縮寫詞：
GH = growth hormone 生長(zhǎng)激素；ISS = idiopathic short stature 特發(fā)性矮身高； FDA = Food and Drug Administration，食品和藥物管理局； PAH = predicted adult height，預(yù)測(cè)的成年身高

    醫(yī)生根據(jù)對(duì)病人的評(píng)價(jià)作出開始治療決定，然后根據(jù)病人對(duì)治療的生長(zhǎng)反應(yīng)決定繼續(xù)、加強(qiáng)或停止治療而影響總體藥物的使用。這種連續(xù)的開始和繼續(xù)過程決定了藥物的使用和成本，然而，影響治療開始的因素僅部分地了解，決定繼續(xù)治療的因素尚不了解。

    對(duì)未知病因的矮身高(idiopathic short stature，ISS)開始GH治療的決定，為了解隨后的有可測(cè)生長(zhǎng)反應(yīng)的昂貴藥物，決策人（兒科內(nèi)分泌醫(yī)生）和患者明確選擇（家庭愿望）過程的動(dòng)態(tài)特性提供了機(jī)會(huì)。雖然美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了開始GH治療的指南，但連續(xù)的決定指南還不清楚，持續(xù)治療的目的和評(píng)價(jià)尚存爭(zhēng)論。對(duì)初級(jí)保健醫(yī)生轉(zhuǎn)診來的兒童，應(yīng)用GH幾乎完全是兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的處理。GH的使用在逐漸增加，美國(guó)可能有>5000000的ISS兒童，相應(yīng)的市場(chǎng)潛力在每年100億美元以上。GH是促進(jìn)生長(zhǎng)類藥物的一個(gè)例子：昂貴的生物學(xué)特殊藥物，有許多爭(zhēng)論的適應(yīng)癥，對(duì)于治療慢性疾病的結(jié)束點(diǎn)不清。

    本研究通過系統(tǒng)分析內(nèi)分泌醫(yī)生對(duì)GH治療ISS疾病的建議，討論當(dāng)前文獻(xiàn)中的差距，并評(píng)價(jià)（1）指南的相對(duì)影響，病人的選擇和醫(yī)生對(duì)開始GH治療建議的看法；(2) 影響醫(yī)生做出繼續(xù)GH治療、強(qiáng)化GH（增加mg/kg 劑量）治療或一療程后停止GH治療決定的因素，包括治療反應(yīng)，家庭愿望，治療前因素、態(tài)度和背景因素的作用。

方法

設(shè)計(jì)

    根據(jù)文獻(xiàn)、與5個(gè)州的10名兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的訪談、FDA指南和預(yù)實(shí)驗(yàn)提出系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)性問卷。訪談結(jié)果和文獻(xiàn)提示，對(duì)于ISS兒童開始GH治療，內(nèi)分泌醫(yī)生考慮的是兒童的身高、生長(zhǎng)速度（例如與生長(zhǎng)曲線平行或偏移）、根據(jù)兒童的身高和骨齡預(yù)測(cè)的成年身高（PAH）、以及家庭的選擇。FDA中開始GH治療指南主要根據(jù)兒童身高，以及映射生長(zhǎng)的考慮。雖然FDA沒有繼續(xù)治療的決定，但文獻(xiàn)中傳統(tǒng)的建議指出，兒童在6~12個(gè)月GH治療的生長(zhǎng)反應(yīng)是隨后決定的依據(jù)。比基線生長(zhǎng)速度增長(zhǎng)≥2或3cm/年提示為6~12個(gè)月治療的適宜生長(zhǎng)反應(yīng)，生長(zhǎng)速度的增長(zhǎng)≤2或3cm/年提示為不適當(dāng)，因?yàn)橹委焹和纳L(zhǎng)速度低于-1SD（10歲兒童的增長(zhǎng)＜2-2.5cm/年)。醫(yī)生的訪談和傳統(tǒng)建議提出，在治療生長(zhǎng)反應(yīng)不適當(dāng)時(shí)停止治療，雖然有一篇文獻(xiàn)提出了增加GH劑量的可能性。使用胰島素樣生長(zhǎng)因子I水平作為GH劑量的主要指導(dǎo)是有爭(zhēng)論的。關(guān)于醫(yī)生決策的文獻(xiàn)普遍提出的因素有病人性別、年齡、治療代價(jià)、保險(xiǎn)、家庭選擇、治療決定中的醫(yī)生特點(diǎn)。

    根據(jù)鑒別出的有影響的實(shí)驗(yàn)變量和控制變量，最后的問卷檢驗(yàn)多種不同情況（圖1）。通過每名內(nèi)分泌醫(yī)生在4種不同實(shí)驗(yàn)因素情況下的意見評(píng)估開始治療決定：（1）對(duì)醫(yī)生本人以平衡的2⁴因子析因設(shè)計(jì)分析（兒童的基線身高，PAH，GH成本和家庭選擇）；（2）在醫(yī)生之間以2×2因子設(shè)計(jì)（生長(zhǎng)速度和兒童性別）。對(duì)所有因素，仔細(xì)選擇2水平來分類適宜的決策空間。身高低于平均數(shù)2.25SD是FDA提出的GH治療ISS的適宜閾值，因此以兒童基線身高低于平均數(shù)2或3SDS分類。同樣，PAH水平也以低于平均數(shù)2或3SDS分組。與生長(zhǎng)模式平行或“偏離”生長(zhǎng)曲線相對(duì)應(yīng)的生長(zhǎng)速度為-1和-3SDS（也以cm/年表示）。家庭意見以愿意治療和不確定分類。GH成本為22000美元（當(dāng)前的）或~60%（9000美元），來反映新競(jìng)爭(zhēng)者進(jìn)入市場(chǎng)和/或普通價(jià)格。內(nèi)分泌醫(yī)生隨機(jī)指定案例，對(duì)每種案例，內(nèi)分泌醫(yī)生要在5分尺度表上說明與通常臨床應(yīng)用相一致的開始GH治療劑量，其范圍為“很不可能”至“非?？赡堋?。

  （^a兒童10歲，醫(yī)生治療矮身高2年。兒童健康無其它醫(yī)學(xué)疾病，醫(yī)學(xué)史一般，有正常的出生體重和身長(zhǎng)。各系統(tǒng)檢查為陰性。所有實(shí)驗(yàn)室檢查為正常，包括GH（峰值：15ng/ml），IGF-I和IGFBP-3水平，全血計(jì)數(shù)，生化檢查以及其它醫(yī)生所要求的檢查。骨齡稍提前至稍延遲，為青春期前狀態(tài)，體重在3rd至5th百分位數(shù)之間，身體檢查正常。母親身高為-2SDS、父親身高為-1SDS，診斷為ISS兒童。^b在GH治療1年后，兒童生長(zhǎng)速度比基線增加了1或3cm/年?，F(xiàn)在家庭愿意繼續(xù)治療或不確定。兒童仍然良好并處于青春期前，IGF-I和IGFBP-3水平正常，骨齡提前1歲，GH的價(jià)格未變，家庭支持治療。）

    對(duì)每名答卷者詢問兒童接受GH治療1年后（本人或其它醫(yī)生治療的）的決定。對(duì)每種情況，在其它變量保持不變下，使用不同生長(zhǎng)速度（在基線之上+3或+1cm/年，分別代表了效果大和小的生長(zhǎng)反應(yīng)）和家庭選擇的2×2全因子設(shè)計(jì)。對(duì)每種情況，詢問內(nèi)分泌醫(yī)生是否建議繼續(xù)以不變劑量的GH治療、增加劑量或是停止治療。每名內(nèi)分泌醫(yī)生評(píng)價(jià)16種情況（即，4中開始狀況以及4種追蹤情況）。

    問卷也包括測(cè)量醫(yī)生對(duì)矮身高看法，治療實(shí)踐的態(tài)度，使用完全確立方法的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量。并預(yù)先測(cè)試，以保證清晰、興趣、現(xiàn)實(shí)，符合實(shí)際。

樣本

    問卷覆蓋所有符合條件的兒科內(nèi)分泌協(xié)會(huì)（主要的兒科內(nèi)分泌專業(yè)學(xué)會(huì)）和美國(guó)兒科學(xué)會(huì)內(nèi)分泌分會(huì)的美國(guó)成員，來獲取最大數(shù)量的美國(guó)兒科內(nèi)分泌醫(yī)生。符合條件的標(biāo)準(zhǔn)為有兒科內(nèi)分泌學(xué)資格的和目前工作的兒科內(nèi)分泌醫(yī)生，排除的標(biāo)準(zhǔn)為實(shí)習(xí)生，工業(yè)或政府職務(wù)的，退休的，無法聯(lián)系的以及參與調(diào)查的醫(yī)生。最后的樣本為727名有資格的美國(guó)兒科內(nèi)分泌醫(yī)生。要求在5年內(nèi)未治療處理矮身高的醫(yī)生可不完全回答問卷。

分析

    首先，使用隨機(jī)化參數(shù)回歸模型分析內(nèi)分泌醫(yī)生開始GH治療建議的決定因素，因變量為開始GH治療的可能性，自變量為實(shí)證的（兒童身高，PAH，生長(zhǎng)速度，性別，家庭選擇，和GH成本）和測(cè)量的（醫(yī)生對(duì)身高的看法，對(duì)實(shí)踐的態(tài)度以及醫(yī)生的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素）變量。使用這個(gè)模型來解釋數(shù)據(jù)的嵌套結(jié)構(gòu)，根據(jù)最大概似法估價(jià)內(nèi)分泌醫(yī)生之間及本人的作用

    第二，以隨機(jī)參數(shù)對(duì)數(shù)單位模型（logit model）共同解釋數(shù)據(jù)嵌套結(jié)構(gòu)，分析內(nèi)分泌醫(yī)生繼續(xù)治療決定的獨(dú)立決定因素（是否繼續(xù)不變的GH劑量，加強(qiáng)GH治療或是停止GH治療）和兩分的依變量（即是或否的決定）。包括內(nèi)分泌醫(yī)生本人（基線身高，PAH，家庭選擇，價(jià)格，治療后生長(zhǎng)速度和家庭選擇）以及內(nèi)分泌醫(yī)生之間（兒童性別和基線生長(zhǎng)速度）的不同變量，醫(yī)生態(tài)度，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，以及說明基線時(shí)開始GH治療決定強(qiáng)度的結(jié)構(gòu)變量（與開始治療建議正交的預(yù)測(cè)因子，防止偏差）。

結(jié)果

    響應(yīng)率為90%（n=656），提示數(shù)據(jù)的高度代表性。96%以上的報(bào)告反映了實(shí)際中作出的處方?jīng)Q定?；卮鹫?6.5%為女，實(shí)際從業(yè)17.6±0.5年，主要（87.1%）在醫(yī)學(xué)院和大學(xué)診所，在大（52.5%）或小（43.5%）都市市區(qū)。

醫(yī)生對(duì)矮身高的看法和實(shí)踐態(tài)度

    25%以上的回答者認(rèn)為，身高低于3rd百分位數(shù)的兒童和成年人的情感通?；蚩偸鞘艿綋p害，50%以上的認(rèn)為有時(shí)受到損害（表1）。28%的認(rèn)為，即使對(duì)于成年身高沒有顯著增長(zhǎng)，GH對(duì)ISS兒童也有正向效果。回答者壓倒性的報(bào)告，使用個(gè)體病人特定GH試驗(yàn)作為繼續(xù)治療決定的基礎(chǔ)（88%的同意或完全同意）。但是，少數(shù)報(bào)告實(shí)際在無效果時(shí)停止GH治療（31%的從不或很少，22%的經(jīng)常或總是）

建議開始GH治療

    開始GH治療的決定見圖2。在上端（柱狀圖上部）的是有很矮成年身高的很矮兒童，生長(zhǎng)速度很低（所有-3SDS），家庭希望治療，幾乎所有醫(yī)生（93%）為開始GH治療（“可能“或”很可能“）；而在另一端（柱狀圖底部），對(duì)于生長(zhǎng)參數(shù)損害較?。≒AH和當(dāng)前身高-2SDS，生長(zhǎng)速度-1SDS）的兒童，74%的醫(yī)生不開始GH治療（“不可能”和“很不可能”），家庭對(duì)治療的態(tài)度不確定。

    表2中的回歸系數(shù)說明了每種因素對(duì)于醫(yī)生開始GH治療建議的獨(dú)立貢獻(xiàn)，最重要的決定因素是PAH，然后是基線身高和生長(zhǎng)速度（均P<0.001）；增強(qiáng)醫(yī)生開始GH治療決定的各種獨(dú)立因素水平較低，家庭選擇的影響幾乎與生長(zhǎng)速度有同樣的強(qiáng)度；如果家庭希望治療而不是不確定時(shí)，醫(yī)生更可能開始GH治療。

    此外，認(rèn)為矮身高影響康樂情緒的醫(yī)生更可能開始GH治療(P < .001)，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為治療風(fēng)險(xiǎn)低(P < .001)。認(rèn)為個(gè)體化GH試驗(yàn)的醫(yī)生也更可能開始GH治療，因?yàn)樗麄冋J(rèn)為藥物公司提供了有關(guān)生長(zhǎng)的有用信息(P < .001)。對(duì)于男孩和GH價(jià)格降低時(shí)開始GH治療的可能性較大。醫(yī)生的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征有很小的影響。

   （很矮：低于平均數(shù)3SDS；矮：低于平均數(shù)2SDS；速度很低：低于平均數(shù)3SDS；速度低：低于平均數(shù)2SDS。對(duì)于家庭要GH治療的情況，紅色和深綠色柱說明不可能（“不可能”和“很不可能”）和可能（“可能”和“很可能“）建議的醫(yī)生的百分?jǐn)?shù)。對(duì)于家庭不確定的情況，粉紅色和淡綠色柱說明不可能（“不可能”和“很不可能”）和可能（“可能”和“很可能“）建議的醫(yī)生的百分?jǐn)?shù)）

繼續(xù)不變劑量治療，加強(qiáng)GH劑量還是停止治療的建議

    總體上看，醫(yī)生選擇了繼續(xù)治療（47.3%）、加強(qiáng)GH治療（36.7%）和停止治療（16%）。在對(duì)GH反應(yīng)較低的情況下（在基線之上+1cm/年），60.3%的醫(yī)生建議加強(qiáng)治療，而26%的醫(yī)生建議停止治療，GH不變化的在13.8%，參看表2中的數(shù)據(jù)。

    GH的生長(zhǎng)速度反應(yīng)對(duì)增加劑量（系數(shù)：2.911，P < .001)和停止治療（系數(shù)：2.403, P < .001)的影響最大，較低的生長(zhǎng)速度增強(qiáng)了增加劑量和停止治療的可能性。較差的結(jié)果刺激了治療的變化，但卻是截然不同的兩種治療路徑，并強(qiáng)烈受到對(duì)治療生理反應(yīng)之外的因素的影響。例如，如果家庭愿意繼續(xù)治療，醫(yī)生非常可能加強(qiáng)GH治療(0.909, P < .001)或較少可能停止治療(–1.567, P < .001)，所有其它因素是相等的。家庭選擇繼續(xù)治療和對(duì)治療的低生長(zhǎng)反應(yīng)相結(jié)合特別有力地增加了GH劑量(相互作用影響: 0.693, P < .001)。而且，無論兒童對(duì)治療的生長(zhǎng)反應(yīng)如何，在基線時(shí)強(qiáng)烈建議開始GH治療的醫(yī)生，比其它醫(yī)生更可能增強(qiáng)GH治療(0.535, P < .001)，較少可能停止治療(–0.619, P < .001)。

    在開始GH治療時(shí)的因素繼續(xù)顯著影響繼續(xù)治療的決定，而獨(dú)立于兒童對(duì)治療的生長(zhǎng)反應(yīng)的影響。例如，如果兒童基線（治療前）PAH僅為中等矮(–2 SDs; 系數(shù):–1.210, P < .001)，醫(yī)生更可能建議停止治療；如果基線PAH很矮(–3 SDs; 系數(shù): 0.947, P < .001)，則醫(yī)生更可能建議增加GH劑量。治療前成年身高預(yù)測(cè)對(duì)繼續(xù)治療決定的影響大小與對(duì)開始治療決定的影響相似。同樣，其它治療前因素（兒童身高，生長(zhǎng)速度，和家庭選擇）繼續(xù)顯著的影響繼續(xù)治療的決定，與這些變量的變化無關(guān)，也與兒童對(duì)治療的反應(yīng)無關(guān)。

    醫(yī)生的看法和態(tài)度也有力地影響了繼續(xù)治療的決定。關(guān)于對(duì)康樂情緒的看法和使用個(gè)體化GH試驗(yàn)都各自增加了加強(qiáng)GH治療的可能性、減小了停止治療的可能性(P < .001)。報(bào)告如果無效將停止GH治療的醫(yī)生更可能停止治療(0.351, P < .001)，而生長(zhǎng)則較少可能增加劑量(–0.319, P < .001)。認(rèn)為藥物公司提供了有用信息的醫(yī)生較少可能停止GH治療(P < .001)。女性醫(yī)生比男性較少可能建議改變GH治療（增加劑量或停止治療，P < .001)。降低GH價(jià)格較少了停止治療的可能性。

    基線因素、開始治療建議的強(qiáng)度以及背景/態(tài)度因素的結(jié)合對(duì)停止治療決定的影響(5.49與3.97)和增加GH治療的影響(5.14與3.82)超過了兒童對(duì)GH的實(shí)際反應(yīng)因素。

討論

    就我們所知，這是第一篇關(guān)于檢驗(yàn)醫(yī)生繼續(xù)GH或其它在用藥物治療建議的研究。基于證據(jù)的用藥（使用科學(xué)研究/指南并結(jié)合病人的選擇，對(duì)治療的反應(yīng)），連同答卷者本人的陳述，提示了GH類的病人-特定藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果應(yīng)作為繼續(xù)治療決定的主要基礎(chǔ)。但是，結(jié)果揭示了對(duì)具有相同生理學(xué)特征的兒童，是加強(qiáng)、停止還是繼續(xù)不變治療建議的分歧，這就說明醫(yī)生對(duì)治療反應(yīng)的解釋的差異，并/或受到治療反應(yīng)之外因素的顯著影響。

    在對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量生長(zhǎng)反應(yīng)差的情況下，四分之三的醫(yī)生繼續(xù)或增加GH治療。然而，88%的答卷醫(yī)生所表明的GH“治療試驗(yàn)”的目的是確定長(zhǎng)期治療的需要。當(dāng)然，試驗(yàn)可能是檢測(cè)GH劑量而不是需要GH本身。但是，生長(zhǎng)反應(yīng)較差都增加了增強(qiáng)和停止治療的可能性，使得這種解釋似是而非，甚至在控制了病人臨床特征后，也突出表現(xiàn)出了醫(yī)生之間的顯著差異。

    另一方面，開始GH治療的建議普遍地與醫(yī)學(xué)會(huì)推薦的基于證據(jù)的方法（源自指南的）和病人選擇相一致。生長(zhǎng)參數(shù)和家庭選擇一起決定了其它因素，臨床類型（考慮試驗(yàn)）、覺察的風(fēng)險(xiǎn)和行為影響、以及作用較小的價(jià)格。

    開始GH治療建議與是否繼續(xù)治療建議之間典型證據(jù)（生理學(xué)特征和病人選擇）集中性的表面差異無法解釋。在增強(qiáng)或停止GH治療決定中，除對(duì)GH生長(zhǎng)反應(yīng)以外的因素有特別強(qiáng)烈的影響，可能反映了FDA或?qū)I(yè)組的指南缺乏清晰的指導(dǎo)，以及對(duì)無充分生長(zhǎng)反應(yīng)的適當(dāng)處理尚不確定。

    是否增強(qiáng)或停止GH治療的醫(yī)生建議受到基線參數(shù)因素（例如身高和預(yù)測(cè)身高）強(qiáng)烈的獨(dú)立影響，這些參數(shù)本身未說明實(shí)際治療是否有效。這一點(diǎn)特別引人注目，因?yàn)榧词乖谌〉蒙L(zhǎng)反應(yīng)新證據(jù)后和家庭選擇不明了時(shí)這種影響持續(xù)存在。這就提示了，醫(yī)生可能繼續(xù)受覺察到的矮身高失能的影響，而不是主要依據(jù)兒童對(duì)治療的反應(yīng)，這與醫(yī)生的態(tài)度對(duì)繼續(xù)治療決定有顯著影響的解釋相一致。另外一種可能的解釋為，醫(yī)生可能也存在其它領(lǐng)域已了解到的決定過程開始點(diǎn)偏差的影響，在本文中開始點(diǎn)是基線特征。試驗(yàn)心理學(xué)和處理研究證實(shí)，初期狀況通常提供一種逐漸被修正的“錨” ，這種錨對(duì)后來的決定產(chǎn)生過多的影響。在本文情況下，治療前因素可能就是這種“錨”，過度地影響了隨后的調(diào)整（即治療變化），也就是影響了繼續(xù)的生長(zhǎng)速度和家庭意愿所提供的新信息的作用。

    決定路線的構(gòu)成對(duì)于消費(fèi)者和病人隨后的選擇過程有重要影響。本文數(shù)據(jù)提示，這也可能適用于醫(yī)生的決定，開始GH治療對(duì)繼續(xù)治療的決定有很大的影響。在控制了兒童的生長(zhǎng)參數(shù)后，強(qiáng)烈建議開始治療的醫(yī)生更可能在后來增強(qiáng)GH劑量，而較弱的開始治療建議則更可能導(dǎo)致停止治療。對(duì)于開始治療強(qiáng)烈建議的醫(yī)生，相對(duì)較差的生長(zhǎng)反應(yīng)可能提示了劑量不充分，而如果開始治療建議不太肯定的醫(yī)生，相同的較差生長(zhǎng)反應(yīng)可能被看做為當(dāng)初治療猶豫決定的證實(shí)。由于最初治療決定不同，對(duì)治療的相同反應(yīng)導(dǎo)致了不同的決定結(jié)果。

    醫(yī)生對(duì)矮身高的看法和對(duì)實(shí)踐的態(tài)度也有力地影響了不同的選擇（增強(qiáng)與停止GH治療）?？捶ㄅc態(tài)度，加之基線因素的持久影響和GH開始治療建議的強(qiáng)度，比治療的實(shí)際生長(zhǎng)反應(yīng)更多地影響了這些決定。

    總的說來，在決定繼續(xù)GH治療時(shí)，產(chǎn)生有利于增強(qiáng)而不是停止治療傾向的其他因素減弱了治療生長(zhǎng)反應(yīng)證據(jù)的使用。

    本研究存在一些局限性，包括有病例情況的使用和可能的回答偏差。但是，案例是根據(jù)討論得出的真實(shí)情況，并以醫(yī)生進(jìn)行了預(yù)備試驗(yàn)，回答者一致認(rèn)為反應(yīng)了真實(shí)的情況。此外，響應(yīng)率是高的。因此，我們認(rèn)為這些結(jié)果是普遍化的。雖然結(jié)果總是隨所選擇的變量而變化，但這些研究獲得了內(nèi)分泌醫(yī)生決定GH治療的依據(jù)，如同廣泛預(yù)實(shí)驗(yàn)所估計(jì)，并由回答者的一致性所證實(shí)。

    如果可應(yīng)用到其它疾病，這些結(jié)果對(duì)于我們了解藥物處理有深刻的意義，特別是對(duì)慢性疾病治療結(jié)束點(diǎn)不清的藥物，例如許多新出現(xiàn)的生物制劑。即使當(dāng)指南和病人選擇適當(dāng)?shù)刈鳛殚_始藥物治療的主要決定因素時(shí)，基于證據(jù)的保健護(hù)理也可能打斷治療進(jìn)程。開始治療決定和治療前因素的持續(xù)影響可能貢獻(xiàn)于藥物使用和成本的增加，而且難以改變。醫(yī)生和家庭的態(tài)度也顯著影響繼續(xù)治療的決定，但也受到許多因素的修正，潛在驅(qū)動(dòng)藥物使用的增多與減少。

    這些研究結(jié)果對(duì)于政策和實(shí)踐有重要意義。起碼，這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了需要加強(qiáng)GH和其它類似藥物停止治療標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)。增強(qiáng)治療的高概率要求對(duì)更高劑量的仔細(xì)評(píng)估。不僅需要在多種治療方案之間，而且也要在治療周期之間進(jìn)行比較-效力分析。否則，我們最優(yōu)化治療和處理藥物成本激增的機(jī)會(huì)就不多了。