本文較長(zhǎng)，約2萬(wàn)字以上，因此分為三部分進(jìn)行連載。這是連載的第一部分

J.M. Wita, P.E. Claytonb, A.D. Rogolc, M.O. Savaged, P.H. Saengere, P. Cohenf.

a Department of Pediatrics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands

b Department of Endocrinology, Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester, United Kingdom c Department of Pediatrics,  University of Virginia,  Charlottesville, VA 22911-8441,   USA

d Centre for Endocrinology, William Harvey Research Institute, Barts and The London School of Medicine and Dentistry, London, United Kingdom

e Department of Pediatrics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx New York 10467, USA

f Department of Pediatric Endocrinology, Mattel Children’s Hospital at UCLA, Los Angeles, CA 90095, USA

摘要：

特發(fā)性矮身高（Idiopathic short stature，ISS）為個(gè)體身高低于一定人群、性別、 年齡平均身高2SD以下的、未確定病因的生長(zhǎng)疾病。ISS可以再分類為家族性和非家族性ISS， 以及根據(jù)青春期延遲分類。ISS應(yīng)當(dāng)與畸形綜合癥、骨發(fā)育異常、繼發(fā)于小于孕齡兒（SGA） 的矮身高、全身性和內(nèi)分泌疾病相鑒別。ISS為在排除了已知矮身高病因后所診斷的兒童類群。

Growth Hormone & IGF Research, 2008, 18:89–110.

關(guān)鍵詞：生長(zhǎng)，矮身高，特發(fā)性矮身高，診斷，生長(zhǎng)激素缺乏

目錄

1、前言

2. 定義與流行病學(xué)

2.1. 如何定義ISS？

2.2. ISS應(yīng)當(dāng)再分類嗎？如果是，如何分類?

2.2.1. 生長(zhǎng)學(xué)的 2.2.2. 生物化學(xué)的

2.2.3. 放射學(xué)的

2.3. 再分類對(duì)于處理有何幫助？

2.4. 在ISS診斷過(guò)程中應(yīng)當(dāng)排除哪些疾??？

2.4.1 畸形綜合癥

2.4.2 骨骼發(fā)育異常：

2.4.3 繼發(fā)于SGA的矮身高

2.4.4 全身性疾病

2.4.5 內(nèi)分泌疾病

2.5 在ISS的評(píng)價(jià)中特定種族生長(zhǎng)曲線的作用是什么？

2.6 矮身高兒童中ISS的發(fā)生率如何？

2.7 ISS的自然生長(zhǎng)史如何？

2.8 ISS診斷對(duì)兒童及其父母的跨文化意義是什么？

2.9 開始調(diào)查矮身高病人的標(biāo)準(zhǔn)是什么？

3. 矮身高的診斷評(píng)價(jià)

3.1. 診斷過(guò)程

3.1.1. 對(duì)這些病人應(yīng)當(dāng)搜集那些病史資料？

3.1.2. 身體檢查記錄那些內(nèi)容？

3.1.3. 對(duì)這些病人應(yīng)當(dāng)做哪些實(shí)驗(yàn)室篩查檢驗(yàn)？

3.1.4. 骨齡X線檢查的價(jià)值是什么？

3.1.5. 骨骼檢查的癥狀有哪些？

3.2. 應(yīng)當(dāng)評(píng)估哪些病人的生長(zhǎng)激素分泌？

3.3. 如何評(píng)價(jià)生長(zhǎng)激素的分泌？

3.3.1. 刺激試驗(yàn)

3.3.2. 引動(dòng)

3.3.3. 界值

3.3.4. 分泌特征

3.3.5. 依賴于GH的生長(zhǎng)因子

3.4．何時(shí)應(yīng)進(jìn)行垂體MR掃描？

3.5. 兒科內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)如何評(píng)價(jià)GH敏感性？

3.6. GH和IGF測(cè)定方法的性能和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)？

3.7. 需要進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)的指征有哪些？

4. 結(jié)論：

1、前言

這是為2007年10月17-20日在美國(guó)圣摩尼卡召開的特發(fā)性矮身高（idiopathic short stature，ISS)兒童國(guó)際共識(shí)會(huì)議準(zhǔn)備的2篇基本綜述文獻(xiàn)的第一篇。第一部分為定義和流行 病學(xué)；第二部分為矮身高兒童的診斷評(píng)價(jià)。這些綜述的結(jié)構(gòu)依據(jù)與會(huì)者所提出的問(wèn)題。在第 二篇綜述中，討論了包括生長(zhǎng)激素治療的ISS兒童的處理。共識(shí)聲明另文發(fā)表。

2. 定義與流行病學(xué)

2.1. 如何定義ISS？ 

大部分矮身高的診斷主要分為三類：原發(fā)性生長(zhǎng)疾病（生長(zhǎng)板的固有疾?。?，繼發(fā)性生長(zhǎng)疾?。ㄉL(zhǎng)板生理發(fā)生變化的疾?。溆酁樯形窗l(fā)現(xiàn)病因的疾病。目前將最后一類稱為 ISS。然而，在兒科臨床中仍然在使用許多其它的術(shù)語(yǔ)，包括體質(zhì)性矮身高、正常矮身高變異體、家族性矮身高(familial short stature, FSS)、小的/延遲的、體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延 遲以及家族性緩慢成熟等，以不同的方式進(jìn)行了定義。

一般認(rèn)為，生長(zhǎng)受到內(nèi)外環(huán)境影響相互作用的遺傳和外成機(jī)制的調(diào)節(jié)。就基因而論，成年身高和生長(zhǎng)速度在很大程度上由遺傳下來(lái)的程序所確定。因此兒童期的生長(zhǎng)可能認(rèn)為是假 定的“身高基因”和“速度基因”的結(jié)果，二者可能包括數(shù)百個(gè)基因，但目前僅了解少許。 因此，一名身高低于-2 SDS（相當(dāng)于2.3rd百分位數(shù)）而未發(fā)現(xiàn)其它異常的兒童，通常存在引 起矮身高的“身高基因”和引起緩慢成熟的“速度基因”的混合體。那么可以認(rèn)為，“速度基因” 正常的矮身高兒童的成年身高SDS與發(fā)身前身高SDS接近，而引起緩慢成熟的“速度基因”的成年身高SDS可能大于青春期前的身高SDS。

因身高為多基因控制，所以人群身高應(yīng)近似高斯分布。事實(shí)上，在大樣本的研究中，雖 然個(gè)體數(shù)量不足以精確確定極端百分位數(shù)，但年齡身高的分布幾乎為完全的高斯分布。在理 論上，可以預(yù)期分布的左尾部可能稍偏于右尾部，因?yàn)樯砀呤艿降膰?yán)重抑制比過(guò)多的增長(zhǎng)更 容易。可以認(rèn)為身高矮于人群-2.0SDS界值的個(gè)體必然屬于正常分布2.3%的最矮的那一部分， 或?yàn)橛邢拗粕L(zhǎng)疾病的個(gè)體。根據(jù)專家討論，ISS定義為身高低于人群一定年齡、性別身高平 均數(shù)下2 SDS，無(wú)可鑒別的疾病的兒童。該定義得到了最近Cochrane的綜述和歐洲兒科內(nèi)分泌 學(xué)會(huì)（European Society for Paediatric Endocrinology，ESPS）兒科內(nèi)分泌診斷分類的確認(rèn)。

ISS是一種描述性術(shù)語(yǔ)，只能應(yīng)用于在其所屬人群中是矮的，并在病史、身體檢查和額外檢查中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)確切的原因的兒童。更確切地說(shuō)，應(yīng)當(dāng)是GH分泌充分，沒(méi)有低出生體重或身 長(zhǎng)史、有正常的身體比例、良好的熱量攝入、無(wú)精神病學(xué)疾病的兒童。

ISS是一種診斷，但并非依據(jù)診斷檢查中的陽(yáng)性結(jié)果，而是排除其它已知疾病后做出的診 斷。發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)疾病的能力完全依賴于病史的完整性、徹底地身體檢查以及額外檢測(cè)的選擇。 因此，ISS的確定是建立在矮的定義、必須被排除的疾病描述、以及必要的檢查與檢測(cè)的基礎(chǔ)之上的。

共識(shí)聲明清楚地說(shuō)明了區(qū)分“矮”與“不矮”的界限，矮身高定義為“一定年齡。性別、 人群身高平均數(shù)下2 SDS”，部分臨床實(shí)驗(yàn)也都是使用這一界限。因此，矮身完全是統(tǒng)計(jì)學(xué)觀 點(diǎn)的“異常”，不能機(jī)械地認(rèn)為是病理性疾病的異常。雖然這個(gè)界值被臨床所普遍接受，但 應(yīng)當(dāng)注意到，在生長(zhǎng)激素（GH）治療時(shí)選擇治療病人的界值較低，例如平均數(shù)下2.25或2.5SDS 的ISS兒童或小于孕齡兒出生的持續(xù)性矮身高兒童。

對(duì)于使用哪一人群的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較的問(wèn)題更加難以回答。主要存在4個(gè)問(wèn)題：首先是如果 沒(méi)有最近大樣本的全國(guó)性調(diào)查，應(yīng)當(dāng)使用哪個(gè)參考人群？第二，應(yīng)當(dāng)如何修正長(zhǎng)期趨勢(shì)？第 三，對(duì)于種族少數(shù)民族的兒童應(yīng)當(dāng)使用哪個(gè)參考人群？第四，參考標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)應(yīng)依據(jù)全人群標(biāo) 準(zhǔn)還是健康兒童？

人群的身高受到下述因素的影響：（1）與種族血統(tǒng)有關(guān)的遺傳因素；（2）環(huán)境因素， 社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況影響最大。在過(guò)去的150年中，西方國(guó)家已經(jīng)觀察到身高增加的長(zhǎng)期趨勢(shì)，例如， 在荷蘭長(zhǎng)期趨勢(shì)接近4.5cm/代（30年）。實(shí)際上，所有工業(yè)化國(guó)家都出現(xiàn)了類似的身高增加 (1–1.5cm/十年)，斯堪的納維亞國(guó)家除外，因?yàn)楹荛L(zhǎng)時(shí)間以來(lái)這些國(guó)家的社會(huì)經(jīng)濟(jì)環(huán)境就很 適宜，似乎已經(jīng)接近種族血統(tǒng)和環(huán)境條件下的最理想身高。人們通常認(rèn)為，正向的趨勢(shì)主要 是較好環(huán)境條件的結(jié)果（更多和更好的食物，特別是蛋白質(zhì)，和很少傳染?。５?，長(zhǎng)期 趨勢(shì)的部分可能與高和矮個(gè)體的生殖力差異有關(guān)。在美國(guó)是否有長(zhǎng)期趨勢(shì)并不確定，最近的 一項(xiàng)研究表明肥胖個(gè)體未達(dá)到其理想的身高，可能與青春期較早相關(guān)。

生長(zhǎng)圖表主要是作為篩查（例如檢測(cè)生長(zhǎng)疾?。┖透櫍ɡ绱_定個(gè)體生長(zhǎng)曲線是否沿預(yù)期生長(zhǎng)形式生長(zhǎng)）的工具。除幾十年前所搜集的資料之外，在大部分國(guó)家，參考人群或來(lái) 源于其它國(guó)家，或來(lái)源于自己本國(guó)人群。理想的是，在這些國(guó)家中應(yīng)當(dāng)根據(jù)代表性人群樣本 的生長(zhǎng)研究，以一定的間隔更新生長(zhǎng)參考標(biāo)準(zhǔn)。因?yàn)槠骄L(zhǎng)曲線的形狀和每一年齡上身高 分布的平均數(shù)與SD比例保持不變，所以甚至以較小的人群樣本即可獲得可靠的生長(zhǎng)參考標(biāo)準(zhǔn)。 如果生長(zhǎng)參考圖表未被更新，那么就可能錯(cuò)誤地得出“矮”兒童的百分?jǐn)?shù)由2.3%（平均數(shù)下2 SDS）逐漸下降到更低的百分?jǐn)?shù)的結(jié)論；然而這種情況完全是由于人群正向長(zhǎng)期變化所引起。 類似的考慮也適用于是應(yīng)當(dāng)使用全部人群的參考標(biāo)準(zhǔn)，還是使用理想人群樣本的參考標(biāo)準(zhǔn)這 一困難的選擇，例如，最近世界衛(wèi)生組織的生長(zhǎng)圖表依據(jù)了高社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況家庭的兒童（參看2.5段）。

2.2. ISS應(yīng)當(dāng)再分類嗎？如果是，如何分類？ 

對(duì)于ISS是否應(yīng)當(dāng)再分類的問(wèn)題，回答是或不是取決于對(duì)同意和反對(duì)意見(jiàn)的調(diào)和。支持再分類的意見(jiàn)認(rèn)為： 1、在ISS類中有兩個(gè)長(zhǎng)期存在的臨床診斷：“家族性矮身高”和“體質(zhì)性延遲”，有不同的病因和自然生長(zhǎng)史；2、雖然在這兩種疾病之間不能清楚地區(qū)分，但處于兩種連續(xù)尺度（父母身高中值SDS和 成熟度延遲程度）的極端。次范疇化有助于治療結(jié)果的解釋。

反對(duì)再分類的主要意見(jiàn)在于兩種尺度的連續(xù)體上，正如前面所指出的那樣。

如果對(duì)ISS再分類，可能有3類可能的依據(jù)參數(shù)：生長(zhǎng)學(xué)的、生物化學(xué)的、和放射學(xué)的。

2.2.1. 生長(zhǎng)學(xué)的 ISS描述的是異類兒童群，像骨齡延遲、生長(zhǎng)曲線形狀和青春期時(shí)間一樣，他們的身高與父母身高中值的比較屬于一種連續(xù)體。根據(jù)KIGS專家會(huì)議，ISS可以再分類為家族性矮身高（familial short stature，F(xiàn)SS；與相應(yīng)人群相比的矮身高兒童，但仍然在預(yù)期的家庭靶身 高范圍之內(nèi)）或非家族性矮身高（non-FSS，NFFS；相對(duì)于人群以及家庭靶身高范圍的矮身高兒童）。

除了依據(jù)身高再分類之外，也提出了依據(jù)成熟速度再分類。有兩個(gè)發(fā)育延遲的參數(shù)，在青春期開始前可應(yīng)用的僅有骨齡，在青春期開始后可以使用的是青春期開始的年齡和骨齡。 在專家會(huì)議上，由于骨齡測(cè)定的本身問(wèn)題，確定最好使用青春期開始作為延遲的指標(biāo)。矮于 靶身高范圍的兒童青少年進(jìn)入青春期也晚，因此分類為“青春期延遲的NFFS”。對(duì)于這樣的 個(gè)體，曾使用的傳統(tǒng)術(shù)語(yǔ)有“體質(zhì)性生長(zhǎng)和發(fā)身延遲（constitutional delay of growth and puberty，CDGP），體質(zhì)性生長(zhǎng)和發(fā)育延遲（constitutional delay of growth and development， CDGD)或體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（constitutional delay of growth and adolescence，CDGA)”（在本文中我們使用CDGP）。但是應(yīng)當(dāng)看到，在男14歲、女13歲之前，不能得到確定的發(fā)身開始時(shí)間（正?；蚴茄舆t）。在這些年齡之前，延遲的骨齡的確在一定程度上預(yù)測(cè)了CDGP， 但是在臨床觀察中某些骨齡延遲兒童可能在正常年齡進(jìn)入青春期，反之亦然。

因此，必須確定區(qū)分FSS和非FSS ISS的界值，以及區(qū)分發(fā)身開始正常和延遲的界值。為確定父母身高SDS的下限，曾經(jīng)提出幾種公式。專家會(huì)議建議，使用包括父母身高相關(guān)系數(shù)r（因選擇婚配）的公式來(lái)計(jì)算父母身高中值SDS。得出父母身高SDS下限的公式為：

r ×  父母身高中值SDS  －2√1 – r2

r是兒童身高SDS與父母身高中值SDS之間的相關(guān)系數(shù)。這個(gè)相關(guān)系數(shù)取決于兒童的年齡，在2 歲-9歲之間接近于0.5，但是在青春期較低。在r=0.5時(shí)，公式為：

[0.5×母親身高SDS + 父親身高SDS/1.61]―1.73 

幾年之后，使用類似的公式提出了用于鑒別非家族矮身高的簡(jiǎn)單的圖表。后來(lái)又發(fā)表了

以選型婚配和回歸偏差進(jìn)行修正的另一種與性別無(wú)關(guān)的靶身高公式（TH）。這個(gè)公式為：

cTH = 0.72 ×父母身高SDS的平均數(shù) 

靶身高的范圍為靶身高±1.6SD。應(yīng)注意，使用這些公式時(shí)父母身高SDS應(yīng)當(dāng)由上一代的

生長(zhǎng)參考標(biāo)準(zhǔn)得出。如果使用最近的參考標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)當(dāng)加上30年來(lái)的長(zhǎng)期趨勢(shì)。 一個(gè)更簡(jiǎn)單的方法是使用由Tanner提出的公式，并以最近30年的長(zhǎng)期趨勢(shì)（seculartrend，ST30）進(jìn)行修正。假設(shè)靶身高范圍在TH±1.5SD(約9-10cm)，因此靶身高為：

男：[（父身高 + 母身高 + 13）/2] + ST30 

女：[（父身高 + 母身高 －13）/2] + ST30

  （對(duì)于當(dāng)代中國(guó)兒童，建議使用FPH-C公式計(jì)算靶身高）

以這個(gè)公式計(jì)算靶身高可以使用最近的生長(zhǎng)參考標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，在美國(guó)長(zhǎng)期趨勢(shì) 一般較小，并在不同社會(huì)經(jīng)濟(jì)和種族人群中很不同。為了確定青春期開始的界值，建議最好 使用最近的同一人群的參考數(shù)據(jù)。在許多工業(yè)化國(guó)家，如果女孩在13歲后達(dá)到乳房發(fā)育等級(jí)2， 男孩14歲后睪丸體積小于4ml，認(rèn)為青春期發(fā)身延遲。

某些醫(yī)生認(rèn)為應(yīng)使用身高速度再分類ISS，通常使用25th百分位數(shù)作為界值。我們認(rèn)為這 樣做無(wú)益，因?yàn)閮和谝欢螘r(shí)間內(nèi)的身高速度是可變的，而且處于不同百分位數(shù)上（SDS）的 兒童有不同的生長(zhǎng)速度（-3SDS曲線生長(zhǎng)的兒童的身高速度低于-2 SDS曲線上的兒童）。

2.2.2. 生物化學(xué)的

因?yàn)镚H-IGF-I軸是生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的最重要的軸，所以，可以GH作用的可能病因?qū)SS再分類 為：1）無(wú)明顯GH分泌疾病的；2）無(wú)明顯GH敏感性疾病的；3）各種遺傳因素共同作用直接影 響生長(zhǎng)板的生物學(xué)的。如果以IGF-I為中心，可以分為4種主要的類型：（1）繼發(fā)性IGF-I缺 乏（由無(wú)明顯疾病GH分泌引起）；（2）原發(fā)性IGF缺乏（GH分泌正常，血漿IGF-I濃度低）；（3）IGF抵抗；（4）其它病因。均存在有利于兩種分類方法的證據(jù)。但是，GH不僅通過(guò)IGF-I 的生成發(fā)生作用，而且也直接對(duì)骨和軟骨的生長(zhǎng)發(fā)生作用。在第4段中將詳細(xì)討論可能的各個(gè) 亞組。低IGF-I不應(yīng)排除ISS的診斷。

2.2.3. 放射學(xué)的 

在理論上，可以使用骨齡再分類為有無(wú)顯著骨齡延遲的ISS。第一個(gè)亞組無(wú)顯著骨齡延遲的，可能與生長(zhǎng)學(xué)確定的家族矮身高（身高SDS接近父母身高中值SDS）重疊；顯著骨齡延遲的第二個(gè)亞組可能與CDGP重疊；雖然不是所有青春期開始延遲的病例都如此。對(duì)于骨齡延遲 界值，可使用-2SDS。在1995年KIGS專家會(huì)議上達(dá)到了非常一致的意見(jiàn)，支持放射學(xué)結(jié)果不適 于定義特定ISS亞組的觀點(diǎn)。支持這種觀點(diǎn)的幾種因素為：

a.骨成熟度與發(fā)育成熟度不等價(jià)

b.骨齡的評(píng)價(jià)可能相當(dāng)可變

c.沒(méi)有更新的特定人群骨成熟度正常值

d.身高與骨成熟度之間不存在直接的密切相關(guān)關(guān)系。

2.3. 再分類對(duì)于處理有何幫助？ 

我們認(rèn)為，對(duì)于矮身高兒童的處理，以生長(zhǎng)學(xué)再分類是有益的。對(duì)于診斷過(guò)程來(lái)講，家族性矮身高兒童病理性疾病的可能性很低，因此不必進(jìn)行所有的診斷檢查。另一方面，如果 父母一方的身高矮（身高SDS<-2），臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)警惕顯性遺傳疾病的可能性，例如軟骨發(fā) 育不良或矮身高基因框（SHOX）單倍體不足，特別是在座高與身高比值相對(duì)較高的情況下。 如果兒童身高SDS低于靶身高范圍（NFSS）并存在陽(yáng)性CDGP家族史，對(duì)兒童作出有相同疾病診 斷的可靠性是高的，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生可能要跟蹤其預(yù)期的進(jìn)程。但是，只有在青春期晚開始時(shí) 才能正式作出這種診斷。如果沒(méi)有青春期晚的家庭史，那么病理性的可能性就較大了，應(yīng)當(dāng) 進(jìn)行額外的檢查。身高SDS較早開始降低的受試者不能達(dá)到與遺傳身高潛力一致的成年身高。 對(duì)于GH治療來(lái)講，這樣的再分類也是有益的，因?yàn)槿绻麅和砀逽DS接近靶身高，GH治療的效果較低。

在2.2.2段和2.2.3段所討論的放射學(xué)和生化指標(biāo)可用于成年身高預(yù)測(cè)和診斷治療的決定。

2.4. 在ISS診斷過(guò)程中應(yīng)當(dāng)排除哪些疾??？

2.4.1 畸形綜合癥 在ISS的檢查中，重要的是要討論在確定特發(fā)性之前遺傳學(xué)檢查應(yīng)進(jìn)行到何種程度。廣泛一致的意見(jiàn)認(rèn)為，所有矮身高的女孩都應(yīng)當(dāng)作特納綜合癥檢查。但是，是否所有的矮兒童都 應(yīng)當(dāng)檢查SHOX雜合缺失或突變尚無(wú)一致性的意見(jiàn)，曾有報(bào)告約2.5%的ISS兒童為SHOX缺失和突 變。最近，報(bào)告了一種預(yù)測(cè)SHOX缺失可能性的臨床記分方法，可用這種方法來(lái)改進(jìn)需作檢查 病人的選擇手段。對(duì)于治療，這種檢查變得更重要了，因?yàn)樵诿绹?guó)和歐洲，現(xiàn)在已經(jīng)批準(zhǔn)SHOX 缺失為GH治療的適應(yīng)癥。同樣，對(duì)于檢查矮身高男孩染色體疾病，例如XY/X鑲嵌型，也可能 是有價(jià)值，但在男孩通常不做核型檢查，而如果有畸形特征和/或生殖器異常，可考慮矮身高 男孩的核型檢查。最近，報(bào)告了促尿鈉排泄肽受體-B（NPR2）雜合突變引起矮身高。但是尚未得到證實(shí)。

除矮身高外，如果也存在其它身體異常，很可能存在綜合癥。根據(jù)相關(guān)的異常，可能要 考慮22q11綜合癥或Noonan（努南）綜合癥。關(guān)于更多的矮身高遺傳學(xué)檢查的資料，我們建議 參考最近的一篇綜述，但該領(lǐng)域的科學(xué)知識(shí)在迅速進(jìn)展。

2.4.2 骨骼發(fā)育異常： 

另外一個(gè)問(wèn)題是身體比例界限的確定。即使不能做出特定的診斷（例如軟骨發(fā)育不良和SHOX單倍體不足），也應(yīng)當(dāng)將有異常身體比例的矮身高看做為軟骨營(yíng)養(yǎng)障礙而不是ISS。在歐 洲，通常測(cè)量座高，以座高/身高比（SH/H）來(lái)評(píng)價(jià)比例。在幾個(gè)國(guó)家，已經(jīng)制訂了這個(gè)比例 的年齡參考標(biāo)準(zhǔn)，但有的已經(jīng)使用時(shí)間相對(duì)很長(zhǎng)了。在美國(guó)，通常測(cè)量下肢，然后將上/下肢 節(jié)比例與標(biāo)準(zhǔn)參考比較。但應(yīng)當(dāng)看到，過(guò)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)當(dāng)再使用，因?yàn)镾H/H SDS或上/下肢節(jié) 比例SDS依賴于身高SDS，受到長(zhǎng)期趨勢(shì)的很大影響。一名身高<-2 SDS的兒童，SH/H在+2和+2.5SD之間可能仍然是正常的。長(zhǎng)期趨勢(shì)的變化主要是腿長(zhǎng)變化的結(jié)果，因此在人群平均身 高增加時(shí)，SH/H比例減小。

2.4.3 繼發(fā)于SGA的矮身高

ISS不能清晰描述的一種情況是小于孕齡兒（small for gestational age, SGA）出生兒 童的持續(xù)性矮身高。SGA定義包括孕齡體重或身長(zhǎng)<-2SD。但是，有幾種孕齡出生體重和身長(zhǎng) 參考標(biāo)準(zhǔn)，某些依據(jù)了少量?jī)和嗷ブg有顯著的不同。

低出生體重的病因尚不了解，因此不能將這些兒童與ISS相區(qū)分。SGA定義中的和/或部分 就意味著，是否有出生身長(zhǎng)數(shù)據(jù)，將使出生體重稍高于正常范圍下限的兒童可能成為SGA或是 ISS：低出生身長(zhǎng)將確定為SGA兒童，而未知出生身長(zhǎng)的就成為了ISS。

區(qū)分特發(fā)性SGA和ISS的另外一個(gè)原因可能是武斷的，即將ISS出生體重和身長(zhǎng)的高斯分布 向左移1SD。這樣看來(lái)，出生體重和身長(zhǎng)低于-2SDS的兒童可能被認(rèn)為是ISS兒童分布的左尾部。 這個(gè)問(wèn)題以及關(guān)于SGA定義的類似問(wèn)題已經(jīng)在其它文獻(xiàn)中有更詳細(xì)討論。

2.4.4 全身性疾病 

關(guān)于應(yīng)當(dāng)排除的全身性疾病以及在做出ISS診斷之前如何去做的問(wèn)題尚無(wú)共識(shí)。顯然，依賴于醫(yī)生是否能夠進(jìn)行徹底的病史、身體檢查和實(shí)驗(yàn)室篩查而排除已知矮身高病因的能力。 在病史和身體檢查無(wú)異常時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室檢查有乳糜瀉、特納綜合癥、甲狀腺機(jī)能減 退、貧血病、慢性炎性疾病，在嬰兒也有腎臟酸中毒的可能性。ISS兒童表現(xiàn)出有些不同的進(jìn) 食行為，與人群標(biāo)準(zhǔn)相比有相對(duì)較低的BMI，但是這種進(jìn)食行為在ISS形成中發(fā)揮因果作用似 乎是不可能的。

2.4.5 內(nèi)分泌疾病 

2.4.5.1 甲狀腺機(jī)能減退和庫(kù)欣氏綜合癥（Cushing’s syndrome）:

在診斷檢查中，要特別注意檢查甲狀腺機(jī)能減退和庫(kù)欣氏綜合癥，在身體檢查時(shí)臨床醫(yī)生要尋找這些疾病的癥狀。 對(duì)于無(wú)癥狀的患者，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室篩查分析，檢測(cè)甲狀腺機(jī)能減退（自由T4和TSH）。只有在臨 床基礎(chǔ)上懷疑庫(kù)欣氏綜合癥時(shí)，才可進(jìn)行庫(kù)欣氏綜合癥的特異檢查。

2.4.5.2 GH缺乏：

最難以排除的內(nèi)分泌疾病是GHD，因?yàn)榕cISS的界限始終不明了。極端形式 的GHD通常發(fā)生在嬰兒期或有嚴(yán)重生長(zhǎng)延遲的兒童早期，許多還有其它垂體激素缺乏的病例相 對(duì)容易診斷。但是，單純性部分GHD與ISS的鑒別診斷在很大程度上是武斷的。不存在GHD的金 標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗械膮?shù)都是武斷的界值水平，而且準(zhǔn)確性較低。特別是，GH刺激實(shí)驗(yàn)不是可 靠的GHD診斷手段，因?yàn)榇嬖跈z驗(yàn)之間和檢驗(yàn)內(nèi)的變異、測(cè)定方法之間的高度變異、不同標(biāo)準(zhǔn)、 年齡和BMI對(duì)最高血清GH水平的影響，以及類固醇引動(dòng)的武斷的年齡界限 。血清IGF-I和 IGFBP-3也不象最初所認(rèn)為那樣用來(lái)預(yù)測(cè)，因?yàn)樵贕HD、GH抵抗和營(yíng)養(yǎng)不良均發(fā)現(xiàn)低水平的 IGF-I和IGFBP-3。

在某些認(rèn)為是GHD的兒童，實(shí)際上GH分泌可能并未減少，而其它認(rèn)為是非GHD（因此為ISS） 的兒童卻可能GH分泌減弱。例如，GH啟動(dòng)子功能多態(tài)性決定GH自然分泌，但在刺激實(shí)驗(yàn)后的 GH峰并不完全如此。GH啟動(dòng)子單體型存在有一定的范圍，其功能范圍在最大頻數(shù)型（野生型） 的低三倍和高三倍之間，許多這樣的兒童在刺激實(shí)驗(yàn)之后出現(xiàn)正常GH峰。因此他們可能是所 謂的神經(jīng)-內(nèi)分泌功能障礙的例子，這種疾病已在24小時(shí)分泌測(cè)定基礎(chǔ)上提出。

顯然，GH缺乏的診斷依賴于是否能夠發(fā)現(xiàn)GH分泌非明顯失調(diào)的臨床醫(yī)生的決定。一般情 況下，ISS病人有正常的24小時(shí)GH生成速率。但是，如果臨床醫(yī)生決定對(duì)所有IGF-I和IGFBP-3 濃度低而刺激實(shí)驗(yàn)GH峰正常的兒童進(jìn)行12小時(shí)或24小時(shí)GH分泌特征檢查，那么肯定有某些兒 童表現(xiàn)出低的自然GH分泌，這些兒童將被認(rèn)為GH分泌不足（神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂），而未作 檢測(cè)的類似兒童被認(rèn)為是ISS。

一個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持某些ISS兒童可能有GH分泌非明顯失調(diào)的這個(gè)觀點(diǎn)，當(dāng)以低劑量GH治療（每天0.5mg/m2體表面積，相當(dāng)于17ug/kg/d）時(shí)，雖然生長(zhǎng)反應(yīng)很小，但血清平均IGF-I由-1SDS 升高到0SDS。這種情況說(shuō)明，某些部分GH缺乏兒童實(shí)際上不是真正的GH缺乏。當(dāng)在成年期再 次檢查這些兒童期GHD案例時(shí)，許多受試者有正常的GH分泌。

這種情況可能反映了最初GH刺激實(shí)驗(yàn)的假陽(yáng)性結(jié)果，而不是暫時(shí)GHD?，F(xiàn)在許多醫(yī)生所考 慮的并非是或不是GHD，而是考慮GH分泌下降所引起的生長(zhǎng)延遲的0-100%的概率范圍。這種概 率范圍可根據(jù)生長(zhǎng)學(xué)、病史、骨齡延遲、額外的垂體激素缺乏、MRI、遺傳調(diào)查、血清IGF-I 和IGFBP-3和刺激實(shí)驗(yàn)GH峰檢查來(lái)估價(jià)。在一定GHD的概率之上，應(yīng)用GH治療。在理論上，生 長(zhǎng)反應(yīng)可作為最后的檢驗(yàn)，來(lái)驗(yàn)證GH分泌不足（以分泌或?qū)Υ碳?shí)驗(yàn)的反應(yīng)確定的）是否是 個(gè)體生長(zhǎng)的限速因素。然而在實(shí)踐中，在美國(guó)分類為GH缺乏或非缺乏的大部分矮身高兒童， 使用常規(guī)GH劑量（約為自然分泌的2倍）的反應(yīng)雖然相當(dāng)可變，但都表現(xiàn)出了生長(zhǎng)速度的增加。 除了證實(shí)或排除矮身高兒童GHD的困難之外，也應(yīng)當(dāng)看到在非常罕見(jiàn)的病例發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致GH失活的GH基因突變。

 2.4.5.3 GH 抵抗：

在身體成比例的矮身高兒童，GH-IGF-I軸的其它干擾，例如GH抵抗，可能 發(fā)揮作用。有相當(dāng)大比例的ISS兒童可能對(duì)GH的反應(yīng)減小，支持這個(gè)假設(shè)的證據(jù)為，約90%的 ISS受試者GHBP濃度低于年齡、性別的平均值。目前已經(jīng)鑒別出了幾種形式的GH受體異常，導(dǎo) 致異常的GH結(jié)合、有缺陷的受體二聚化、細(xì)胞膜錨定缺陷、以及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷。其它的還 有GHR翻譯部分的雜合突變，或GH受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)缺陷。在兩個(gè)家庭中，接受拼接位點(diǎn)-1的突變 引起了異常的GHR轉(zhuǎn)錄。已有研究提出，GHR突變約占所有ISS病人的5%。

在GHR下游的也發(fā)現(xiàn)了異常，例如STAT5B、酸性不穩(wěn)定亞單位（ALS）、IGF-I和IGF1R的 突變。在6名STAT5B突變病人中，有5名出現(xiàn)多種嚴(yán)重免疫功能障礙。

至今所報(bào)告的大部分IGF-I和IGF1R失調(diào)兒童有低出生體重或身長(zhǎng)。IGF-I突變雜合子攜帶者在出生時(shí)（但仍然在正常范圍內(nèi)）和出生后顯著矮于非攜帶者。所以某些ISS兒童實(shí)際上是雜合的IGF-I缺失或突變。為了解詳情，讀者可參考最近有關(guān)該題目的綜述。ALS基因純合子突變有相對(duì)輕微矮身高的ISS表型，由于不能形成三元絡(luò)合物，所以在很低血清IGF-I、IGFBP-3 和ALS水平與輕微矮身高之間不相匹配，他們的線性生長(zhǎng)可能受到生長(zhǎng)板內(nèi)正常或增高的旁分泌或自分泌IGF-I生成的保護(hù)。

臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)決定，對(duì)刺激試驗(yàn)中有高GH峰而低濃度血漿IGF-I和IGFBP-3的兒童，是否 應(yīng)進(jìn)行IGF-I生成試驗(yàn)。雖然這種試驗(yàn)的界限及其預(yù)測(cè)能力尚不確定，在理論上，能夠區(qū)分GH基因的翻譯部分或啟動(dòng)子區(qū)域突變還是GHR或受體后的缺陷。迄今為止，這樣疾病的發(fā)生率似乎很低，這樣的研究也僅在少數(shù)可能的候選者中進(jìn)行。

在ISS兒童的試驗(yàn)證據(jù)支持這樣的假設(shè)，某些ISS兒童對(duì)GH或IGF-I的敏感性下降，因?yàn)榻?受了低劑量(0.5mg/m2/d)后，盡管血漿IGF-I水平正常了，但生長(zhǎng)速度未增加。這也提示出， 血漿IGF-I水平的變化不總是與生長(zhǎng)速度的增長(zhǎng)平行出現(xiàn)。因而，總起來(lái)說(shuō)，某些稱為ISS的兒童可能是尚無(wú)研究的遺傳疾?。ɡ?，SHOX單倍體不足）、病史未記錄的低出生大小，或 未排除的器質(zhì)性疾?。ɡ缛槊訛a），未檢測(cè)出的低GH自然分泌，未分析出的GH啟動(dòng)子功能 障礙或GH分子異常，或某種形式的GH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)遺傳缺陷而對(duì)GH的反應(yīng)降低。

在這些病例之中，GH分泌疾病或GH分子異常的兒童應(yīng)當(dāng)象典型GHD兒童一樣，對(duì)替代劑量 的GH產(chǎn)生反應(yīng)。SHOX單倍體不足和部分GH無(wú)反應(yīng)性的兒童的反應(yīng)較小，但對(duì)較高GH劑量的反 應(yīng)仍然是顯著的。在未來(lái)數(shù)年內(nèi)，可能會(huì)有更多的目前被冠以“特發(fā)性”的臨床疾病將被發(fā)現(xiàn)……【待續(xù)】