無論矮小癥病因是GH(生長激素)缺乏（GHD）還是特發(fā)性矮小癥（ISS）（特發(fā)性矮身材），GH(生長激素)治療后的生長反應(yīng)存在相當(dāng)大的可變性。雖然存在GH劑量依賴性證據(jù)，但是接受相同劑量GH的兒童也可見生長反應(yīng)的寬大變異。對正?；虻蜕L速度兒童GH分泌與生長關(guān)系的研究顯示，GH分泌水平和身高之間存在正相關(guān)。盡管存在這種關(guān)系，但仍在生長速度類似兒童觀察到寬大范圍的血清GH水平，提示個體對GH的反應(yīng)存在差異。因此，對于生長來說GH分泌和GH反應(yīng)都重要。內(nèi)源性因素，例如基本的遺傳多態(tài)性、遺傳異常、或出生前/出生后初期的代謝變化可能終生影響GH分泌和反應(yīng)之間的平衡。

    應(yīng)用在以GH治療的矮小癥兒童的數(shù)據(jù)已經(jīng)構(gòu)建了預(yù)測GH治療的生長反應(yīng)模型。這些模型可應(yīng)用于GH缺乏和非GH缺乏兒童，包括ISS或小于孕齡兒（SGA）。這些模型間接估量了對GH的個體反應(yīng)，可預(yù)測達(dá)到限定的生長目標(biāo)所需要的GH劑量。因而，能夠進(jìn)行個體化GH治療。

    本依據(jù)的目的為，確定單純GHD或ISS個體兒童應(yīng)用個體化GH劑量，趕上生長所達(dá)到的設(shè)定目標(biāo)是否好于標(biāo)準(zhǔn)劑量。所選擇的身高目標(biāo)為個體父母身高中值SD分值（MPHSDS）。以治療2年后身高SDS和MPHSDS之間的差值(diffMPHSDS)評價趕上生長。使用個體對GH反應(yīng)的預(yù)測模型確定一定范圍內(nèi)（17-100ug/kg/d）的GH劑量。

受試者和方法

倫理問題

    研究方案得到哥德堡大學(xué)倫理委員會以及瑞典藥品管部門的批準(zhǔn)。所有父母及兒童（可能情況下）簽署知情同意協(xié)議。

受試者

根據(jù)協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)劑量組和個體化劑量組時間的比較：

    意向治療（The intention-to-treat,ITT)人群：153名兒童符合下列進(jìn)入研究標(biāo)準(zhǔn)：青春期前；研究開始時女孩3-10歲、男孩3-11歲；身高SDS小于-2（所有ISS兒童和大部分GHD兒童滿足這一標(biāo)準(zhǔn)）或生長速度小于-1SDS（根據(jù)這項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)有幾名嚴(yán)重GHD兒童進(jìn)入）；低于MPHSDS 1SD（20）或以下（21）；出生時孕齡在30周以上。此外，需要使用出生、1歲（±3個月）、2歲（±3個月）和開始治療前1年（±3個月）的身長/身高和體重指標(biāo)，治療前1年至少要有2次的測量。排除標(biāo)準(zhǔn)為慢性疾病或臨床綜合癥、身體測量指標(biāo)不成比例、治療前1年趕上生長，或MPHSDS大于1.5。

    診斷分類：根據(jù)精氨酸-胰島素耐受試驗(yàn)（arginine insulin tolerance test, AITT)結(jié)果進(jìn)行診斷，在進(jìn)行本研究時該試驗(yàn)為金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)AITT試驗(yàn)最大GH峰值，153名兒童中的110名為GH(生長激素)缺乏、43名為ISS。進(jìn)入研究的ISS兒童限制在所有兒童的25%，其中30%的身高SDS在-2.0和-2.5。所有兒童出生身長/體重在-2.5SDS以上，但有13名兒童為SGA，出生身長/體重在-2.0至-2.5SDS之間（在個體化劑量組中n=11）。

    隨機(jī)化：所有兒童以1∶2的比例隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)化組和個體化組。對下列變量應(yīng)用最小限度的方法：年齡、性別、生長學(xué)指標(biāo)。變量包括：出生體重SDS、開始治療前1年身高SDS、開始治療時身高SDS、開始治療前channel-parallel生長年（年/數(shù)量）、diffMPHSDS、以第一年33ug/kg·d的GH劑量預(yù)測的身高SDS變化、AITT試驗(yàn)GH_max和24小時GH_max。

    符合方案的（per-protocol, PP)人群：GH(生長激素)治療2年后，128名兒童（38名女孩）完成了研究方案，仍然處于青春期前，組成PP人群（90名GHD、38名ISS、11名SGA）。在研究中，16名兒童進(jìn)入青春期（15名在治療的第二年），5名由于進(jìn)入錯誤而退出研究，4名因低順從性被排除。隨機(jī)化組之間被排除兒童的性別和排除原因分布相同。研究開始時的特征見表1和圖1。.

GHD和ISS（特發(fā)性矮身材）兒童之間的比較：

    再次評價完成2年研究的117名非SGA兒童的GH狀態(tài)。在GHmax AITT或GHmax 24-h試驗(yàn)中GHmax至少在32mU/l（原10ug/l）分類為ISS。再次分類結(jié)果為37名兒童診斷為GHD，80名兒童診斷為ISS。因此，約1/3的兒童被錯誤地認(rèn)為GHmax AITT低于24小時GHmax譜。

預(yù)測模型和劑量選擇

    在研究開始時，使用經(jīng)過驗(yàn)證的預(yù)測模型估價GH反應(yīng)。應(yīng)用的模型根據(jù)GH分泌很低至正常的269名青春期前矮小癥兒童數(shù)據(jù)構(gòu)建。使用治療前數(shù)據(jù)（父母身高、年齡、性別、體重、治療開始和1年前的身高、出生體重、孕齡、1歲時身高和體重、2歲時身高和24小時GHmax），應(yīng)用低誤差的算法，預(yù)測對33ug/kg·d GH劑量治療2年的生長反應(yīng)，2年時的預(yù)測誤差為0.28 SDS。預(yù)測的生長反應(yīng)為GH反應(yīng)程度的間接指標(biāo)，并作為隨機(jī)化變量應(yīng)用。在個體化劑量組，使用生長反應(yīng)和diffMPHSDS在17-100ug/kg·d（0.05–0.30 IU/kg·d）范圍內(nèi)選擇劑量。GH反應(yīng)越低，目前身高與MPHSDS之間的差距越大，個體兒童的劑量也就越大（表2）。根據(jù)瑞典兒童開始GH治療前的數(shù)據(jù)，標(biāo)準(zhǔn)化劑量組確定為43ug/kg·d（0.13 IU/kg·d），其目的為使組間平均劑量相同。但是因?yàn)槲戳系接猩贁?shù)嚴(yán)重GHD兒童，所以個體化組的平均劑量高于標(biāo)準(zhǔn)化組：50 ug/ kg·d（0.15 IU/kg·d）對43ug/kg·d（0.13 IU/kg·d） （P < 0.0001）。個體化組的劑量分布為17ug的占2%，33ug的占21%，40ug的占8%，50ug的占20%，66ug的占11%，和100ug的占5%。其余33%的兒童為接受43ug的標(biāo)準(zhǔn)化劑量對照組。

個體化組和標(biāo)準(zhǔn)化組之間，治療前變量均無顯著性差異。研究結(jié)束時，隨機(jī)化組間的diffMPHSDS分布有顯著性差異。BMI:體重指數(shù); TWII: TW2方法骨齡; aP < 0.003.  

(依據(jù)瑞典生長圖表，曲線分別為平均數(shù)(連續(xù)線)±1, 2, 3SDS(點(diǎn)線)。每條曲線以青春期前兒童期組分開始, 當(dāng)增加青春期生長組分時曲線向上偏離。本研究中僅包括青春期前兒童, 因此在研究結(jié)束時根據(jù)青春期前組分曲線計(jì)算SDS)

方法

生長參考標(biāo)準(zhǔn)

    使用瑞典兒童生長參考值作為兒童進(jìn)入研究的身高標(biāo)準(zhǔn)，縱斷評價身高、體重和體重指數(shù)的變化。使用Niklasson et al.的參考值計(jì)算出生時SDS。使用Harpenden測距儀測量父母身高、兒童身高并以SDS表示。在開始時、以及以后每年一次，由一人使用TW2標(biāo)準(zhǔn)評價骨齡。

激素測定

    由哥德堡兒科生長研究中心實(shí)驗(yàn)室測定GH和IGF-I，使用多克隆測定方法和世界衛(wèi)生組織國際參考制劑80/505，診斷GHD的界值為32mU/l，對應(yīng)于原10ug/l界值。

    在基線、治療1年和2年后，取血樣測量血清禁食胰島素、禁食葡萄糖和糖基化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c)。如果測量結(jié)果需要根據(jù)方案進(jìn)行干涉，則再次取樣分析。這些測定分析在有資質(zhì)的大學(xué)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室完成。

安全性

    為安全性而監(jiān)測IGF-I、禁食葡萄糖、禁食胰島素和HbA1c。如果個體化劑量組兩次連續(xù)取樣的IGF-I SDS值大于3 SDS，將逐漸減少劑量，直到IGF-I SDS在3以下。

統(tǒng)計(jì)方法

    數(shù)據(jù)輸入中心數(shù)據(jù)庫，并再次根據(jù)原始病歷記錄表核實(shí)。使用SAS 8.2版統(tǒng)計(jì)分析。

    標(biāo)準(zhǔn)化劑量組和個體化劑量組之間的比較：PP人群的分析包括完成方案并仍處于青春期前的兒童（n=128）。對所有ITT分析，應(yīng)用末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)方法（last-observation-carried-forward method）。在ITT人群（n=153）進(jìn)行安全性估價。

    主要的終點(diǎn)為兩隨機(jī)化組每名兒童的diffMPHSDS。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)該變量為正態(tài)分布，所以用F檢驗(yàn)比較兩方差，方差估價的比例：F=s₁²/s₂²。使用F檢驗(yàn)的P值檢驗(yàn)2年時數(shù)值范圍差異平均數(shù)與零檢驗(yàn)值的顯著性。所檢驗(yàn)的假設(shè)為個體化GH劑量可能使變量diffMPHSDS的范圍比對照組減小30%。在研究前選擇30%的限度是因?yàn)槠浯砹讼鄳?yīng)的臨床改善。

    研究發(fā)現(xiàn)身高SDS和diffMPHSDS為正態(tài)分布，胰島素為非正態(tài)分布，因此為了比較組間胰島素水平的變化，使用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。

    GHD和ISS兒童之間的比較：在根據(jù)24小時GHmax譜和GHmax AITT，對符合方案集兒童重新GHD和ISS分類后，無關(guān)于隨機(jī)化的統(tǒng)計(jì)分析方法。ISS和GHD組基線因素相同，而且兩組中標(biāo)準(zhǔn)化（33%）或個體化劑量（67%）的分布相同。

結(jié)果

標(biāo)準(zhǔn)化和個體化劑量組的比較

數(shù)值反應(yīng)的范圍和與父母身高的比較：

    因?yàn)槟康氖欠乐怪委熯^度或治療不足，所以2年研究的主要終點(diǎn)是diffMPHSDS分布的范圍。個體化劑量組分布的范圍比標(biāo)準(zhǔn)化劑量組縮小了32%：diffMPHSDS最大與最小值的絕對距離為個體化組2.25SDS，標(biāo)準(zhǔn)化組3.36SDS。個體化組平均值為－0.42±0.46，標(biāo)準(zhǔn)化劑量組為－0.48±0.67，平均數(shù)比較無顯著性，但SD差值的P=0.003，圖2。

個體化劑量組平均值－0.42±0.46，標(biāo)準(zhǔn)化劑量組平均值－0.48±0.67（P=0.003）。個體化劑量組達(dá)到治療目標(biāo)的分布范圍顯著比標(biāo)準(zhǔn)劑量組縮?。?2%）。箱式圖中的各箱代表各組的50%，橫線為中位數(shù)（加號為平均數(shù)）

人群身高的比較：

    2年后，個體化劑量組平均身高SDS為－1.40±0.65，標(biāo)準(zhǔn)化劑量組為－1.39±0.69（無顯著性），基線時分別－2.72±0.46 和－2.70±0.47（無顯著性）。因此，兩組身高SDS平均增長1.32.

包括SGA出生兒童數(shù)據(jù)后的影響

    當(dāng)包括SGA兒童數(shù)據(jù)重新進(jìn)行PP人群分析時，個體化劑量組HSDS數(shù)值分布范圍比標(biāo)準(zhǔn)化劑量組縮小了34%（P<0.003）。

ITT人群

    ITT和PP人群的diffMPHSDS數(shù)值分布范圍無顯著性差異。

骨齡

    隨機(jī)化各組研究開始時的骨齡延遲或治療2年后的骨齡變化均無顯著性差異（表1）。開始治療時的年齡、性別、GH劑量均對骨成熟無影響。

GHD和ISS兒童的比較

    在非SGA PP人群重新分類后，發(fā)現(xiàn)80名兒童為ISS，37名兒童仍然為GHD。治療2年后，GHD和ISS兒童之間的身高SDS增長無差異（圖3），兩組基線身高SDS分別為1.31±0.47和1.36±0.47。大部分兒童（67%）個體生長反應(yīng)得到說明，根據(jù)研究方案給以的GH劑量進(jìn)行的評價顯示，GHD兒童平均每天的劑量為40ug/kg，ISS兒童平均為50ug/kg（P<0.001）。

重新分類根據(jù)AITT或24小時GH分泌譜GHmax的界值點(diǎn); 各組包括GH標(biāo)準(zhǔn)化劑量和個體化劑量治療的兒童，

基線因素以及標(biāo)準(zhǔn)化劑量（33%）和個體化劑量（67%）分布相同。

安全性

嚴(yán)重不良事件

    未出現(xiàn)與GH有關(guān)的惡性腫瘤、股骨頭骨骺滑脫、顱內(nèi)高血壓或其它嚴(yán)重不良事件。

不良事件

    在ITT分析部分的隨機(jī)化兩組之間，不良事件的比例無差異。在2年的研究中，幾乎所有病人報告至少有1件不良事件，大部分為次要和暫時的，并與所研究的藥物無關(guān)，例如傳染性疾病和或輕微外傷。在開始治療后不久，許多兒童出現(xiàn)食欲增加，某些父母報告他們的孩子出現(xiàn)暫時的情緒變化。

葡萄糖穩(wěn)態(tài)

    基線禁食血糖、胰島素和HbA1c正常。雖然在治療期間的禁食血糖和HbA1c未出現(xiàn)顯著變化，禁食胰島素水平顯著增加（P<0.001），但兩組間無顯著差異，并保持在正常范圍之內(nèi)。在一名接受了飲食信息的肥胖男孩，禁食胰島素水平在30mU/l，而禁食血糖和HbA1c水平仍然正常。

IGF-I水平

    在個體化劑量組，有9名兒童的IGF-I水平在3 SDS以上[1年后3名女孩（劑量33、100、100ug），2年后4名女孩（33、66、100、100ug）和2名男孩（33、66ug）]，在標(biāo)準(zhǔn)化組有5名兒童IGF-I水平在3 SDS以上[1年后2名女孩和2名男孩，2年后1名男孩]。兩隨機(jī)化組的IGF-I水平無顯著性差異（平均數(shù)分別為1.58±1.29和1.53±1.11 SDS）。當(dāng)個體化劑量組根據(jù)劑量再分組時，IGF-I水平有相當(dāng)大程度的重疊（圖4）。

討論

    當(dāng)根據(jù)生長反應(yīng)預(yù)測模型預(yù)測個體對GH治療的生長反應(yīng)指導(dǎo)GH劑量時，對GH治療出乎意料好與壞反應(yīng)者的比例顯著下降。這可由個體化劑量組diffMPHSDS的范圍較依據(jù)體重的傳統(tǒng)劑量組顯著縮小32%來說明。這意味著少數(shù)兒童治療不足（大部分兒童達(dá)到接近MPHSDS的身高SDS）或過度治療（少數(shù)兒童達(dá)到MPHSDS之上的身高SDS）。

    本研究中診斷為GHD和ISS的兒童出現(xiàn)了類似的生長反應(yīng)。但I(xiàn)SS組的GH反應(yīng)較低并不奇怪，該組的平均劑量為50ug/kg·d，而GHD組為40ug/kg·d。

    因?yàn)镚H分泌和GH敏感性變異與不同矮小癥診斷結(jié)果（包括GHD和ISS）有關(guān)，所以其遺傳異?；蚨鄳B(tài)性得到了研究。間接考慮到這些因素的有效預(yù)測模型可選擇適合個體兒童的GH劑量。這些模型依據(jù)兒童大樣本，綜合了個體生長學(xué)指標(biāo)、GH的分泌和生長反應(yīng)，在不同兒童組群的驗(yàn)證研究證實(shí)了這些模型在臨床實(shí)踐中預(yù)測生長反應(yīng)的有效性，盡管某些變異仍然未得到解釋。本文使用的預(yù)測模型是研究設(shè)計(jì)時現(xiàn)存最好的模型。因?yàn)樽詮?986年以來，在瑞典以每天33ug/kg標(biāo)準(zhǔn)劑量治療GHD和ISS兒童，所以在構(gòu)建模型時未包括劑量效應(yīng)。

    本研究中，根據(jù)以前發(fā)表的有效性和安全性研究選擇GH劑量范圍（17-1001ug/k·d），最高劑量曾在一些隨機(jī)化研究中使用，未出現(xiàn)副作用，這一結(jié)果在后來的研究中得到證實(shí)。在本研究中未見與劑量有關(guān)的不良事件，其原因可能是通過使用預(yù)測模型僅對低生長反應(yīng)的兒童應(yīng)用了較高的GH劑量。以前的研究曾提出，接受GH替代治療病人的安全性取決于反應(yīng)，本文中如果IGF-I SDS超過3將減少GH劑量，這是因?yàn)閷﹂L期副作用理論上的考慮，雖尚無這種副作用的報告，但長期跟蹤是正確的。

    本研究的目的是，證明通過估價GH反應(yīng)所確定的GH劑量能夠達(dá)到所指定的生長目標(biāo)，這個目標(biāo)就是MPHSDS。以往研究曾發(fā)現(xiàn)，MPHSDS是GHD和ISS兒童對GH治療生長反應(yīng)方差的重要解釋因素。MPHSDS可能反映了兒童的遺傳潛力，因而是除身高極端高或矮的家庭外，評價治療效果的適當(dāng)指標(biāo)。根據(jù)其它使用適宜治療方案的研究中趕上生長所需時間，我們選擇了2年的研究持續(xù)時間。但是，我們研究中的某些兒童要在第三年身高才達(dá)到MPHSAS（數(shù)據(jù)未列出）。標(biāo)準(zhǔn)劑量組2年身高的增長（平均1.30 SDS）與以前33ug/kg·d劑量治療的300多名GHD和ISS兒童相一致。在本研究中的兩組中25%的兒童身高SDS高于MPHSDS。而與MPHSDS差值的中位數(shù)約為－0.4 SDS，因此，在許多兒童要達(dá)到MPHSDS可能需要更高的GH劑量。然而，在研究設(shè)計(jì)時最大劑量限定在了100ug/kg·d，這是因?yàn)槭艿搅藰?biāo)準(zhǔn)劑量的影響。

    在本研究中，我們證實(shí)了GHD或ISS兒童趕上生長的速度和大小依賴于GH劑量和對GH的反應(yīng)。Cohen et al.在GHD兒童應(yīng)用25、50、或100 ug/kg·d的GH劑量證明了類似的結(jié)果，但未使用個體生長目標(biāo)也未考慮GH反應(yīng)。在所有三個隨機(jī)化組中生長反應(yīng)存在很大的變異，表現(xiàn)出了寬大的GH反應(yīng)范圍。對ISS兒童已經(jīng)證明類似的生長反應(yīng)差異。在一項(xiàng)低IGF-I水平的青春期前矮小癥兒童的研究中，需要GH的寬大范圍證實(shí)了個體GH敏感性的范圍：IGF-I水平為0±0.5 SDS需要9-114ug/kg·d；IGF-I水平為2.0±0.5 SDS需要20-346ug/kg·d。

    GHD和ISS診斷的區(qū)別在于定義，在兩組間使用了武斷的界值點(diǎn)。因而在再次試驗(yàn)時診斷可能出現(xiàn)變化。在本研究中，根據(jù)24小時GH譜診斷時1/3的兒童由GHD組轉(zhuǎn)到了ISS組。使用24小時GH譜的GHmax具有優(yōu)勢，因?yàn)樵诖碳?shí)驗(yàn)中出現(xiàn)的對生長激素不應(yīng)性可能會混淆數(shù)據(jù)。重要的是，本研究使用的預(yù)測模型已在GHD和ISS兒童得到了驗(yàn)證，因此，這些診斷的問題并不干擾研究的可靠性。雖然新的生物學(xué)標(biāo)志正在研究之中，但除了治療前的生長形式外，24小時GHmax譜仍然是當(dāng)前預(yù)測模型所使用的與GH有關(guān)的最重要的變量。

    許多矮小癥兒童請醫(yī)生診治較晚，而對GH治療的反應(yīng)隨年齡而下降，而且在治療的第一年生長反應(yīng)最大。因此，根據(jù)個體基礎(chǔ)估價治療后果是重要的，可用足以產(chǎn)生促進(jìn)生長效果的高劑量開始治療，但又能保證不超過影響長期健康的最低限度。就像其它激素治療的情況一樣，GH劑量需要個體化。對于某些兒童，所需要的GH劑量顯然要高于當(dāng)前使用的標(biāo)準(zhǔn)劑量，而在另外一些兒童可能需要減小仍然可以達(dá)到期望的身高目標(biāo)。

結(jié)論

    無論是診斷為GHD還是ISS，大部分兒童對GH治療都能夠產(chǎn)生適當(dāng)反應(yīng)。但盡早鑒別出那些對GH治療有非常好或差反應(yīng)的個體，并以有效、安全和考慮成本效益的方式進(jìn)行治療處理是一個挑戰(zhàn)。在許多兒童，可搜集預(yù)測模型所使用的治療前信息，來輔助作出醫(yī)療決策。本研究證明，使用預(yù)測模型不僅可以決定是否治療，而且也可在17-100ug/kg·d范圍內(nèi)選擇個體化劑量。因個體化治療能夠根據(jù)個體反應(yīng)調(diào)整劑量，對于促進(jìn)GHD和ISS兒童趕上生長，同樣有效。因而，我們建議對于GHD或ISS青春期前矮小癥兒童應(yīng)當(dāng)使用個體化GH劑量進(jìn)行GH治療。

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參考文獻(xiàn)（39篇）略