前言 
    生長(zhǎng)不足是慢性腎功能不全（chronic renal insufficiency, CRI)兒童的普遍而重要的臨床問(wèn)題。受累兒童表現(xiàn)出許多潛在的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)和心理學(xué)并發(fā)癥，以及高死亡率。生長(zhǎng)不足有多種病因，表現(xiàn)在生長(zhǎng)激素（GH）-胰島素生長(zhǎng)因子-1（IGF-I）軸的異常，以及各種營(yíng)養(yǎng)學(xué)和代謝性疾病，這些疾病都需要治療處理以改善生長(zhǎng)潛力。雖然重組人GH治療促進(jìn)CRI兒童生長(zhǎng)的安全性和有效性已得到證明，但對(duì)兒科腎臟病人GH處理的頻率仍然較低，其中的障礙可能是缺乏清晰的CRI病人GH治療開(kāi)始和監(jiān)督指南。本文概述了目前對(duì)CRI兒童生長(zhǎng)不足的了解，提出評(píng)價(jià)與治療該人群生長(zhǎng)不足的程序。所應(yīng)用的資料來(lái)自2003年12月舉行的慢性腎病（CKD）兒童生長(zhǎng)不足共識(shí)討論會(huì)。 
慢性腎功能不全和慢性腎臟疾病的定義 
    在歷史上，慢性腎臟功能不全術(shù)語(yǔ)曾用來(lái)描述腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtration rate, GFR）每1.73m2體表面積 <75ml/min的病人。最近，美國(guó)全國(guó)腎臟基金會(huì)（National Kidney Foundation, NFK）腎臟疾病后果質(zhì)量啟動(dòng)(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, K/DOQI)所提出的臨床實(shí)踐指南提出了慢性腎臟疾病術(shù)語(yǔ)和促進(jìn)及早發(fā)現(xiàn)疾病、延遲疾病發(fā)展、預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的分類(lèi)圖解。不管基本診斷如何，根據(jù)腎臟損害情況和功能受損程度而將CKD確定為五個(gè)階段（表1）。腎臟損害與所存在的病理異?；蚰I臟疾病的標(biāo)志有關(guān)，例如，蛋白尿，而功能損害由GFR的評(píng)價(jià)來(lái)確定，其數(shù)值在30ml/min/1.73m2至59ml/min/1.73m2之間至少3個(gè)月，確定為CKD第3期。在達(dá)到這個(gè)數(shù)值時(shí)，GRF減少至少50%，臨床并發(fā)癥更普遍。在CKD第5期，出現(xiàn)腎衰竭，以GFR<15ml/min/1.73m2為特征，或需要腎替代治療（透析或腎移植）。表1中確定CKD分期的GFR界值僅可應(yīng)用于2歲和2歲以上的兒童，因?yàn)閮和挲g越小GFR正常值越低。

CKD兒童的生長(zhǎng)不足：北美兒科腎臟移植協(xié)作研究的經(jīng)驗(yàn)

    北美兒科腎臟移植協(xié)作研究（North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study, NAPRTCS)年報(bào)全面描述了經(jīng)受透析或腎臟移植后CRI兒科病人的生長(zhǎng)。這些報(bào)告提供了生長(zhǎng)不足是這一人群的重要臨床問(wèn)題，但并未適當(dāng)治療處理的證據(jù)。在2005年報(bào)中的5927名CRI兒童中，有1/3以上的兒童在登記注冊(cè)時(shí)表現(xiàn)出了顯著的生長(zhǎng)不足，標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量的身高在年齡的3rd百分位數(shù)之下（身高SDS≤-1.88）。在進(jìn)入NAPRTCS 的CRI注冊(cè)時(shí)，病人年齡越小身高嚴(yán)重?fù)p失者的比例越高，在所報(bào)告的0-1歲、2-5歲、6-12歲和12歲以上的病人中，分別有58%、43%、33%和23%的病人顯著生長(zhǎng)不足。雖然在腎功能和生長(zhǎng)損害之間存在相關(guān)，但在所有腎功能水平上均可見(jiàn)顯著矮身高者，特別是在那些GFR評(píng)價(jià)結(jié)果相對(duì)較好（50-75ml/min/1.73m²）的病人,有近20%的病人表現(xiàn)出顯著矮身高?？偟膩?lái)說(shuō)，在追蹤2年的病人中標(biāo)準(zhǔn)化的身高（身高SDS）變化很小，但一名年齡最小的兒童（<1歲）例外，這名兒童在最初的6個(gè)月出現(xiàn)了趕上生長(zhǎng)，身高SDS變化達(dá)0.5。

    加入NAPRTCS的兒童在開(kāi)始透析時(shí)仍然矮小，提示透析前CRI各期的預(yù)防與治療策略不當(dāng)。在透析1個(gè)月后（相當(dāng)于基線），3910名病人的身高SDS平均數(shù)為-1.66。透析時(shí)兒童年齡越小生長(zhǎng)不足越嚴(yán)重，0-1歲、2-5歲、6-12歲和12歲以上開(kāi)始透析1個(gè)月后的平均身高SDS分別為?2.54, ?1.98, ?1.69, 和 ?1.30，與CRI注冊(cè)的各組病人兒童相似。在透析6個(gè)月和12個(gè)月后的評(píng)價(jià)證實(shí)，透析期間身高SDS改善很小或沒(méi)有變化。在腎臟移植時(shí)生長(zhǎng)的損害同樣明顯，仍然是病人年齡越小身高的損失也越大。在1987年至2004年腎移植接受者(n=8141)中，平均基線身高SDS為-1.85，0-1歲、2-5歲、6-12歲和12歲以上年齡組的平均值分別為?1.98, ?2.34, ?2.07, 和 ?1.49。在移植后，年齡較小病人（0-5歲）的生長(zhǎng)有一定的改善，而年齡較大的病人（12歲以上）移植后的平均身高SDS未增長(zhǎng)。

    NAPRTCS中有一個(gè)鼓舞人心的結(jié)果，腎移植時(shí)兒童平均身高由1987年的-2.40 SDS提高到了最近研究中的-1.4 SDS。這種改善至少部分地反映了腎移植前應(yīng)用GH治療的增多。

CKD兒童生長(zhǎng)不足的影響

    Furth等的兩項(xiàng)重要的長(zhǎng)期注冊(cè)研究表明，需要透析的兒童的生長(zhǎng)損害可能與死亡率風(fēng)險(xiǎn)的增長(zhǎng)相關(guān)。第一項(xiàng)研究根據(jù)美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)（United States Renal Data System, USRDS)1990-1995年跟蹤的1112名透析病人的兒科生長(zhǎng)發(fā)育研究（Pediatric Growth and Development Study）數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在研究的第一年中嚴(yán)重生長(zhǎng)不足（身高速度SDS<-3.0）或中等生長(zhǎng)不足（身高速度SDS<-2.0和>-3.0）者的死亡率高于正常生長(zhǎng)的病人（身高速度SDS>-2.0），分別為16.2%，11.5%和5.6%，這說(shuō)明嚴(yán)重生長(zhǎng)損害病人的死亡率幾乎增長(zhǎng)了3倍。生長(zhǎng)不足也與住院治療（主要是治療感染）發(fā)生率的增長(zhǎng)相關(guān)。這些研究者提出，雖然矮身高不可能為死亡率的直接病因，但卻可能反應(yīng)了其它的因素，例如營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良。眾所周知，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良與感染性并發(fā)癥的增加和不利后果有關(guān)。此外，由于肝臟GH受體表達(dá)減少而GH不敏感性也可能作用于CKD病人的分解狀態(tài)。

    第二項(xiàng)研究調(diào)查了NAPRTCS中1992-2001年透析的2306名病人。根據(jù)透析開(kāi)始時(shí)的身高來(lái)分析，矮身高的病人死亡率高于身高較高的配對(duì)組（分別為每年每千人死亡90.5和39.6例）。在年齡較小的病人，年齡與較高的死亡率獨(dú)立相關(guān)，但是生長(zhǎng)不足都是很小年齡（<1歲）和較大年齡病人死亡的風(fēng)險(xiǎn)因素。矮身高的病人每月透析的天數(shù)顯著地多，雖然未報(bào)告住院治療的原因。即使不清楚這兩項(xiàng)研究中死亡率增加的原因，這些結(jié)果也提示，對(duì)于處于腎病末期（end-stage renal disease, ESRD）的兒童，矮身高可能與更復(fù)雜的臨床過(guò)程和不利后果有關(guān)。

    雖然目前關(guān)于CRI病人的資料有限，但生長(zhǎng)激素缺乏（growth hormone deficiency GHD）病人的臨床經(jīng)驗(yàn)說(shuō)明，生長(zhǎng)不足對(duì)兒童的社會(huì)心理發(fā)育、心理發(fā)育和生活質(zhì)量（quality of life, QOL）有重要影響。矮身高的兒童常常被成年人當(dāng)做比實(shí)際年齡小的兒童來(lái)看待，產(chǎn)生“幼稚”或較低的期望，因而兒童得不到與其年齡相適當(dāng)?shù)男判摹⒇?zé)任心或尊重，可能受到過(guò)度的保護(hù)和過(guò)多的關(guān)注。結(jié)果，使他們變得過(guò)分的依賴(lài)，仍然不成熟，而成為“secondary gain”，即容許兒童擺布家庭成員的特殊感知狀態(tài)。兒童也可能采用“吉祥物”或“小丑樣”的行為來(lái)暫時(shí)取得同伴的認(rèn)可。但是，這些行為可能變成功能障礙，進(jìn)一步增強(qiáng)了兒童未成熟的感覺(jué)，損害自尊心和QOL。此外，生長(zhǎng)不足病人可能出現(xiàn)影響心理發(fā)育和QOL的共存疾病，例如注意力不足性活動(dòng)過(guò)度，學(xué)習(xí)無(wú)能和心境障礙。有時(shí)，心理障礙的大小可能與GHD的程度有關(guān)。Stabler等的臨床實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)196名GHD或特發(fā)性矮身高兒童的3年GH治療，不僅改善了身高，而且也顯著和持久地減少了以兒童行為量表測(cè)定的行為問(wèn)題。

    最后，有CKD生長(zhǎng)不良史的兒童常常成為很矮的成年人。Hokken-Koelega等回顧性評(píng)價(jià)了52名15歲前腎移植病人的生長(zhǎng)，其結(jié)果表明，在第一次透析時(shí)的身高SDS中位數(shù)低于年齡3rd百分位數(shù)，透析過(guò)程中身高SDS中位數(shù)顯著減小，腎移植后未得到改善。77%的男性和71%的女性的最終身高仍然低于3rd百分位數(shù)。最近，臨床實(shí)驗(yàn)繼續(xù)支持了這項(xiàng)觀察，先前因CKD而身高損失的兒童，腎移植后的最終身高仍然是降低的。

    某些研究認(rèn)為，雖然某些人認(rèn)為成年矮身高的心理負(fù)擔(dān)并不那么大或不存在，但兒童期的矮身高可能與后來(lái)生活中的學(xué)習(xí)成績(jī)不良和社會(huì)損害有關(guān)。

    Busschbach等的一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了5組矮身高成年人QOL，包括兒童期開(kāi)始腎衰竭的17名男性病人，腎衰竭組病人的QOL接近以諾丁漢健康譜（Nottingham Health Profile）測(cè)定的平均數(shù)。除了由一般人群選擇的特發(fā)性矮身高病人外，所有組的病人都感到有配偶的機(jī)會(huì)都很低。在腎衰竭病人，僅有40%的有配偶，但其主要原因是腎移植排斥反應(yīng)的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)，而不是矮身高。不過(guò)，60%的腎衰竭病人報(bào)告說(shuō)，希望有較高的身高，33%的病人準(zhǔn)備犧牲平均預(yù)期壽命4%期間的較高身高。所有與腎移植或透析有關(guān)癥狀的時(shí)間（分別為預(yù)期壽命的15%和47%）的權(quán)衡要比單獨(dú)的身高大許多。

    Broyer等使用問(wèn)卷來(lái)確定244名兒童期接受腎移植的成年人的長(zhǎng)期社會(huì)后果，發(fā)現(xiàn)最終身高與婚姻狀況(P<0.0001)和教育水平(P<0.001)顯著相關(guān)，與就業(yè)率(P=0.02)為負(fù)相關(guān)。最近，Rosenkranz等的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在需要透析的或腎移植的39名CKD年輕成年人中，36%的對(duì)其身高不滿意，這種不滿意與調(diào)查時(shí)病人主觀感覺(jué)的生活質(zhì)量顯著相關(guān)(r=0.41, P=0.008)。

CRI兒童生長(zhǎng)不足的病因

    CRI兒童生長(zhǎng)不足可能有多種病因。GH-IGF-I軸是生長(zhǎng)和代謝的重要調(diào)節(jié)因子，在CRI病人已經(jīng)鑒別出該軸的異常。垂體前葉正常生成和釋放GH受到下丘腦GH釋放激素（GH-releasing hormone, GHRH）和生長(zhǎng)激素抑制素（somatostatin, SRIF），以及循環(huán)系GH和IGF-I水平對(duì)下丘腦的負(fù)反饋的調(diào)節(jié)。GH的釋放也受到GH釋放肽-格瑞林（ghrelin）的刺激，格瑞林在胃部和下丘腦中表達(dá)，可能參與GH-IGF-I軸的營(yíng)養(yǎng)性調(diào)節(jié)。循環(huán)系中的GH主要刺激肝臟IGF-I的生成與釋放。循環(huán)系大部分的IGF-I與IGF結(jié)合蛋白（IGFBP）-3和酸性不穩(wěn)定亞單位（acid-labile subunit, ALS）結(jié)合為復(fù)合物，少量的IGF-I與其它IGFBP結(jié)合，不足1%的IGF-I以自由的或有生物活性的形式存在。循環(huán)的自由IGF-I調(diào)節(jié)許多GH的生物作用，包括刺激骨縱向生長(zhǎng)和調(diào)節(jié)腎血流動(dòng)力學(xué)。GH也直接作用于幾種組織，包括骨。

    在CRI兒童證實(shí)，脈沖式釋放增加和腎臟GH清除率下降的結(jié)果，GH循環(huán)水平升高。但是這些兒童表現(xiàn)出對(duì)內(nèi)源性GH和IGF-I反應(yīng)的下降。這種抵抗對(duì)于CRI兒童骨線性生長(zhǎng)減小起重要作用，因此生長(zhǎng)受到損害。尿毒癥GH抵抗的重要機(jī)制為GH受體后Janus激酶2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子(JAK2)和轉(zhuǎn)錄激活子(STAT)通路的缺陷。這個(gè)通路必須完整，才能使GH刺激IGF-I基因表達(dá)。靶器官中的GH受體密度下降也可能所用于尿毒癥病人對(duì)GH不敏感。GH受體的密度可由循環(huán)GHBP水平所反映，GHBP為GH受體蛋白裂解的產(chǎn)物，血清GHBP水與腎臟功能紊亂的嚴(yán)重性負(fù)相關(guān)。

    IGF-I抵抗的存在反映了循環(huán)系IGFBPs-1,-2,-4,-6水平的增長(zhǎng)，導(dǎo)致有生物活性的IGF-I濃度的下降。此外，IGFBP-3蛋白酶解的增加引起用來(lái)形成IGF-I-ALS-IGFBP-3復(fù)合物的IGF-I下降?？傊?，這些事件直接或間接地?fù)p害了GH對(duì)CRI兒童的生長(zhǎng)作用

    除GH-IGF-I軸的異常外，也有研究報(bào)告了CRI兒童促雄性激素軸的擾亂。雖然由于CRI病人腎臟清除率下降可能增高了促性腺激素水平，但這些病人垂體分泌的有生物活性的黃體生成素（LH）較正常青少年明顯減少，因而，CRI兒童的血漿睪酮濃度下降，而且由于性激素結(jié)合蛋白的增加，自由睪酮水平也降低。這些生理學(xué)異?？赡茏饔糜谑芾蹆和啻浩谏L(zhǎng)發(fā)育不佳。

    使CRI兒童生長(zhǎng)損害的幾個(gè)其它因素還有腎臟疾病開(kāi)始的年齡，腎臟疾病的病因和熱量-蛋白性營(yíng)養(yǎng)不良、代謝性酸中毒、腎病性骨營(yíng)養(yǎng)不良（renal osteodystrophy, ROD）。因?yàn)樵?歲時(shí)兒童身高達(dá)到成年身高的1/3，所以嬰兒期生長(zhǎng)的的損害對(duì)成年身高的影響比晚得病者更大。然而，腎功能不全限制了全部?jī)和诘纳L(zhǎng)，并還與青春期生長(zhǎng)突增的延遲和青春期身高增長(zhǎng)量的減少相關(guān)。

    腎臟發(fā)育不良傾向于有最嚴(yán)重的身高損失臨床表現(xiàn)，而患局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥的兒童身高損失則不那么嚴(yán)重，這些事實(shí)反映了病因的影響。這可能是腎臟疾病開(kāi)始年齡的表現(xiàn)，或者說(shuō)，這種情況下所固有的腎小管異常程度和腎臟對(duì)生長(zhǎng)的重要性喪失程度。

    熱量不足和異常的蛋白質(zhì)代謝也可能對(duì)生長(zhǎng)損害產(chǎn)生重要作用，特別是在小年齡兒童。在Betts and Magrath的經(jīng)典研究中，他們證實(shí)了嬰兒期出現(xiàn)CRI的兒童能量攝入與生長(zhǎng)速度顯著相關(guān)，如果在攝入量在推薦量的80%以上，可能繼續(xù)正常生長(zhǎng)，但是如果能量攝入下降到40%以下生長(zhǎng)將停止。在另一項(xiàng)使用嬰兒期-兒童期-青春期模型的研究中，歐洲研究組報(bào)告了嬰兒期受營(yíng)養(yǎng)因素重大影響的CKD兒童有顯著的生長(zhǎng)不足（身高SDS -3）。這些病人熱量攝入減少可能是食欲減退、憂傷的情緒、味覺(jué)的變化、惡心與嘔吐的結(jié)果。蛋白質(zhì)攝入的最優(yōu)化也是重要的，因?yàn)檫^(guò)多的攝入可能導(dǎo)致超濾過(guò)，加速發(fā)展到ESRD（雖然證明這種說(shuō)法的臨床資料有限），而蛋白質(zhì)攝入不足可能導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良和生長(zhǎng)不足。重要的是，許多研究證明，對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良CRI兒童的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充改善了生長(zhǎng)。

    已完全認(rèn)識(shí)到，代謝性酸中毒是生長(zhǎng)損害的病因，例如，以前研究證實(shí)的未治療的腎小管性酸中毒。代謝性酸中毒通過(guò)減少GH分泌和血清IGF-I水平而擾亂GH-IGF-I軸。研究證明，代謝性酸中毒也引起抵抗GH的合成作用、降低白蛋白的合成、加速骨鈣的流出、促進(jìn)蛋白質(zhì)降解。在一項(xiàng)腎功能不全兒童的研究中，Boirie等觀察到血漿重碳酸鹽和亮氨酸比率（蛋白分解指標(biāo)）之間負(fù)相關(guān)，提示CRI兒童生長(zhǎng)的損害可能是代謝性酸中毒引起的蛋白分解的結(jié)果。

    ROD是CRI惡化的最嚴(yán)重的臨床問(wèn)題，ROD的出現(xiàn)可能進(jìn)一步損害生長(zhǎng)。ROD表現(xiàn)有一定的范圍，由繼發(fā)性甲狀腺旁腺功能亢進(jìn)所致的高轉(zhuǎn)換型骨疾病到低轉(zhuǎn)換型的骨軟化癥和無(wú)力性骨。繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)可能通過(guò)調(diào)節(jié)軟骨內(nèi)骨化的基因和改變生長(zhǎng)板的結(jié)構(gòu)而引起生長(zhǎng)不足。除了生長(zhǎng)受到損害外，ROD的長(zhǎng)期存在的后果可能包括骨礦物質(zhì)減少、骨折次數(shù)增加和骨畸形。Kuizon等的研究結(jié)果值得注意，在經(jīng)歷腹膜透析的無(wú)力性骨病兒童的生長(zhǎng)不足可能與高劑量骨化三醇脈沖治療有關(guān)。

    也必須考慮到CRI兒童生長(zhǎng)不足的其它病因。在失鹽疾病兒童，如果鹽和水的丟失未被糾正可能出現(xiàn)生長(zhǎng)不足。此外，長(zhǎng)期類(lèi)固醇激素治療可能通過(guò)幾種機(jī)制影響生長(zhǎng)，例如抑制GH脈沖式分泌，抑制肝臟IGF-I生成，以及在外周干擾軟骨代謝、骨生成、氮潴留和鈣代謝。

生長(zhǎng)不足的治療

    最近的NKF K/DOQI兒科營(yíng)養(yǎng)學(xué)指南建議，在考慮GH治療生長(zhǎng)不足之前要糾正現(xiàn)有的營(yíng)養(yǎng)不足和代謝異常。指南指出，在能量、蛋白或其它營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入不足的病人必須調(diào)整飲食或補(bǔ)充性的營(yíng)養(yǎng)支持。對(duì)于代謝性酸中毒病人（血清重碳酸鹽<22mmol/l），進(jìn)一步建議口服堿性治療，或如果條件具備，在維護(hù)透析中在較高重碳酸鹽濃度下進(jìn)行。在開(kāi)始GH治療前，也必須最佳化控制血清磷，血清磷水平應(yīng)不低于年齡上限的1.5倍。為避免在GH開(kāi)始治療后的繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、防止骨畸形出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，必須控制血清磷和血清甲狀旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）。雖然在營(yíng)養(yǎng)指南中發(fā)表了在透析兒童GH治療期間的PTH靶水平（目標(biāo)：開(kāi)始GH治療前，PTH<500pg/ml）的建議，但NKF K/DOQI兒科骨工作組即將提出更新意見(jiàn)。

CKD兒童GH治療的有效性

    臨床實(shí)驗(yàn)已證實(shí)了GH治療促進(jìn)在透析的或腎移植后的CRI兒童線性生長(zhǎng)的安全性和有效性（表2，表3）。Fine等進(jìn)行的多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)證明，GH治療顯著改善生長(zhǎng)受損的CRI兒童的身高。在研究中，125名有不可逆轉(zhuǎn)的腎功能不全和生長(zhǎng)不足的發(fā)身前兒童被隨機(jī)分組，接受2年的0.05mg/kg/day GH(n=82)或安慰劑（n=43）。由基線開(kāi)始到治療2年后，GH治療兒童平均身高SDS得到顯著改善（由-2.9至-1.6，P<0.00005），與安慰劑組相比差異顯著（P<0.00005）。GH治療組第一年(10.7±3.1 與 6.5±2.6 cm/year)和第二年的生長(zhǎng)速度(7.8±2.1 與 5.5±1.9 cm/year,)顯著較高(P<0.00005, 二者與對(duì)對(duì)照組比較)。

    CRI兒童長(zhǎng)期GH治療引起趕上生長(zhǎng)，許多病人成年身高達(dá)到正常范圍。Hokken- Koelega等在45名CRI和嚴(yán)重生長(zhǎng)不足的青春期前兒童，評(píng)價(jià)了接受8年GH治療期間的生長(zhǎng)情況。雖然大部分病人接受的GH治療不足6年，但長(zhǎng)期GH治療引起了趕上生長(zhǎng)，相對(duì)于基線的身高顯著改善（P<0.001）。治療3年后，平均標(biāo)準(zhǔn)化身高達(dá)到了正常值的下限（身高SDS -2），6年后接近靶身高。此外，在青春期，重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）治療與身高SDS的持續(xù)改善相關(guān)，對(duì)GFR和骨成熟無(wú)有害作用。Kari和Rees也報(bào)告了類(lèi)似的生長(zhǎng)效果，他們證明，21名治療適當(dāng)?shù)膬和砀逽DS顯著增長(zhǎng)（由?2.5±?1.4 到 ?1.6±0.6, P=0.001；GH治療平均3.7±2.5年）

    在對(duì)38名CKD兒童（47%的兒童為CRI）的研究中，Haffner等證明，與未治療的對(duì)照組相比，平均5年的GH治療引起顯著的青春期前身高增長(zhǎng)（男18.6±9.3 cm 與 9.9±4.8, P<0.001; 女 16.6±8.7 cm 與 9.1±9.8, P=0.014)。雖然治療實(shí)驗(yàn)組所達(dá)到的青春期身高增長(zhǎng)量和青春期生長(zhǎng)突增持續(xù)時(shí)間與對(duì)照組相似，低于正常健康兒童，但是2/3的病人達(dá)到了正常的成年身高（身高SDS>-1.88）。在腎移植后的青少年，也證實(shí)了rhGH治療有類(lèi)似的益處。

    其它臨床研究支持了GH治療對(duì)需要腎移植病人的有效性。Berard等對(duì)42名在血液透析的、生長(zhǎng)受損的青春期前和青春期初期兒童，回顧性評(píng)價(jià)了GH治療（1IU/kg/周，每天皮下注射，1至≥5年）的有效性。在GH治療的第1年，平均生長(zhǎng)速度由3.5cm/年增長(zhǎng)到7.0cm/年（P<0.0001），在后來(lái)的幾年中生長(zhǎng)速度下降，但仍然顯著高于基線速度，第2年為6.2cm/年（P<0.0001），第3年為5.5cm/年, （P<0.0002), 第4年為5.3cm/年（P<0.002）。與此相反，Kari和Rees報(bào)告，11名在透析的病人GH治療開(kāi)始時(shí)生長(zhǎng)速度改善（1年后，身高SDS由 ?2.7±0.5到 ?2.3±0.5, P=0.002），在后來(lái)的GH繼續(xù)治療中身高SDS未得到改善。

    在腎移植后所觀察到的生長(zhǎng)后果不佳與許多因素有關(guān)，包括皮質(zhì)類(lèi)固醇治療、GFR下降和GH-IGF-I軸異常。然而，Guest等曾證明，GH治療顯著增加了腎移植接受者的身高生長(zhǎng)速度。19名青春期前或青春期初期的受試者，在腎移植后至少12個(gè)月而且腎功能穩(wěn)定，隨機(jī)選擇即刻（n=46）接受GH治療（30U/m²/周）或1年后接受治療（對(duì)照組，n=44）。一年后，GH治療病人生長(zhǎng)速度比基線時(shí)顯著增長(zhǎng)（由4.1cm/year到7.7 cm/year），而對(duì)照組無(wú)變化(P<0.0001)。但是，在腎移植后以GH治療第1年的生長(zhǎng)速度未增加到CRI病人所見(jiàn)的水平（~10cm/year）。在追蹤GH治療達(dá)4年的病人，在治療第1年后生長(zhǎng)速度減小，但仍然高于基線值。

    來(lái)自NAPRTCS的數(shù)據(jù)同樣證實(shí)，在接受1年GH治療后，68名異體腎移植生長(zhǎng)延遲病人的生長(zhǎng)速度較未治療對(duì)照組顯著增長(zhǎng)(+0.49±0.1與?0.10±0.08, P<0.001)。在最近使用NAPRTCS數(shù)據(jù)庫(kù)的研究中，F(xiàn)ine和Stablein證明，接受GH治療的腎移植接受者（n=513）的成年身高SDS顯著好于未GH治療者（n=2263）(?1.83±0.14 與 ?2.60±0.05, P<0.001)，兩組的比較也顯示移植排斥和移植物失功發(fā)生率無(wú)差異。

    最近的一項(xiàng)meta-分析合并了4項(xiàng)隨機(jī)化的對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，來(lái)檢驗(yàn)GH與安慰劑或未治療對(duì)透析前或移植后CKD兒童身高SDS的影響。1年后，GH治療引起身高SDS顯著增長(zhǎng)，加權(quán)的平均差異（weighted mean difference, WMD)為0.77（(95% CI 0.51 ~ 1.04)。對(duì)一名10歲的兒童來(lái)講，WMD所轉(zhuǎn)換的身高增高為1年4.7cm。

    應(yīng)再次強(qiáng)調(diào)，雖然GH治療改善了透析病人和腎移植接受體的生長(zhǎng)，但CRI兒童對(duì)GH治療的反應(yīng)好于ESRD病人。如上述所提到的，這可能部分地與IGF-結(jié)合蛋白濃度和GH受體密度變化的嚴(yán)重程度不同有關(guān)。因此，建議在較小年齡上和/或在CKD發(fā)展早期，考慮并開(kāi)始GH治療，以獲得生長(zhǎng)潛力的最大增長(zhǎng)。

    在達(dá)到靶身高時(shí)就停止GH治療，可能導(dǎo)致生長(zhǎng)速度的明顯下降。所以，建議對(duì)CRI病人應(yīng)長(zhǎng)期治療。在一項(xiàng)研究中，22名病人中的16名（73%）在停止GH治療9±4.6個(gè)月后生長(zhǎng)速度下降到2.7±1.7 cm/年。相比之下，在另一項(xiàng)29名兒童的研究中，在腎移植前停止GH治療并未引起移植后生長(zhǎng)速度的顯著下降。

    最后，除了促進(jìn)生長(zhǎng)外，GH治療能夠?yàn)镃RI兒童提供其它的益處。Fine等的早期實(shí)驗(yàn)證實(shí)了與GH的顯著合成作用，如體重、上臂圍、上臂肌肉圍增加。雖然CRI病人的資料有限，但研究表明GH治療也改善QOL和骨代謝參數(shù)。一項(xiàng)10名青春期前CRI病人的研究表明，GH治療1年使腰椎和全身骨礦物質(zhì)含量和骨密度顯著增長(zhǎng)。鑒于GH治療與神經(jīng)發(fā)育和心血管的改善相關(guān)，因此需要更多的研究來(lái)闡明在CRI人群的益處。幾項(xiàng)研究已經(jīng)證明了GH在保持GHD兒童青少年心血管健康中的重要作用。

GH治療的安全性

    幾項(xiàng)研究支持GH治療在CRI兒童的安全性。Fine等將NAPRTCS注冊(cè)的CRI、透析和腎移植病人GH治療6.5年中的不利事件發(fā)生率和未治療的CKD兒童進(jìn)行了比較（表4)。與未治療的兒童相比，GH治療病人的惡性腫瘤、股骨頭骨骺滑脫、缺血性壞死（AVN）、葡萄糖不耐性、胰腺炎、腎功能進(jìn)行性衰退、急性同種異體移植物排斥、液體潴留的發(fā)生率均無(wú)顯著性增加。在GH治療中所觀察到的良性顱內(nèi)高血壓的發(fā)生率也未顯著性增加，在1376名GH治療病人中，有3名分別在停止GH治療后的2、50、1131天出現(xiàn)與ICH（腦出血）的征兆和癥狀。有趣的是，在透析和移植注冊(cè)病人中，分別有5名和2名未接受GH治療的病人出現(xiàn)ICH。

    幾項(xiàng)研究曾報(bào)告在治療的第1年中胰島素水平顯著升高，與已知的GH活性相一致，但是在隨長(zhǎng)期治療逐漸返回到基線水平。在一項(xiàng)研究中包括了152名不同病因的矮身高兒童，其中有16名CRI病人，在5年的GH治療過(guò)程中平均胰島素水平增加，但仍然在正常范圍之內(nèi)。因此，雖然在CRI病人還未觀察到不可逆轉(zhuǎn)的糖尿病，但應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)葡萄糖代謝。

    對(duì)CKD人群特別重要的是Boechat等對(duì)205名CKD兒童的X線照相研究。他們的研究發(fā)現(xiàn)AVN與腎病類(lèi)型或持續(xù)時(shí)間，或與GH治療無(wú)關(guān)。在其它研究中，未觀察到以GH治療的CRI或腎移植后病人腎功能衰退的加速。此外，如前所述，與GH治療前或與未治療的對(duì)照組的排斥率比較，GH治療未顯著增加腎移植接受體急性排斥反應(yīng)事件。雖然某些作者提出，有一次以上急性排斥事件史的病人在GH治療開(kāi)始后的急性排斥風(fēng)險(xiǎn)增加，但是尚無(wú)因果關(guān)系的確定證據(jù)。

推薦的劑量

    目前，在美國(guó)、歐洲、日本和澳大利亞已經(jīng)批準(zhǔn)注射重組人生長(zhǎng)激素用于CRI兒童的治療。對(duì)于青春期前GHD兒童，推薦的應(yīng)用劑量為每天皮下注射~ 0.30mg/kg/周（24IU/m²/周），而對(duì)于CRI病人需要的劑量較高，與許多臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，為達(dá)到期望的生長(zhǎng)反應(yīng)，所推薦的GH劑量為0.35mg/kg/周（28IU/m²/周）。

    雖然所推薦的CRI病人GH應(yīng)用劑量已在臨床實(shí)驗(yàn)中得到廣泛的評(píng)價(jià)，但將來(lái)的研究可使這一人群的治療方案最佳化。臨床醫(yī)生所關(guān)心的兩種應(yīng)用劑量為青春期的劑量方案和根據(jù)IGF-I水平的劑量修正。在GHD病人的研究提示，對(duì)于某些病人，在青春期可能需要較高的劑量，例如嚴(yán)重生長(zhǎng)不足或延時(shí)診斷出的生長(zhǎng)損害的病人。一項(xiàng)GHD青少年的研究說(shuō)明，與常規(guī)劑量相比，GH的青春期劑量（0.7mg/kg/周）使病人達(dá)到的近成年身高（定義為男骨齡>16歲、女>14歲所達(dá)到的身高）更高，骨齡未出現(xiàn)不適當(dāng)?shù)脑鲩L(zhǎng)，病人完全能夠耐受。但對(duì)CRI病人的最佳青春期GH劑量方案尚需進(jìn)一步研究來(lái)確定。

    因?yàn)镚H治療處理應(yīng)使血漿IGF-I水平增高，而GH促進(jìn)生長(zhǎng)作用受到IGF-I的調(diào)節(jié)，所以已經(jīng)提出，在接受GH治療的GHD兒童，血漿IGF-I濃度和趕上生長(zhǎng)之間存在相關(guān)。因此，IGF-I可用于度量治療效果和處方治療的依據(jù)，但目前尚無(wú)關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的CRI病人數(shù)據(jù)資料。因此，CRI兒童的IGF-I濃度與生長(zhǎng)速度之間是否存在關(guān)系，IGF-I預(yù)測(cè)生長(zhǎng)和修正GH劑量的價(jià)值尚待研究。

GH在CRI兒童應(yīng)用的目前狀況

    目前，有很大比例的生長(zhǎng)受損害的CRI兒童未接受GH治療。2005年NAPRTCS年報(bào)說(shuō)明，CRI和生長(zhǎng)不足病人（身高SDS<-1.88和Tanner等級(jí)I-III）應(yīng)用GH治療的很少，在注冊(cè)后12個(gè)月應(yīng)用GH的比例最高，但僅為22.1%。在批準(zhǔn)CRI生長(zhǎng)不足病人使用GH治療后，這種低水平的應(yīng)用受到關(guān)注。因此，對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)，重要的是確定和處理這種低水平應(yīng)用的可能原因。

    在我們的臨床經(jīng)驗(yàn)中，CKD兒童應(yīng)用GH最主要的障礙有，病人及其家庭不愿意開(kāi)始和順從這種治療、償付的困難、以及預(yù)期移植前的時(shí)間較短。我們認(rèn)為，其它的障礙還有臨床醫(yī)生對(duì)矮身高影響的認(rèn)識(shí)，以及缺乏治療CRI兒童矮身高的緊迫感，因?yàn)榕R床醫(yī)生和家庭可能認(rèn)為這不是重要的問(wèn)題，不值得立即和積極的干涉治療。認(rèn)為生長(zhǎng)主要是內(nèi)分泌的問(wèn)題、感覺(jué)開(kāi)始GH治療的復(fù)雜性、以及不了解CKD病人GH治療的評(píng)價(jià)和實(shí)施過(guò)程指南可能也阻礙了GH的應(yīng)用。

    如上所述，因GH的價(jià)格和償付不起，某些治療中心不愿對(duì)CKD病人開(kāi)始GH治療。除GH治療的直接成本（例如藥物和訓(xùn)練費(fèi)用）外，也還有一些間接的成本費(fèi)用，例如不利事件的出現(xiàn)及其治療處理、以及治療的心理和家庭負(fù)擔(dān)。這些費(fèi)用不太容易計(jì)算，在不同的病人可能有很大的不同。另一方面，不能用美元的多少來(lái)確定GH治療的臨床益處，社會(huì)的和心理學(xué)益處，以及對(duì)發(fā)病率和死亡率的正向作用難以量化。不過(guò)，GH治療的費(fèi)用-效益仍然是需要繼續(xù)研究的方面。

評(píng)價(jià)與治療CRI兒童生長(zhǎng)不足的程序

    為了滿足清晰的臨床指南的需要，提出CRI兒童生長(zhǎng)不足評(píng)價(jià)與治療的程序，圖3。這些建議是根據(jù)對(duì)對(duì)該人群GH治療的安全性和有效性的臨床研究，對(duì)有關(guān)的GH和CRI指南的評(píng)估，以及共識(shí)討論會(huì)參加者的專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)而得出。在當(dāng)前，關(guān)于GH治療對(duì)CRI兒童非生長(zhǎng)方面的益處的資料有限，例如社會(huì)心理和QOL的益處，骨發(fā)育、神經(jīng)發(fā)育、心血管的益處，因此，未在這個(gè)程序中提出。

    我們建議所應(yīng)治療的人群包括，臨床確診的CRI(GFR <75 ml/min/1.73 m²體表面積)和顯著生長(zhǎng)不足(身高SDS <–1.88 身高速度SDS <?2.00)的病人。在GH治療前，必須適當(dāng)治療處理生長(zhǎng)不良的并存因素，例如代謝性酸中毒、營(yíng)養(yǎng)不良、失鹽、ROD和甲狀腺機(jī)能減退。在這些兒童，這些異常的治療不可能完全修正生長(zhǎng)異常，而是保證接受GH治療病人有最佳生長(zhǎng)反應(yīng)所必需的。對(duì)有活性的惡性腫瘤病人以GH治療為處置不當(dāng)，因此對(duì)于惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的病人應(yīng)小心應(yīng)用。

    只要影響生長(zhǎng)的代謝和營(yíng)養(yǎng)因素得到處理（例如，經(jīng)過(guò)3-6個(gè)月的期間），即可對(duì)病人進(jìn)行GH治療的評(píng)價(jià)。在治療前應(yīng)評(píng)價(jià)身高SDS、身高速度SDS、絕對(duì)身高速度、發(fā)身等級(jí)和骨齡，以證實(shí)病人是否適合GH治療，并能用于治療期間準(zhǔn)確的生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)。也要完成基線髖和膝部X線照相、眼底檢查、血液化學(xué)指標(biāo)、PTH水平和甲狀腺功能檢查，來(lái)輔助監(jiān)測(cè)罕見(jiàn)的事件，如股骨骨骺滑脫、葡萄糖不耐受和良性ICH。

    在治療前的綜合性檢查后，可以皮下注射0.05mg/kg/day(0.35 mg/kg/周，或 28 IU/m²/周)的劑量開(kāi)始GH治療。在GH治療的全程，必須有規(guī)律地對(duì)病人進(jìn)行監(jiān)測(cè)，根據(jù)體重的增長(zhǎng)修正劑量，監(jiān)視不利事件和可能導(dǎo)致不良生長(zhǎng)的并發(fā)因素。建議每3-4個(gè)月進(jìn)行一次臨床檢查，評(píng)價(jià)身高、體重（及GH劑量修正）、頭圍（3歲以下）、青春期成熟度、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、眼底檢查、血漿化學(xué)檢查和PTH測(cè)定，應(yīng)每年監(jiān)測(cè)骨齡，如果有髖部和腿部疼痛也要同時(shí)進(jìn)行髖和膝X線照相檢查。

    對(duì)證實(shí)生長(zhǎng)反應(yīng)不適當(dāng)?shù)牟∪丝赡苄枰鶕?jù)體重調(diào)整GH劑量，治療不良生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)或代謝的并發(fā)因素，并估價(jià)病人對(duì)治療的順從性。對(duì)于修正了這些問(wèn)題但仍然生長(zhǎng)不良的病人可能需要與兒科內(nèi)分泌醫(yī)生會(huì)診，進(jìn)一步估價(jià)生長(zhǎng)不適當(dāng)?shù)钠渌赡懿∫颉?/p>

    最后，我們建議，在骨骺融合或病人達(dá)到了身高目標(biāo)（父母身高中位數(shù)或年齡的50th百分位數(shù)）時(shí)應(yīng)當(dāng)停止治療。在有活動(dòng)期腫瘤、股骨骨骺滑脫、良性顱內(nèi)高血壓、嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進(jìn)（CKD第5期：PTH >900 pg/ml和早期較低數(shù)值）、不順從治療，或在腎移植時(shí)至少應(yīng)暫時(shí)停止治療。我們建議在停止GH治療后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)病人生長(zhǎng)，因?yàn)槿绻砀咚俣认陆岛徒鉀Q了停止治療的病因后，應(yīng)當(dāng)重新開(kāi)始GH治療。

概要

    總之，CRI兒童的生長(zhǎng)不足仍然是重要的臨床問(wèn)題，生長(zhǎng)學(xué)評(píng)價(jià)應(yīng)是腎臟病學(xué)醫(yī)療處理的常規(guī)部分。在這一人群的生長(zhǎng)不足通常是多因素的，可能反映了GH-IGF-I軸重大擾亂，并可能同時(shí)存在營(yíng)養(yǎng)的和代謝的異常，所有這些都必須適當(dāng)?shù)闹委熖幚硪愿纳粕L(zhǎng)。雖然對(duì)生長(zhǎng)受到損害的CRI兒童，GH治療的安全性和有效性已在許多臨床研究得到證實(shí)，但是，目前GH治療在這一人群的應(yīng)用仍然意外地很少。GH應(yīng)用的障礙包括缺乏清晰的開(kāi)始和監(jiān)測(cè)GH治療的臨床醫(yī)生指南和治療病人的身高目標(biāo)。我們提出了評(píng)價(jià)和治療CRI兒童生長(zhǎng)不足的程序，其目的就是為了適應(yīng)這一重要的需求。

References（80篇）略

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