優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樵谡ＥcGHD兒童之間的重疊低于IGF-I。其它IGF-I結(jié)合蛋白，例如ALS或IGFBP-2尚無(wú)確認(rèn)的診斷GHD的作用。在有很低或不可檢測(cè)的IGF-I水平而僅中等矮身高的兒童，可能需要測(cè)量ALS以鑒別ALS缺失的兒童。

    如果決定要評(píng)估GH-IGF-I軸，那么GH試驗(yàn)聯(lián)合IGF-I測(cè)量可能是適合的，也可以與其它垂體激素的評(píng)價(jià)相結(jié)合，但只能在已知甲狀腺激素水平正常的情況下進(jìn)行。

3.4．何時(shí)應(yīng)進(jìn)行垂體MR掃描？

    與最近的提議不同，對(duì)于既無(wú)任何顱內(nèi)疾病癥狀也無(wú)中線缺陷的矮身高兒童，不應(yīng)進(jìn)行腦部MR掃描。但是，如果生長(zhǎng)學(xué)評(píng)價(jià)和GH-IGF-I試驗(yàn)顯示GHD診斷可能性時(shí)，才應(yīng)當(dāng)進(jìn)行MR掃描以尋找可能與GHD有關(guān)的顱內(nèi)異常。應(yīng)當(dāng)通過(guò)中線的薄切片來(lái)掃描，以便清晰地顯現(xiàn)下丘腦-垂體解剖，垂體前葉大小，有/無(wú)/衰減的垂體柄，垂體后葉的亮點(diǎn)應(yīng)當(dāng)清晰。可能也需要評(píng)價(jià)結(jié)構(gòu)，例如視神經(jīng)，胼胝體，透明中隔，以及至關(guān)重要的瘤的鑒別。只在單獨(dú)的垂體柄增粗時(shí)才能證實(shí)生殖瘤或組織細(xì)胞增多癥。

3.5. 兒科內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)如何評(píng)價(jià)GH敏感性？

    如果IGF-I水平正常，就不需要分析GH的敏感性。如果IGF-I水平低(<-2 SDS)或很低(<-3 SDS)，刺激試驗(yàn)中GH峰正常(>6.7ug/L，使用98/574標(biāo)準(zhǔn))或高(例如>20ug/L (60 mU/L)或>13 ug/L (40 mU/L))，可以假定為一種形式的GH不敏感性。另一種方法是，在能很好順從治療的兒童，對(duì)適宜劑量的GH治療反應(yīng)不良可認(rèn)為是GH不敏感性的表現(xiàn)。

    進(jìn)一步分析的一種方法是測(cè)量血清GH結(jié)合蛋白以及IGFBP-3和ALS。GHR純合突變（典型的Laron綜合癥）的兒童有低的或不可檢測(cè)的GHBP濃度，以及很低水平的IGFBP-3和ALS。但是在GHR分子其它部分的純合突變和雜合突變的兒童，GHBP水平通常正常，IGFBP-3和ALS水平低或在正常范圍的下限。如果存在GHR缺失的充足證據(jù)那么就可進(jìn)行GHR突變分析。更直接的評(píng)價(jià)GH敏感性的一種方法是IGF-I生成試驗(yàn)（IGF-GT），在基線時(shí)和在GH注射4-8天后測(cè)量血清IGF-I和IGFBP-3?？梢允褂脝我粍┝?初始33ug/kg/d)或逐步增加的劑量方案，在基線時(shí)有滿意的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)最為理想。當(dāng)使用這個(gè)試驗(yàn)評(píng)價(jià)ISS的GH敏感性時(shí)，僅少數(shù)兒童未能產(chǎn)生正常的IGF-I水平，大部分兒童生成了正常的IGFBP-3水平。在理論上，IGF-GT應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)別GH受體或受體后疾病與GH分子無(wú)活性或GH啟動(dòng)子位點(diǎn)無(wú)活性。但是因不存在良好的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，難以對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋。也要注意到這兩種疾病是非常罕見(jiàn)的，在STAT5B缺失、IGF-I缺失和IGF1R缺失的兒童，內(nèi)源性和刺激的GH水平不是一成不變的升高。由于這些建議，很少需要IGF-GT試驗(yàn)。

    對(duì)于IGF-I和IGFBP-3水平很低(至少 <-3 SDS)和刺激試驗(yàn)中GH水平正常/高的兒童，進(jìn)一步分析的另一種方法是先進(jìn)行GHR缺失的DNA篩查。如果ALS水平也很低，那么進(jìn)行ALS突變DNA篩查是更好的開(kāi)始步驟。然而，DNA篩查是重大檢測(cè)，應(yīng)當(dāng)限制在臨床懷疑程度很高的極少數(shù)病人。如果血漿促乳素水平升高，特別是如果也存在免疫缺陷時(shí)，可懷疑STAT5B缺失。IGF-I濃度低 (或極高的IGF-I水平)而IGFBP-3水平正常與原發(fā)性IGF-I的缺陷相符，對(duì)有相對(duì)高水平的IGF-I的SGA出生兒童，可懷疑為IGF1R缺陷。

3.6. GH和IGF測(cè)定方法的性能和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)

    為什么GH狀態(tài)評(píng)價(jià)引起那么多問(wèn)題的原因之一是測(cè)定方法的性能。對(duì)于GH，有許多商用和單位內(nèi)部的測(cè)定方法，各有不同的特點(diǎn)。這些測(cè)定方法在不同程度上檢測(cè)了不同的GH亞型。某些測(cè)定方法僅檢測(cè)GH的22k異體，占垂體GH儲(chǔ)備的75%，但僅占循環(huán)系統(tǒng)中GH的45%。其它的測(cè)定方法檢測(cè)所有的GH亞型。這種狀況部分依賴于所使用的抗體類型，僅根據(jù)單克隆抗體的方法只可監(jiān)測(cè)一種亞型。此外，不同的單克隆和多克隆抗體對(duì)各種GH亞型有不同的親和力。

    改善GH測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)化的一個(gè)方面是使用國(guó)際參考制劑。現(xiàn)有許多的國(guó)際參考制劑，包括IRP 66/217, 80/505, 88/624和最近的98/574，為純度在>95%的重組22kD人GH。每一種標(biāo)準(zhǔn)將 ug 轉(zhuǎn)換成 mU 的因子：66/217為–2.0，80/505為 2.6（依使用的測(cè)定方法），88/624及98/574為3.0。最近的共識(shí)專家組提倡使用最后一種校準(zhǔn)物。應(yīng)在國(guó)家水平上努力進(jìn)行GH測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化，現(xiàn)在已有幾個(gè)國(guó)家已經(jīng)完成這種標(biāo)準(zhǔn)化的工作。

    也有許多IGF-I和IGFBP-3的測(cè)定方法。IGF-I測(cè)定在技術(shù)上要求苛刻，在測(cè)定前必須將IGF-I與結(jié)合蛋白分離，在酸性緩沖液中溫孵，然后添加過(guò)量的IGF-II，使IGF結(jié)合蛋白飽和。然后的IGF-I測(cè)量需要與IGF-II無(wú)交叉反應(yīng)的高度特異性抗體。IGFBP-3濃度的測(cè)量較簡(jiǎn)單，其有利條件是IGFBP-3以mg/L的濃度循環(huán)，而IGF-I以u(píng)g/L濃度存在于循環(huán)系。在所有IGF-I測(cè)定方法中，也存在必須使用參考標(biāo)準(zhǔn)制劑的問(wèn)題，要求使用通用的重組IGF-I制劑。對(duì)于大部分商用測(cè)定方法，IGF-I和IGFBP-3的參考標(biāo)準(zhǔn)范圍通常依據(jù)于年齡、性別制訂，某些也依據(jù)發(fā)身狀態(tài)。因?yàn)樵谇啻喊l(fā)身期IGF-I水平迅速升高，所以，以發(fā)身狀態(tài)修正是很重要。但是制訂這些參考標(biāo)準(zhǔn)的樣本含量卻不總是足夠的，特別是小年齡的兒童。許多發(fā)表的參考標(biāo)準(zhǔn)并未考慮發(fā)身狀態(tài)。使用同代正常兒童的生長(zhǎng)學(xué)和青春期發(fā)身狀態(tài)大數(shù)據(jù)組可以同時(shí)制訂多方面的參考標(biāo)準(zhǔn)范圍，將是非常有價(jià)值的。

3.7 需要進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)的指標(biāo)有哪些？

    在2.4.1.段中，討論了ISS鑒別診斷中所包括的綜合癥。如果在身體檢查中看到了畸形特征，首先是要征求臨床遺傳學(xué)醫(yī)生的意見(jiàn)。某些兒科內(nèi)分泌單位是臨床遺傳學(xué)和兒科內(nèi)分泌學(xué)聯(lián)合的診所。根據(jù)詳盡病史和身體檢查，可以開(kāi)始特定的遺傳學(xué)檢測(cè)，例如特納綜合癥、努南綜合癥、22q11綜合癥、SHOX、混合性性腺發(fā)育障礙癥(X/XY)，等。

    對(duì)于無(wú)癥狀的矮身高女孩，如果常規(guī)實(shí)驗(yàn)室篩查未發(fā)現(xiàn)異常，必須進(jìn)行染色體分析。兒科內(nèi)分泌醫(yī)生都了解，某些特納綜合癥女孩的臨床異常非常少。對(duì)于無(wú)癥狀的矮身高男孩，有人提出也應(yīng)進(jìn)行染色體分析，以發(fā)現(xiàn)X/XY核型。但是，這樣的檢測(cè)效果與高成本之間是否相稱問(wèn)題仍然不確定，可以只在有生殖器異常時(shí)再考慮這些檢測(cè)。

    在所有未能發(fā)現(xiàn)病因的矮身高兒童都檢測(cè)SHOX也是有爭(zhēng)論的。曾有報(bào)告約2-5%的ISS兒童出現(xiàn)SHOX單倍體不足。除了矮身高以外，SHOX單倍體不足的臨床特征還有腕部變化和脛骨弓彎，雖然這些特征可能是輕微的。SHOX單倍體不足兒童的GH治療結(jié)果與特納綜合癥相似。對(duì)于哪些兒童應(yīng)當(dāng)進(jìn)行SHOX檢測(cè)的確定，可使用最近報(bào)告的計(jì)分方法。

    如2.4.5.3段所述，在某些罕見(jiàn)病例，可能懷疑GH-IGF-I軸的遺傳缺陷，因而應(yīng)當(dāng)在分析的基礎(chǔ)上進(jìn)行針對(duì)性的遺傳學(xué)檢測(cè)。此外，曾有研究提示，3%的ISS個(gè)體可能攜帶NPR2突變，但尚未得到證實(shí)。

4. 結(jié)論：

    ISS定義為未知病因的矮身高，可以再分類為家族性和非家族性矮身高。ISS是經(jīng)過(guò)排除后作出的診斷，但是與畸形綜合癥、骨骼發(fā)育不良、SGA、全身性以及內(nèi)分泌疾病的鑒別可能是困難的。正確的診斷評(píng)價(jià)包括詳盡的病史、身體檢查、實(shí)驗(yàn)室篩選檢驗(yàn)、骨齡的測(cè)定，GH缺乏和不敏感性的排除、以及對(duì)選擇的病例所進(jìn)行的遺傳學(xué)檢驗(yàn)。

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