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【PC版】《特發(fā)性矮身高：定義，流行病學(xué)和診斷評價(jià)（一）》

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【PC版】《特發(fā)性矮身高：定義，流行病學(xué)和診斷評價(jià)（二）》

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3.1.4. 骨齡X線檢查的價(jià)值是什么？

在臨床實(shí)踐中普遍進(jìn)行左手腕部X線檢查以確定骨骼年齡（骨齡）。在我們看來，這樣做有充足的理由，因?yàn)楣驱g的延遲程度可以指導(dǎo)醫(yī)生分析個(gè)體兒童最可能存在的一類疾病，并預(yù)測成年身高。在繼發(fā)性生長疾病以及許多特發(fā)性矮身高兒童，骨齡通常延遲。而大部分原 發(fā)性疾?。ɡ缇C合癥，骨發(fā)育異常等）骨齡延遲較少。骨齡不延遲實(shí)際上排除了GH缺乏。 仔細(xì)查看手腕部X線片也可發(fā)現(xiàn)應(yīng)進(jìn)行SHOX檢測的提示，特別是在6-8歲以后。如果看到短掌骨應(yīng)當(dāng)考慮假性甲狀旁腺機(jī)能減退癥的檢測。

當(dāng)根據(jù)身體異常和坐高/身高比例異常而懷疑骨發(fā)育異常時(shí)，就要進(jìn)行骨骼檢查。已經(jīng)發(fā)表了稍有差異的多種指南。我們所推薦的放射學(xué)分析幾乎與Mortier et al.和 Offiah et al. 的建議完全相同，包括頭部(PA與側(cè)位)、脊椎(PA與側(cè)位)、胸部(AP)、骨盆(AP)、上肢(AP)、 左手腕(PA)、下肢(PA)（PA：后前位；AP：前后位）的檢查，應(yīng)當(dāng)由專業(yè)放射學(xué)醫(yī)師進(jìn)行分 析。對成比例的、病史和身體檢查無異常的矮身高兒童，無需進(jìn)行骨骼檢查，在大部分病人， 手腕部的放射學(xué)分析就足夠了。

3.2. 應(yīng)當(dāng)評估哪些病人的生長激素分泌？

關(guān)于這個(gè)問題有兩條考慮路線。第一條路線是，首先使用臨床和生長學(xué)特征（包括身高 速度）、骨齡延遲和血清IGF-I濃度篩選GH缺乏（GHD），此外也可以測量IGFBP-3濃度。血漿 IGF-I（和/或IGFBP-3）在相應(yīng)年齡的中位數(shù)左右或在正常值范圍的上半部分、和/或骨齡延 遲很少、和/或無臨床GHD特征幾乎完全不可能為GHD，不需要做進(jìn)一步的檢查。而相應(yīng)年齡的 低血清IGF-I(<-2 SDS)可能說明了相對較高的GHD可能性，應(yīng)當(dāng)由GH刺激試驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)。血 清IGF-I水平在正常值范圍的下限(在-2 和 0 SDS之間)，又存在充分的GHD臨床癥狀，則是進(jìn) 行GH刺激試驗(yàn)的充足理由。

另外一條路線是除了測量血清IGF-I（和IGFBP-3）外，都進(jìn)行GH刺激試驗(yàn)（例如運(yùn)動(dòng)測試）。這種程序的優(yōu)點(diǎn)是同時(shí)得到GH-IGF-I軸的兩種主要要素的信息，其缺點(diǎn)是對所有就診的兒童都進(jìn)行GH刺激試驗(yàn)，盡管很多病人可以避免這種相對費(fèi)時(shí)、令人不快的昂貴試驗(yàn)。

3.3. 如何評價(jià)生長激素的分泌？

3.3.1. 刺激試驗(yàn)：

已經(jīng)報(bào)告了許多GH刺激試驗(yàn)：在1999年ESPE的調(diào)查中，有13種不同的刺激 試驗(yàn)在使用。一般而言，一種試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有高度的可重復(fù)性，對GH有強(qiáng)烈刺激并具有安全性。遺憾的是，這些刺激試驗(yàn)均不理想。在歷史上，許多中心使用胰島素耐受實(shí)驗(yàn)（ITT），因?yàn)?他們認(rèn)為對GH有強(qiáng)力刺激。但許多中心因?yàn)榫哂械脱羌捌淠孓D(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)而不使用ITT。

其它所有的實(shí)驗(yàn)也都具有不利影響，但在有經(jīng)驗(yàn)的治療中心很少遇到問題。可樂寧試驗(yàn) 可引起低血壓和困倦；精氨酸試驗(yàn)可能引起惡心、嘔吐、頭疼和非常少見的低血糖；單獨(dú)或 與心得安聯(lián)合使用的胰高血糖素試驗(yàn)可能與惡心、嘔吐、注射部位局部反應(yīng)和低血糖有關(guān)； L-多巴胺與心得安聯(lián)合使用也可能引起低血糖。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)沒有副作用，但它的陽性預(yù)測價(jià)值 可能低于其它試驗(yàn)方法，許多治療中心仍然在使用這種試驗(yàn)方法來初步篩查GH缺乏。總之， 每一治療中心都應(yīng)通過有限數(shù)量的試驗(yàn)獲取經(jīng)驗(yàn)。

診斷GHD的界值理想地應(yīng)依據(jù)于大樣本正常身高的對照人群，但遺憾的是，這樣的數(shù)據(jù)幾乎不存在。另外，因?yàn)閷H分泌的刺激效力也不同，也應(yīng)確定每一種試驗(yàn)的界值水平。GHRH- 精氨酸聯(lián)合試驗(yàn)清楚地說明了這些問題，與常規(guī)刺激試驗(yàn)(<10 ug/L)相比,這種方法的GHD界值水平很高(<20ug/L)。在對正常兒童刺激試驗(yàn)的研究中，很多兒童的GH峰水平與診斷GHD使用的界值相一致。還有，確定界值必須重實(shí)效，依據(jù)于一定試驗(yàn)在評價(jià)矮身高兒童中的經(jīng)驗(yàn)。某些GH缺乏的矮身高兒童同時(shí)有其它垂體激素的不足或MR掃描中下丘腦-垂體軸的其它異常（例如垂體前葉發(fā)

育不全，柄異常和/或垂體后葉異位），這些兒童的GH峰水平有助于確立診斷GHD的界值。

GH刺激試驗(yàn)的一個(gè)主要問題是缺乏估價(jià)試驗(yàn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此難以確定敏感性和特異性。如上所述，可以使用垂體功能減退兒童的GH水平，但這樣的標(biāo)準(zhǔn)可能是太嚴(yán)格了，例如在頭部放射后GHD在發(fā)展的兒童，因此存在假陽性的重要問題，即GH試驗(yàn)確定一名兒童為GHD，而事實(shí)上并不是GHD。反過來，GHD兒童的GH水平在界值之上-即假陰性則是很少出現(xiàn)，這種情 況難以鑒別。

最初GH試驗(yàn)表現(xiàn)為GHD，而再試驗(yàn)時(shí)表現(xiàn)正常GH水平的兒童頻繁出現(xiàn)，完全證實(shí)了上述問題的發(fā)生率。為了減少假陽性的出現(xiàn)，在臨床上已經(jīng)使用了進(jìn)行第二次試驗(yàn)來證實(shí)第一次試 驗(yàn)中的GHD的方法。在某些治療中心，在同一天中完成兩次試驗(yàn)，相互之間間隔時(shí)間很短；而 也有一些中心相隔幾天進(jìn)行試驗(yàn)，以防止第一次試驗(yàn)后的不應(yīng)期對第二次試驗(yàn)GH峰的抑制。某些中心僅有很短的或沒有基線取樣期，而在有些中心該期為2小時(shí)。尚無比較不同的診斷過 程的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

此外，GH試驗(yàn)的可重復(fù)性低。在一項(xiàng)可樂寧試驗(yàn)的可重復(fù)性研究中，以第一和第二次試 驗(yàn)之間的相關(guān)系數(shù)來定義重復(fù)性，當(dāng)比較精氨酸和ITT時(shí)重復(fù)性最高。在所有試驗(yàn)中GH峰有寬 大的變異，可能由不同的BMI及其它因素引起。在正常兒童，青春期前GH分泌增長，青春期顯 著增長。性類固醇（雌性激素或可芳香化為雌性激素的睪酮）引起GH分泌的擴(kuò)大產(chǎn)生了確定 GHD試驗(yàn)中特殊問題：青春期前少年的GH峰水平低于相應(yīng)年齡的青春期少年。這就是“引動(dòng)” 方法的基礎(chǔ)。

盡管所有的GH刺激試驗(yàn)存在缺點(diǎn)，甚至導(dǎo)致了該試驗(yàn)并非必需的提議，及美國和其它國 家兒科內(nèi)分泌醫(yī)生對其價(jià)值的不確定性，但我們認(rèn)為GH刺激試驗(yàn)是評價(jià)矮身高兒童必要的一 部分。然而，僅GH峰本身不是GH治療結(jié)果的有力預(yù)測因子。

3.3.2. 引動(dòng)

這種方法依據(jù)于性類固醇對GH釋放有正向影響的事實(shí)。青春期是正常兒童GH分泌最多的 時(shí)期，因此，在GH試驗(yàn)前使兒童暴露于高劑量性類固醇數(shù)日（引動(dòng)）來模擬青春期狀態(tài)，提 供GH最佳分泌的條件，減少假陽性的機(jī)會(huì)?，F(xiàn)已提出了許多的引動(dòng)方案，但尚無性能比較的 數(shù)據(jù)。所有方法都根據(jù)高濃度雌性激素的生成，因此在男性使用雄性激素時(shí)，應(yīng)當(dāng)是可芳香 化的。有些單位不主張引動(dòng)，而是提出建立在內(nèi)源性影響下的兒童的GH峰水平。但是，無疑 性類固醇引動(dòng)最佳化了GH峰水平，不采用引動(dòng)的這些單位可能會(huì)使生長結(jié)束時(shí)再次試驗(yàn)時(shí)出 現(xiàn)較高比例的GH水平正常的兒童。

3.3.3. 界值

雖然我們認(rèn)為GH峰水平的界值完全是武斷的，但在建立這樣的界值時(shí)我們需要考慮許多 的因素：GH刺激類型，GH測定方法，年齡，BMI，營養(yǎng)狀態(tài)背景和性類固醇的引動(dòng)。不管這些變量如何，在過去的幾十年中普遍使用20 mU/L的界值水平，相當(dāng)于10ug/L,在多克隆抗-GH抗體測定GH中使用國際標(biāo)準(zhǔn)80/505校準(zhǔn)；或由兒童期至青春期初期相當(dāng)于6.7ug/L，使用另一個(gè) 國際GH標(biāo)準(zhǔn)(IS 98/574)校準(zhǔn)。最近的一項(xiàng)國際合作的共識聲明建議，應(yīng)當(dāng)以國際標(biāo)準(zhǔn)98/574 的ug/L報(bào)告GH濃度。成年期嚴(yán)重GHD定義為GH峰水平<9 mU/L(相當(dāng)于3ug/L，使用多克隆抗-GH 抗體測定以國際標(biāo)準(zhǔn)98/574校準(zhǔn))。因?yàn)樵谇啻浩诤笃诤投畮讱q時(shí)GH分泌水平較高，所以轉(zhuǎn)換期的界值為5ug/L。

3.3.4. 分泌特征

在睡眠開始的3-4小時(shí)，或夜間12小時(shí)期間，或24小時(shí)的GH縱向檢測可以評價(jià)GH的自然分泌。每20-30分鐘采取血樣或由泵以20-30分的間隔連續(xù)取樣。除了測量一段時(shí)間的GH分泌外， 根據(jù)縱向監(jiān)測也可評價(jià)其它特征。根據(jù)脈沖的頻率和幅度，平均基線（低谷）值，低谷持續(xù) 時(shí)間和GH分泌的無規(guī)度（近似熵），可以確定GH分泌的脈動(dòng)性質(zhì)。青春期前兒童的24小時(shí)平 均GH濃度與身高SDS相關(guān)。

一項(xiàng)正常生長兒童的24小時(shí)GH分泌研究報(bào)告，95%的兒童整合的GH濃度>6.4 mU/L。在其 它研究中，正常身高和矮身高兒童（包括GHD兒童）24小時(shí)GH分泌的重疊較大。關(guān)于24小時(shí)GH 分泌的可重復(fù)性的報(bào)告結(jié)果不一致，可能是鑒別出了在刺激試驗(yàn)中有正常GH峰而內(nèi)源性分泌 低的兒童，也可能是刺激試驗(yàn)中有低GH峰而內(nèi)源性GH分泌正常的兒童。關(guān)于何時(shí)評價(jià)內(nèi)源性 GH分泌無一致意見，可遵照地方慣例。

3.3.5. 依賴于GH的生長因子

血漿IGF-I和IGFBP-3依賴于GH的分泌與作用，在某些研究中與自然GH分泌相關(guān)，而在另 一些研究中的相關(guān)較低。IGF-I與刺激試驗(yàn)后的GH峰之間的相關(guān)也相對較低。測量這些因子的 優(yōu)點(diǎn)是僅需要一個(gè)樣本，但是測量GH的局限性也同樣適合于IGF-I軸：必須有穩(wěn)健的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù) 據(jù)，測定方法需要依據(jù)可比參考制劑適當(dāng)校準(zhǔn)，測定水平受到年齡、青春期發(fā)身等級和營養(yǎng) 狀態(tài)（BMI）的影響。目前，商用IGF-I免疫測定方法存在較大的可變性。

血清IGF-I的測量已被列為篩查生長疾病的檢驗(yàn)內(nèi)容，但有人認(rèn)為這樣做是錯(cuò)誤的，因?yàn)?IGF-I測量不完全滿足篩查檢驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，單獨(dú)的數(shù)值不能清楚地描述GH-IGF-I軸的整體狀況。 此外，約25-50%的ISS兒童的IGF-I小于-2 SDS。

這些檢驗(yàn)的性能通常根據(jù)不可靠的GH峰水平的GHD定義來估價(jià)。所以敏感性和特異性非常 不同，所以個(gè)別單位使用這些檢驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)至關(guān)重要并不令人奇怪。IGF-I是軸內(nèi)最為依賴于GH 的參數(shù)，因此是更可取的檢驗(yàn)，其測定重復(fù)性中等良好，再現(xiàn)性好于GH刺激試驗(yàn)。IGFBP-3的 應(yīng)用價(jià)值較低，但在很小年齡的兒童可能具有優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樵谡ＥcGHD兒童之間的重疊低于 IGF-I。其它IGF-I結(jié)合蛋白，例如ALS或IGFBP-2尚無確認(rèn)的診斷GHD的作用。在有很低或不可 檢測的IGF-I水平而僅中等矮身高的兒童，可能需要測量ALS以鑒別ALS缺失的兒童。

如果決定要評估GH-IGF-I軸，那么GH試驗(yàn)聯(lián)合IGF-I測量可能是適合的，也可以與其它垂 體激素的評價(jià)相結(jié)合，但只能在已知甲狀腺激素水平正常的情況下進(jìn)行。

3.4．何時(shí)應(yīng)進(jìn)行垂體MR掃描？

與最近的提議不同，對于既無任何顱內(nèi)疾病癥狀也無中線缺陷的矮身高兒童，不應(yīng)進(jìn)行腦部MR掃描。但是，如果生長學(xué)評價(jià)和GH-IGF-I試驗(yàn)顯示GHD診斷可能性時(shí)，才應(yīng)當(dāng)進(jìn)行MR掃描以尋找可能與GHD有關(guān)的顱內(nèi)異常。應(yīng)當(dāng)通過中線的薄切片來掃描，以便清晰地顯現(xiàn)下丘腦-垂體解剖，垂體前葉大小，有/無/衰減的垂體柄，垂體后葉的亮點(diǎn)應(yīng)當(dāng)清晰。可能也需要評價(jià)結(jié)構(gòu)，例如視神經(jīng)，胼胝體，透明中隔，以及至關(guān)重要的瘤的鑒別。只在單獨(dú)的垂體柄增 粗時(shí)才能證實(shí)生殖瘤或組織細(xì)胞增多癥。

3.5. 兒科內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)如何評價(jià)GH敏感性？

如果IGF-I水平正常，就不需要分析GH的敏感性。如果IGF-I水平低(<-2 SDS)或很低(<-3 SDS)，刺激試驗(yàn)中GH峰正常(>6.7ug/L，使用98/574標(biāo)準(zhǔn))或高(例如>20ug/L (60 mU/L)或>13 ug/L (40 mU/L))，可以假定為一種形式的GH不敏感性。另一種方法是，在能很好順從治療的兒童，對適宜劑量的GH治療反應(yīng)不良可認(rèn)為是GH不敏感性的表現(xiàn)。

進(jìn)一步分析的一種方法是測量血清GH結(jié)合蛋白以及IGFBP-3和ALS。GHR純合突變（典型的 Laron綜合癥）的兒童有低的或不可檢測的GHBP濃度，以及很低水平的IGFBP-3和ALS。但是在GHR分子其它部分的純合突變和雜合突變的兒童，GHBP水平通常正常，IGFBP-3和ALS水平低或在正常范圍的下限。如果存在GHR缺失的充足證據(jù)那么就可進(jìn)行GHR突變分析。更直接的評價(jià)GH敏感性的一種方法是IGF-I生成試驗(yàn)（IGF-GT），在基線時(shí)和在GH注射4-8天后測量血清IGF-I 和IGFBP-3?？梢允褂脝我粍┝?初始33ug/kg/d)或逐步增加的劑量方案，在基線時(shí)有滿意的營養(yǎng)狀態(tài)最為理想。當(dāng)使用這個(gè)試驗(yàn)評價(jià)ISS的GH敏感性時(shí)，僅少數(shù)兒童未能產(chǎn)生正常的IGF-I水平，大部分兒童生成了正常的IGFBP-3水平。在理論上，IGF-GT應(yīng)當(dāng)能夠區(qū)別GH受體或受體后疾病與GH分子無活性或GH啟動(dòng)子位點(diǎn)無活性。但是因不存在良好的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，難以對結(jié)果 進(jìn)行解釋。也要注意到這兩種疾病是非常罕見的，在STAT5B缺失、IGF-I缺失和IGF1R缺失的 兒童，內(nèi)源性和刺激的GH水平不是一成不變的升高。由于這些建議，很少需要IGF-GT試驗(yàn)。

對于IGF-I和IGFBP-3水平很低(至少 <-3 SDS)和刺激試驗(yàn)中GH水平正常/高的兒童，進(jìn)一步分析的另一種方法是先進(jìn)行GHR缺失的DNA篩查。如果ALS水平也很低，那么進(jìn)行ALS突變DNA 篩查是更好的開始步驟。然而，DNA篩查是重大檢測，應(yīng)當(dāng)限制在臨床懷疑程度很高的極少數(shù)病人。如果血漿促乳素水平升高，特別是如果也存在免疫缺陷時(shí)，可懷疑STAT5B缺失。IGF-I 濃度低 (或極高的IGF-I水平)而IGFBP-3水平正常與原發(fā)性IGF-I的缺陷相符，對有相對高水平的IGF-I的SGA出生兒童，可懷疑為IGF1R缺陷。

3.6. GH和IGF測定方法的性能和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù) 

為什么GH狀態(tài)評價(jià)引起那么多問題的原因之一是測定方法的性能。對于GH，有許多商用和單位內(nèi)部的測定方法，各有不同的特點(diǎn)。這些測定方法在不同程度上檢測了不同的GH亞型。 某些測定方法僅檢測GH的22k異體，占垂體GH儲(chǔ)備的75%，但僅占循環(huán)系統(tǒng)中GH的45%。其它的 測定方法檢測所有的GH亞型。這種狀況部分依賴于所使用的抗體類型，僅根據(jù)單克隆抗體的 方法只可監(jiān)測一種亞型。此外，不同的單克隆和多克隆抗體對各種GH亞型有不同的親和力。

改善GH測定標(biāo)準(zhǔn)化的一個(gè)方面是使用國際參考制劑?，F(xiàn)有許多的國際參考制劑，包括IRP 66/217, 80/505, 88/624和最近的98/574，為純度在>95%的重組22kD人GH。每一種標(biāo)準(zhǔn)將 ug 轉(zhuǎn)換成 mU 的因子：66/217為–2.0，80/505為 2.6（依使用的測定方法），88/624及98/574 為3.0。最近的共識專家組提倡使用最后一種校準(zhǔn)物。應(yīng)在國家水平上努力進(jìn)行GH測定方法的 標(biāo)準(zhǔn)化，現(xiàn)在已有幾個(gè)國家已經(jīng)完成這種標(biāo)準(zhǔn)化的工作。

也有許多IGF-I和IGFBP-3的測定方法。IGF-I測定在技術(shù)上要求苛刻，在測定前必須將 IGF-I與結(jié)合蛋白分離，在酸性緩沖液中溫孵，然后添加過量的IGF-II，使IGF結(jié)合蛋白飽和。 然后的IGF-I測量需要與IGF-II無交叉反應(yīng)的高度特異性抗體。IGFBP-3濃度的測量較簡單， 其有利條件是IGFBP-3以mg/L的濃度循環(huán)，而IGF-I以ug/L濃度存在于循環(huán)系。在所有IGF-I測 定方法中，也存在必須使用參考標(biāo)準(zhǔn)制劑的問題，要求使用通用的重組IGF-I制劑。對于大部 分商用測定方法，IGF-I和IGFBP-3的參考標(biāo)準(zhǔn)范圍通常依據(jù)于年齡、性別制訂，某些也依據(jù)發(fā)身狀態(tài)。因?yàn)樵谇啻喊l(fā)身期IGF-I水平迅速升高，所以，以發(fā)身狀態(tài)修正是很重要。但是制訂這些參考標(biāo)準(zhǔn)的樣本含量卻不總是足夠的，特別是小年齡的兒童。許多發(fā)表的參考標(biāo)準(zhǔn)并未考慮發(fā)身狀態(tài)。使用同代正常兒童的生長學(xué)和青春期發(fā)身狀態(tài)大數(shù)據(jù)組可以同時(shí)制訂多方面的參考標(biāo)準(zhǔn)范圍，將是非常有價(jià)值的。

3.7 需要進(jìn)行遺傳學(xué)檢測的指標(biāo)有哪些？

在2.4.1.段中，討論了ISS鑒別診斷中所包括的綜合癥。如果在身體檢查中看到了畸形特征，首先是要征求臨床遺傳學(xué)醫(yī)生的意見。某些兒科內(nèi)分泌單位是臨床遺傳學(xué)和兒科內(nèi)分泌學(xué)聯(lián)合的診所。根據(jù)詳盡病史和身體檢查，可以開始特定的遺傳學(xué)檢測，例如特納綜合癥、 努南綜合癥、22q11綜合癥、SHOX、混合性性腺發(fā)育障礙癥(X/XY)，等。

對于無癥狀的矮身高女孩，如果常規(guī)實(shí)驗(yàn)室篩查未發(fā)現(xiàn)異常，必須進(jìn)行染色體分析。兒 科內(nèi)分泌醫(yī)生都了解，某些特納綜合癥女孩的臨床異常非常少。對于無癥狀的矮身高男孩， 有人提出也應(yīng)進(jìn)行染色體分析，以發(fā)現(xiàn)X/XY核型。但是，這樣的檢測效果與高成本之間是否相稱問題仍然不確定，可以只在有生殖器異常時(shí)再考慮這些檢測。 

在所有未能發(fā)現(xiàn)病因的矮身高兒童都檢測SHOX也是有爭論的。曾有報(bào)告約2-5%的ISS兒童出現(xiàn)SHOX單倍體不足。除了矮身高以外，SHOX單倍體不足的臨床特征還有腕部變化和脛骨弓彎，雖然這些特征可能是輕微的。SHOX單倍體不足兒童的GH治療結(jié)果與特納綜合癥相似。對 于哪些兒童應(yīng)當(dāng)進(jìn)行SHOX檢測的確定，可使用最近報(bào)告的計(jì)分方法。

如2.4.5.3段所述，在某些罕見病例，可能懷疑GH-IGF-I軸的遺傳缺陷，因而應(yīng)當(dāng)在分析 的基礎(chǔ)上進(jìn)行針對性的遺傳學(xué)檢測。此外，曾有研究提示，3%的ISS個(gè)體可能攜帶NPR2突變， 但尚未得到證實(shí)。

4. 結(jié)論：

ISS定義為未知病因的矮身高，可以再分類為家族性和非家族性矮身高。ISS是經(jīng)過排除 后作出的診斷，但是與畸形綜合癥、骨骼發(fā)育不良、SGA、全身性以及內(nèi)分泌疾病的鑒別可能 是困難的。正確的診斷評價(jià)包括詳盡的病史、身體檢查、實(shí)驗(yàn)室篩選檢驗(yàn)、骨齡的測定，GH 缺乏和不敏感性的排除、以及對選擇的病例所進(jìn)行的遺傳學(xué)檢驗(yàn)。【完】