轉(zhuǎn)診至生長門診的特發(fā)性矮小癥兒童的靶身高評價
前言
特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature，ISS）定義為未知病因的矮小癥，其診斷應(yīng)排除畸形綜合癥、骨發(fā)育異常、小于孕齡兒出生、全身性和內(nèi)分泌疾病以及精神病學(xué)疾病。以前這種矮小癥稱為“正常變異體矮小癥”，在最近幾年定義為ISS。
ISS分類為兩個主要亞群：家族性矮小癥（familial short stature，F(xiàn)SS)和非家族性矮小癥（nonfamilial short stature，NFSS)。最初這種分類在共識報告中提出，F(xiàn)SS定義為年齡身高SDS低于-2，但在父母身高的正常范圍之內(nèi)。NFSS定義為年齡身高SDS低于-2，并低于父母身高正常范圍。這兩亞群兒童青春期開始可能正?；蜓舆t。青春期延遲的NFSS相當(dāng)于普遍使用的體質(zhì)性生長和青春期延遲（constitutional delay of growth and puberty, CDGP)的定義。
以靶身高（target height，TH)表示的父母身高正常范圍為父母的遺傳身高潛力，TH不僅在矮小癥兒童的分類，而且在解釋成年矮小癥方面都有重要的作用。
曾提出了不同的方法估價TH，但普遍使用Tanner et al.提出的按性別修正的父母身高中值方法來計算，即男女兒童的TH為父母身高平均數(shù)加或減6.5cm，其下限為男孩TH - 10cm，女孩為TH - 9cm。Cole提出了一種根據(jù)父母身高SDS的平均數(shù)計算TH的方法，在國際共識會議上又建議使用另外一種包括父母身高相關(guān)系數(shù)（因選型婚配）的公式計算TH SDS，即（父身高SDS + 母身高SDS）/1.61，該公式的范圍下限為（0.5×母身高SDS + 父身高SDS/1.61） - 1.73。
Hermanussen and Cole提出了另外一種與性別無關(guān)的修正選型婚配和回歸偏差的TH公式。該公式不經(jīng)考慮了父母身高相關(guān)系數(shù)，而且也考慮了父母與其兒童身高之間的相關(guān)系數(shù)，即父母身高身高SDS平均數(shù)乘以0.72。如果使用上一代的生長參考標(biāo)準(zhǔn)得出父母身高SDS，那么這個公式以及其它3個公式將不會受到長期趨勢的影響。靶身高范圍為TH±1.6SD。
因為存在不同的估價TH和TH范圍的方法，所以，在將ISS分類為FSS和NFSS以及以TH評價AH時，不可避免地出現(xiàn)差異。在本研究中，我們的目的是以轉(zhuǎn)診到生長門診的ISS兒童的TH來評價AH，并對估價身高遺傳潛力的不同方法作出評價。
病人和方法
回顧性評價追蹤至AH的85名（36女，49男）ISS兒童病史檔案。所有兒童因矮小癥由初級保健醫(yī)生轉(zhuǎn)診至我們生長門診。在排除了其它矮小癥病因后的第一次調(diào)查時，身高SDS低于-2而其它方面正常的兒童診斷為ISS。這些兒童無慢性疾病、營養(yǎng)不良、內(nèi)分泌疾病、骨發(fā)育不良或小于孕齡兒出生，身體比例也均正常。
在達到AH前，每3-6個月測量身高、體重，根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)評價坐高，使用相同的方法測量父母身高。本文中僅列出了達到AH時的數(shù)據(jù)。
在前一年的生長速度<0.5cm，骨齡女超過15歲、男超過17歲時確定為達到成年身高。所有指標(biāo)依據(jù)特定年齡、性別的國家參考標(biāo)準(zhǔn)，以SDS表示。
根據(jù)每種方法的TH范圍，將兒童再分類為FSS和NFSS。TH的計算使用4種方法：方法1為Tanner et al.提出的方法，(父身高+母身高)/2－6.5 cm (女)/+ 6.5 cm (男)；范圍下限為男TH－0cm、女TH－9 cm。
方法2為Cole et al.方法：(父身高SDS + 母身高SDS)/2，范圍±1.5 SD。
方法3為Cole方法：(父身高SDS + 母身高SDS)/1.61，范圍下限為(0.5×母身高SDS + 父身高SDS/1.61)－1.73。
方法4為Hermanussen和Cole提出的方法：[(父身高SDS + 母身高SDS)/2]×0.72，其范圍為TH±1.6 SD。
因為本研究中使用了最近的土耳其生長參考標(biāo)準(zhǔn)，所以我們?nèi)缢ㄗh的那樣，使用30年來的長期趨勢修正了父母身高SDS。30年來土耳其每代的長期趨勢為男3.2cm，女3.5cm。
以AH SDS減去每種方法的TH SDS計算二者的差異，負值和正值分別說明了低估和高估AH。根據(jù)Tanner劃分青春期發(fā)育等級，如果在女孩13歲和男孩14歲之前未達到青春期發(fā)育等級2（女孩乳房出現(xiàn)芽蕾，男孩睪丸體積6.4ml），則認為青春期延遲。
以SPSS10.0版進行統(tǒng)計分析。結(jié)果以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用McNemar檢驗比較比例，使用t檢驗比較平均數(shù)，P<0.05為顯著性水平。
結(jié)果
所有ISS病人的平均年齡為11.9±3.3歲（范圍4.1-15.8歲），身高SDS為－2.9±0.5。達到AH的年齡18.3±1.0歲（范圍16.9-21.8歲），平均AH SDS為－2.3±0.7。追蹤期間30名兒童青春期延遲（男23，女7）。
圖1為4種方法的TH SDS和TH范圍。方法1和方法2的平均TH SDS相同(－1.5±0.7SD)，方法3的TH SDS最低(－1.9±0.8 SD)，而方法4的TH SDS最高(－1.1±0.5SD)，方法3的TH范圍小于其它方法。
在根據(jù)定義和每種TH方法將ISS兒童分類為FSS和NFSS時，我們發(fā)現(xiàn)用方法1和方法2得出的FSS比例相似（51.8%和55.3%），方法3得出的比例最低（40%），方法4（43.5%）與方法3相似。根據(jù)方法3和方法4得出的NFSS病人的比例高于方法1和方法2（P <0.01），每種方法的FSS和NFSS的例數(shù)見圖2。
表1為根據(jù)方法4分類的FSS和MFSS組的身高SDS、AH SDS、TH SDS和這些參數(shù)之間的差值。所有兒童的身高SDS低于－2，所有方法的FSS組身高SDS高于NFSS（均為P < 0.05）。在表1中第4列可見，F(xiàn)SS兒童的身高SDS減TH SDS小于NFSS，與診斷標(biāo)準(zhǔn)相一致，F(xiàn)SS兒童的初次測量身高在父母身高范圍之內(nèi)，而NFSS兒童的身高低于在父母身高范圍。
每種方法的FSS與NFSS組間的平均AH SDS無顯著性差異，見表1中的第5列。反之，F(xiàn)SS和NFSS組間AH SDS與初始身高SDS的差異不同，男女病人中FSS組的身高增長都小于NFSS組（P<0.05）。雖然FSS組所有4種方法的平均AH SDS低于TH SDS，但以方法3計算的TH SDS非常接近AH SDS，而且平均AH SDS與平均TH SDS之間差值無統(tǒng)計學(xué)顯著性。NFSS兒童未達到各方法評價的遺傳潛力，AH SDS與TH SDS之間的差值范圍由－0.8±0.8至－1.4±0.7。所有方法中，NFSS組的AH SDS與TH SDS之間的差異大于FSS（P<0.05）。身高SDS與AH SDS之間無相關(guān)。
青春期發(fā)育延遲（n=30）與非延遲組(n=55)的ISS兒童之間，AH SDS無顯著性差異(－2.1±0.8與－2.3±0.7)，每種方法的AH SDS與TH SDS之間的差值相似（表2）。所有研究結(jié)果均無性別差異。
討論
我們研究的一個主要結(jié)論是，將ISS再分類為ISS和NFSS是相當(dāng)武斷的，使用不同靶身高方法得出的結(jié)果不同，每種方法的FSS和NFSS的例數(shù)不一致。第二，無論是分類為FSS還是NFSS的ISS兒童平均AH幾乎都低于TH。只在使用方法3對病人分類時，F(xiàn)SS組的平均AH接近平均TH。
我們研究的另外一個結(jié)論為，雖然無論使用哪種方法ISS兒童一般都達不到他們的TH，但FSS和NFSS兒童卻表現(xiàn)出了不同的生長形式。NFSS兒童在初次測試時較矮，但在追蹤過程中身高增長較FSS兒童多，在完成生長時達到了與FSS兒童類似的AH。而FSS兒童在初次測量時不是太矮，但在追蹤中的身高增長較少，最終達到與NFSS兒童相似的AH。兩組平均AH SDS相似，并都低于平均TH SDS。但值得注意的是，NFSS兒童的TH比FSS兒童更矮。
雖然對ISS兒童的自然生長形式已有一些研究發(fā)表，但這些研究的結(jié)果有很大的不同。ISS是包括FSS和NFSS的異類疾病，而且FSS和NFSS的確定依所使用的估價TH方法兒童而不同，因此可能影響不同研究中FSS和NFSS的比例。在某些報告中，AH與TH之間的差異較小(0.2 SD)，而在另外一些研究中AH顯著低于TH。Rekers-Mombarg et al.依照國際共識會議提出的靶身高范圍對ISS兒童分類，TH由Tanner的方法計算，男女FSS的平均AH分別比TH低2.1和0.6cm。NFSS兒童未達到他們的遺傳潛力，男女NFSS受試者平均AH分別比TH低8.3cm和6.8cm，但卻高于初次測量的身高SDS。在Ranke et al.的研究中，根據(jù)身高SDS在TH范圍（定義為≥TH SDS 1.28）還是低于TH范圍，將病人分為FSS和CDGP，分類的兩組病人達到的平均AH SDS低于TH SDS，男女FSS身高的增長都小于CDGP。Bramswig et al.也證明，父母其中的一位或父母二人都矮的矮身高兒童，以及CDGP兒童都未達到以Tanner方法計算的TH。在我們的研究中，使用了4種方法將ISS兒童分類為ISS和NFSS，得出了不同的FSS和NFSS的比例和不同的AH SDS與TH SDS之間的關(guān)系。三個公式（方法1，2，4）顯著高估了AH，方法3估價的TH SDS接近AH，特別是在FSS組。
Rekers-Mombarg et al.也評價了ISS兒童相對于初期開始時的自然生長，發(fā)現(xiàn)在青春期延遲的和正常的ISS兒童之間，AH或AH與TH的差值均無不同。在我們的研究中，兩組之間每種方法的AH SDS與TH SDS的差值也是相似的。
在過去的150年中，在西方國家中觀察到了身高增長的長期趨勢。例如，在荷蘭每代的長期趨勢接近4.5cm（近30年）。實際上，除了斯堪的納維亞國家外，所有工業(yè)化國家都出現(xiàn)了類似大小的身高增長。很長時間以來斯堪的納維亞國家就實現(xiàn)了有利于生長的社會經(jīng)濟環(huán)境，似乎接近了最佳種族血統(tǒng)與環(huán)境條件下的身高。如果在人群中存在長期趨勢，在使用最近的參考標(biāo)準(zhǔn)時TH SDS普遍較低。曾經(jīng)提出了克服這個問題的不同方法，例如，在荷蘭，可在Tanner方法計算的TH上加4.5cm，也有的建議，如果未知長期趨勢時加3cm。在我們對病人的回顧性分析中，使用新的國家生長圖表標(biāo)準(zhǔn)，因為在土耳其證明這個新標(biāo)準(zhǔn)的長期趨勢為女孩3.2cm，男孩3.5cm，所以我們在4種方法估價的TH上加了長期趨勢數(shù)值。
要注意到，我們的研究結(jié)果僅應(yīng)用于轉(zhuǎn)診的矮身高兒童，不能外推到正常人群。因此，在得出確切結(jié)論之前，應(yīng)當(dāng)在正常人群大樣本檢驗不同TH公式的應(yīng)用價值。而本文的目的是分析轉(zhuǎn)診至生長門診的臨床矮身高兒童TH與AH的關(guān)系。
總之，F(xiàn)SS和NFSS的分類依賴于確定TH范圍的方法。無論是分類為FSS還是NFSS的ISS兒童達到的平均AH低于平均TH。NFSS的AH與TH之間的差距大于FSS。僅使用方法3分類的FSS兒童平均AH接近平均TH。
本文目的為評價特發(fā)性矮小癥（ISS）的成年身高（AH）與不同方法估價的靶身高（TH）。方法：回顧性評價追蹤至成年身高的85名ISS兒童（36名女，49名男）。根據(jù)下述4種方法計算TH：(1)男女兒童的父母身高分別±6.5 cm；(2) 平均父母身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）；(3)父母身高SDS之和除以1.61；(4)平均父母身高SDS乘以0.72。如果ISS兒童身高在靶身高范圍之內(nèi)分類為家族性矮小癥（FSS）；如果低于靶身高則分類為非家族性矮小癥（NFSS）。結(jié)果：使用不同方法所分類為FSS和NFSS的兒童數(shù)量不同。FSS兒童的平均AH SDS低于除方法（3）外所有方法評價的TH SDS。NFSS兒童都未達到所有方法評價的TH。結(jié)論：ISS兒童的分類依賴于所使用的TH方法。ISS兒童達到的平均AH SDS低于平均TH SDS。僅使用方法(3)分類為FSS兒童的 AH SDS接近平均 TH SDS。
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