SHOX單倍體不足和過量：性腺功能狀態(tài)的影響
Tsutomu Ogataa, Nobutake Matsuoa, Gen Nishimurab
aDepartment of Paediatrics, Keio University School of Medicine, 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo 160-8582, Japan,bDepartment of Radiology, Nasu Chuo Hospital, Ohtawara 324-0036, Japan
摘要：自從1997年發(fā)現(xiàn)SHOX基因以來，有關SHOX基因的了解迅速增加。在本綜述中，我們總結了SHOX單倍體不足和過量的臨床特征、診斷和治療意義。SHOX單倍體不足通常導致中肢性矮身高和性腺功能正常受試者的特納綜合征特征，包括青春期的馬德隆畸形。因此，早期或輕微馬德隆畸形的識別是診斷的關鍵，性腺抑制治療可能緩解臨床特征。相反，SHOX過量通常因性腺發(fā)育不良青少年連續(xù)生長而引起長四肢和高身高。因此，聯(lián)合高身高與不良青春期發(fā)育是診斷的關鍵，雌性激素治療可能有助于預防不適宜的高身高，并誘發(fā)性發(fā)育。這些發(fā)現(xiàn)，以及特納綜合征的骨骼評價和人類胚胎發(fā)育過程中的表達分析表明，SHOX功能是四肢遠端生長板融合和骨成熟的抑制因子，因此，抵消了雌性激素對骨成熟的影響。
Med Genet, 2001; 38:1-6.
Xp和Yp遠端由2.6Mb的DNA序列所組成，在X和Y染色體上都是相同的。這個特定區(qū)域稱為短臂擬常染色體區(qū)域（pseudoautosomal region，PAR1），在男性減數(shù)分裂中X和Y染色體重組。PAR1上的基因逃逸了X的失活，因此，在男女性存在兩個活性拷貝。盡管Yp末端斷裂和小的缺失引起矮身高，但Xp末端缺失總是導致矮身高，所以有人提出，在PAR1存有生長基因，生長基因單倍體不足引起矮身高，呈顯性表型。
在1997年，Rao et al在PAR1遠側區(qū)域克隆了一個新基因，稱其為矮身高同源框基因-SHOX。Ellison et al也鑒別出了這個基因，稱為擬常染色體同源框成骨基因-PHOG。SHOX由失活的X染色體表達，也由活性X染色體和正常Y染色體表達，說明在性染色體畸變中SHOX發(fā)揮了劑量效應。而且，在骨髓成纖維細胞中SHOX強力表達，表明了SHOX在骨生長和成熟中具有一定的作用（但是，在一些重要組織中，例如軟骨細胞或骨細胞，未發(fā)現(xiàn)SHOX的表達）。此外，在人類胚胎的表達分析證明，SHOX在發(fā)育中的四肢和第1、2咽弓中排它性表達，提示與中肢性矮身高和特納綜合征骨骼特征有關。
在本綜述中，我們總結SHOX單倍體不足和過量的臨床特征、診斷及治療意義。
SHOX單倍體不足
病人
SHOX單倍體不足常見于Xp或Yp末端缺失的性染色體畸變。但要確定SHOX單倍體不足的臨床特征，必須鑒別出基因內(nèi)SHOX突變或SHOX微小缺失是唯一致病基因的病人。至今，已經(jīng)在100名病人發(fā)現(xiàn)了這樣的突變或微缺失，包括有充分臨床數(shù)據(jù)的29名日本病人。17例日本病人是家族性的，來自7個家系；12例為散發(fā)性，有3名青春期前男孩、7名成年男子、8名青春期前女孩、5名青春期女孩和6名成年女子。所有經(jīng)過驗證的SHOX單倍體不足病人為低-正常至嚴重矮身高，沒有特納綜合征的骨骼特征之外的表現(xiàn)或無明確的生化異常。此外，所有的青春期或成年病人有正常的性腺功能。
骨骼特征
骨骼特征高度可變，但根據(jù)短第四掌骨和/或肘外翻（~40%的特納綜合癥表現(xiàn)）和馬德隆畸形和/或Léri-Weill軟骨骨生成障礙的短中肢特征（發(fā)生于~7%的特納綜合征病人）可分為幾類。例如，29名日本病人分類取下：（1）5名無可識別的異常；（2）1名短第4掌骨和邊緣性肘外翻，但沒有明顯的馬德隆畸形或短中肢；（3）3名馬德隆畸形和/或不同程度的短中肢，但無可識別的短第4掌骨或肘外翻；（4）20名有短第4掌骨和/或肘外翻以及馬德隆畸形和/或不同程度的短中肢（圖1）。此外，在所有明顯LWD病人，臨床可見膝外翻和相對短下肢，在4名有膝部和下肢骨X線片的LWD病人中，1名病人檢測到脛骨骨疣。盡管在SHOX單倍體不足研究中LWD表型病人存在顯著的確認偏差，但這些結果說明，SHOX單倍體不足不僅引起短中肢矮身高，而且也引起特納綜合征的四肢骨特征，大部分SHOX單倍體不足病人有不同程度的LWD特征。
女性四肢骨的特征比男性更嚴重，而且在青春期變得更加明顯。有兩個重要問題值得注意，首先是特納綜合征的短第4掌骨通常表現(xiàn)為骨骺過早融合的X線表現(xiàn)，馬德隆畸形主要由橈骨和尺骨遠側生長板的內(nèi)側半過早融合所引起。此外，特納綜合征的掌骨和橈、尺遠側部分的成熟度相對提前。這些結果與四肢發(fā)育中的SHOX表達共同說明，SHOX功能為肢體遠側生長板融合與骨成熟的抑制因子，因而SHOX單倍體不足導致這些部位骨成熟的提前。第二，男女正常受試者的骨成熟主要由性腺雌性激素所引起，女性血清雌性激素濃度高于男性，而且青春期期中的雌性激素濃度都升高。因此，性腺雌性激素具有促進骨組織成熟的作用，加速了因SHOX單倍體不足而易感不平衡的生長板過早融合和骨成熟，致使骨病變以女性占優(yōu)勢和青春期速度受影響的方式出現(xiàn)。與此相一致的是，在相對較小年齡暴露于雌性激素的成熟度提前女孩，通常表現(xiàn)出嚴重骨損害。而且，因為特納綜合征性腺雌性激素生成通常嚴重缺乏，所以這個觀點解釋了為什么特納綜合征骨病變出現(xiàn)~40%的短掌骨和肘外翻而僅7%的馬德隆畸形的問題。雖然以雌性激素治療的特納綜合征病人很少出現(xiàn)馬德隆畸形，但這是因為在青少年后期開始以低劑量治療。然而，因為在相同年齡和性別的病人之間，骨的特征仍然存在可變性，所以除了雌性激素外，還存在迄今未知的與骨病變有關的修正因子。
在特納綜合征，骨異常也常出現(xiàn)于面部和頸部。在這方面，兩名日本成年女子出現(xiàn)高顎穹，3名德國女子出現(xiàn)短頸，以及第1和第2咽弓SHOX的表達提示，SHOX單倍體不足也與特納綜合征的面部和頸部骨的特征有關。但是，因面、頸骨異常發(fā)生率明顯低于四肢，所以，特納綜合征的囊腫水瘤和面部水腫對骨組織的變形影響似乎也貢獻于面、頸的骨特征。
生長模式
SHOX單倍體不足似乎損害出生前生長，平均出生身長為-1.1 SDS，出生體重-0.6 SDS。因為特納綜合征出生身長平均為-1.01 SDS，出生體重-1.20 SDS，所以SHOX單倍體不足可能是45,X特納綜合征出生身長下降的大部分和出生體重減少約一半的原因。
出生后生長主要依賴于有無明顯LWD。無明顯LWD的大部分病人連續(xù)沿-2 SDS曲線生長，無生長期之分（圖2）。身高不足（約2 SDS）的程度與無明顯LWD時SHOX單倍體不足成年身高減少12cm的估價相似，因為在正常人群12cm約相當于2 SDS。與正常身高變異程度（±2 SDS，即4SDS）相比，SHOX單倍體不足對身高有相對小的影響（約2 SDS），有高身高遺傳潛力（父母高身高）的SHOX單倍體不足病人可以達到正常的身高。而且，生長模式有類似于正常矮身高變異體的正常生長速度，這似乎是SHOX單倍體不足的特征，因為大部分影響線性生長的疾病通常生長速度下降。
相比之下，雖然明顯LWD病人在青春期前通常沿-2 SDS曲線生長，但在青春期的生長明顯下降（圖2）。這可能是因性腺功能靜止而青春期前的生長得以保持，而青春期性腺雌性激素生成促進生長板融合損害了青春期的生長。
僅SHOX單倍體不足不可能解釋45,X特納綜合征的生長障礙和生長模式。在45,X特納綜合征，平均成年身高比正常女性約低500px，在無LWD的兒童期初期生長速度開始下降。值得注意的是，45,X是總染色體不平衡，不管染色質(zhì)增加還是減少，染色體不平衡導致包括生長障礙的總發(fā)育缺陷。雖然45,X特納綜合征病人通常有性腺生殖障礙，但性腺雌性激素缺乏不可能影響成年身高或兒童期生長模式。因此，45,X特納綜合征的生長不足和兒童期早期開始的生長速度下降似乎是染色體不平衡所致。
診斷的意義
上述臨床發(fā)現(xiàn)提供了用于選擇檢測SHOX單倍體不足病人的某些指征。首先，骨骼評價表明在LWD表型的病人通常檢測出SHOX單倍體不足，而沒有骨異?；騼H有短掌骨和/肘外翻的病人顯然很少。這一結果得到下列發(fā)現(xiàn)的支持：（1）在5名無骨骼異常的日本病人中，有3名是青春期前兒童，可能表現(xiàn)青春期的骨發(fā)育特征，以致在馬德隆畸形淵源者家庭研究中發(fā)現(xiàn)兩名處于矮身高邊緣的男性成年人有正常的骨骼表現(xiàn)；（2）我們鑒別出了1名SHOX突變的青春期前女孩，在青春期時才表現(xiàn)出馬德隆畸形；（3）雖然Rao et al通過分析91名矮身高病人，發(fā)現(xiàn)一個雜合子SHOX無義突變家庭，Binder et al通過研究68名矮身高病人發(fā)現(xiàn)1名SHOX缺失女孩，再次檢查這些病人發(fā)現(xiàn)大部分表現(xiàn)為輕微骨骼特征；（4）我們在8名表現(xiàn)出短掌骨和/或肘外翻而無馬德隆畸形的矮身高受試者都未鑒別出SHOX單倍體不足。第二，生長評價提示，大部分SHOX單倍體不足病人通常有邊緣性的矮身高（-2 SDS左右），青春期前沿標準生長曲線生長。這些結果說明主要在馬德隆畸形和/或短中肢病人發(fā)現(xiàn)SHOX單倍體不足，淵源者的家庭成員如果沒有可識別的骨特征或矮身高，也應當進行檢測。相反地，無馬德隆畸形或短中肢表現(xiàn)的病人多不可能存在SHOX單倍體不足，特別是在伴隨有身高生長速度下降的嚴重矮身高受試者(<3 SD)。
因此，對于SHOX單倍體不足的檢測，識別特有的骨骼特征是關鍵。特別是在實踐中，識別手腕X線片上的早期輕微馬德隆畸形有重要作用。為此，必須仔細觀察馬德隆畸形的主要指征，例如橈骨遠側端尺側緣的干骺端透明(metaphyseal lucency)和骨骺發(fā)育不良(epiphyseal hypoplasia)、腕骨角減小、遠側橈骨和尺骨成角、以及遠側尺骨的半脫位。我們的經(jīng)驗中，青春期前病人馬德隆畸形的最初征兆常常表現(xiàn)為橈骨遠端內(nèi)側干骺端透明和骨骺發(fā)育不良，青春期和成年期為腕骨角度的減?。▓D3）。當懷疑有這些表現(xiàn)時，應當拍攝肢體遠側的X線片，檢查橈骨彎曲和/或縮短以及脛骨畸形。
在SHOX單倍體不足的分析中，應當注意的是，SHOX微小缺失發(fā)生率比基因內(nèi)SHOX突變高許多。例如，29名日本病人中，28名病人為微小缺失，僅1名病人有基因內(nèi)突變，文獻發(fā)表的數(shù)據(jù)也與我們的結果類似。微小缺失的高發(fā)生率可能與重復性序列相一致，例如，因為在這個區(qū)域內(nèi)易于出現(xiàn)同源染色體之間的不等互換或染色體內(nèi)重組，所以在SHOX附近散在有大量的亞端粒重復。因此建議，應當先進行FISH分析，當排除SHOX缺失后，再進行基因內(nèi)突變探查。
治療的意義
對于SHOX單倍體不足，可以考慮兩種治療干涉。第一，因為盡管特納綜合征不存在生長激素（GH）缺乏，但GH治療有效，所以也可能有利于SHOX單倍體不足的治療。至今，已經(jīng)在3名病人報告了有益的短期效果。第二，因為促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）治療可抑制雌性激素生成，所以可防止或緩解骨特征的出現(xiàn)。GH和GnRHa治療效果有待進一步的研究來評價。
SHOX過量
病人
SHOX過量可由性染色體結構和數(shù)量異常所引起。在這一方面，46,X,idic(Xq–) (=46,X,der(X)t(Xq;Xq)和46,X,der(X)(pter→q21::p11→pter) (=46,X,der(X)t(Xp;Xq))的女性最顯著，因為這些病人是獨特的SHOX過量（1個位于正常Y染色體，另兩個位于衍生的X染色體兩端）與性腺生殖障礙所致雌性激素缺乏聯(lián)合體。這種聯(lián)合與有正常性腺雌性激素生成的SHOX單倍體不足形成鮮明的對比。
骨骼特征
個體病人的骨骼數(shù)據(jù)很零散。但匯總起來，聯(lián)合SHOX過量和雌性激素缺乏導致長掌骨、大手和大腳和長四肢。因為SHOX在肢體遠側表達，所以這種表型可以由SHOX過量效應來解釋，因為性腺雌性激素缺乏引起生長板延遲融合，所以這種效應可能被擴大了。這種觀點也解釋了為什么Klinefelter病人的相對高身高總是由腿長增加所引起，因為Klinefelter病人有3個SHOX拷貝和性腺功能減退癥。
生長模式
僅存在幾例病人的長期生長模式。共同的表現(xiàn)為，青春期前沿正常身高標準曲線生長，在全部青春期繼續(xù)以與正常受試者相同的固定身高速度生長，達到高成年身高（+2 SDS以上）（圖4）。
有兩種因素與高身高有關，一是在衍生的X染色體上SHOX的重復，因為SHOX對成年身高有劑量效應。另外一個是性腺生殖障礙，因為性腺雌性激素缺乏延長了生長期。單獨每種因素似乎都不能足以解釋高身高。例如，有3個SHOX 拷貝的47,XXX成年白人女子（n=19）身高為167.9cm（SD=7.7cm），有2個SHOX拷貝的46,XX并性腺雌性激素缺乏女子（n=22）的身高164.3cm（SD=7.7cm），而有2個SHOX拷貝和性腺雌性激素生成正常女子的身高162.2cm（SD=6.0cm）。因此，46,X,idic(Xq–)和46,X,der(X)(pter→q21::p11→pter)的高身高女子似乎是兩種因素的協(xié)同作用所致。
這種生長形式與雌性激素抵抗或芳香化酶缺乏相似，這兩種疾病無性腺和性腺外雌性激素的生物學作用。提示，SHOX額外拷貝可能超過了性腺外雌性激素對骨成熟的影響，因為SHOX可能具有抑制骨成熟的功能。
診斷的意義
對高身高和性腺功能障礙的女孩應當檢測SHOX過量，特別是青少年后期繼續(xù)生長的女孩。此外，大手、大腳和長肢體也是SHOX過量的進一步的指征。
治療的意義
有兩方面的治療意義。第一，雌性激素替代治療有助于預防不適宜的高身高，也可誘發(fā)青春期發(fā)育。第二，雖然在特納綜合征廣泛使用GH治療，但對于這種獨特聯(lián)合的女孩可能是不必要的。
總結
當前數(shù)據(jù)說明，有SHOX單倍體不足和正常性腺功能的病人與有聯(lián)合SHOX過量和性腺生殖障礙病人的臨床特征截然不同。這種現(xiàn)象與SHOX作為抑制肢體遠端生長板融合和骨成熟的因素，對抗雌性激素加速骨成熟作用的觀點相一致。對SHOX異常病人的進一步研究，可更好的確定表型譜，并更好地應用于診斷和治療。
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