《過渡期生長激素缺乏癥診斷及治療專家共識》
過渡期是指從青春期后期線性生長結(jié)束(生長速率<1.5~2.0 cm/年)到完全成 熟為成年個體之間的階段，此階段的青少年仍然處于生理、心理各個方面轉(zhuǎn)變 的時期，線性身高增長停止但體成分進(jìn)一步改善，骨量逐漸達(dá)到峰值，此階段 歷時 6~7 年 [1] 。在此期間發(fā)生或由兒童期完全性生長激素缺乏癥(growth hormone deficiency，GHD)延續(xù)而來仍持續(xù)存在的稱為過渡期生長激素缺 乏癥(transition growth hormone deficiency，TGHD)。TGHD 如終止重 組人生長激素(recombinant human growth hormone，rhGH)替代治 療，可能導(dǎo)致過渡期或成年期出現(xiàn)多種并發(fā)癥，因此應(yīng)該考慮持續(xù)使用 rhGH 替代治療 [2] 。鑒于此部分患者最初由兒科醫(yī)生診治，因此兒科醫(yī)生有必要盡 早向患者提供過渡期的醫(yī)學(xué)資訊，并與成人內(nèi)分泌科醫(yī)生密切合作，幫助患者 順利過渡到成人階段。但 TGHD 的診斷、治療仍缺少共識指導(dǎo)，在實踐應(yīng)用中 易產(chǎn)生困惑，可能導(dǎo)致 TGHD 診斷延誤、治療不足及輕易停藥。為逐步完善 TGHD 患者的診治和管理，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組和中華
兒科雜志編輯委員會組織有關(guān)專家，在參考國內(nèi)外最新研究成果和診斷及治療 指南的基礎(chǔ)上，制定本共識。旨在幫助兒科內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生對 TGHD 進(jìn)行規(guī)范 診斷及治療，也為成人內(nèi)分泌科醫(yī)生參與過渡期管理提供參考。
由于 TGHD 以往認(rèn)識不多，缺乏大型研究數(shù)據(jù)，尤其是臨床隨機(jī)雙盲對照研究 和高質(zhì)量 Meta 分析研究，因此在本共識中未標(biāo)注證據(jù)等級。但為便于臨床實 踐應(yīng)用，根據(jù)學(xué)組專家討論，在本共識中以推薦等級表示，以期規(guī)范其臨床應(yīng) 用，更好地服務(wù)于臨床。將推薦等級分為強(qiáng)、中、弱及專家意見 4 類(推薦強(qiáng) 度強(qiáng):國際學(xué)會指南強(qiáng)推薦，有循證證據(jù);推薦強(qiáng)度中:國際學(xué)會指南中等推 薦，暫無循證依據(jù)，但學(xué)組≥80%專家同意;推薦強(qiáng)度弱:國際學(xué)會指南弱推 薦，暫無循證依據(jù)，但學(xué)組≥80%專家同意;專家意見:國際學(xué)會指南有專家 意見，暫無循證依據(jù)，但學(xué)組≥80%專家同意)。
一、TGHD 的評估及診斷
(一)TGHD 的常見病因和主要表現(xiàn)
大多數(shù) TGHD 是由兒童期完全性 GHD 延續(xù)而來。影像學(xué)證實鞍區(qū)和(或)鞍 上區(qū)先天性結(jié)構(gòu)異常、獲得性下丘腦-垂體疾病如顱咽管瘤、直接影響下丘腦- 垂體區(qū)域的手術(shù)或大劑量放療以及由明確基因變異導(dǎo)致的生長激素分泌功能異 常者為 TGHD 高度疑似，可能存在永久性 GHD(推薦強(qiáng)度:中)。部分 TGHD 是由于下丘腦和(或)垂體結(jié)構(gòu)破壞或功能損害導(dǎo)致在達(dá)到終身高后才 發(fā)生的 GHD 的癥狀和表現(xiàn)。在過渡期初發(fā)的 GHD 臨床表現(xiàn)通常是非特異性 的，但長時間的生長激素缺乏會導(dǎo)致包括肌肉組織減少、脂肪組織增加、向心 性肥胖等身體組分的改變，血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水
平升高，高密度脂蛋白膽固醇水平降低等脂質(zhì)代謝異常 [3,4] ，胰島素抵抗、 心血管疾病風(fēng)險增加 [3,5] ，骨量減少、骨密度降低 [6] ，疲勞、虛弱、精力 不濟(jì)、情緒低落、記憶力下降、生活質(zhì)量差等改變(推薦強(qiáng)度:強(qiáng)) [2,7] 。 TGHD 如為多垂體激素缺乏，可伴有其他垂體激素缺乏的表現(xiàn)，如性腺發(fā)育落 后等。但對遠(yuǎn)期并發(fā)癥的研究集中在成人生長激素缺乏癥(adult growth hormone deficiency，AGHD)患者，TGHD 遠(yuǎn)期并發(fā)癥的研究甚少，需要盡 快開展大樣本、多中心、長時間的隊列研究來進(jìn)一步明確。
(二)TGHD 的評估
兒童期特發(fā)性孤立性 GHD，尤其是部分性 GHD 患者，有相當(dāng)一部分在過渡期 或成年期生長激素分泌趨于正常，足以維持機(jī)體代謝需求，因此在過渡期再次 進(jìn)行生長激素激發(fā)試驗非常重要，以決定是否需要持續(xù) rhGH 治療(推薦強(qiáng) 度:強(qiáng)) [8,9] 。建議兒童期診斷的特發(fā)性 GHD 患兒(非高度懷疑 TGHD 者)在女童骨齡 14~15 歲，男童骨齡 16~17 歲(此時往往身高已達(dá)到成年終 身高的 98%~99%)，在正規(guī)使用 rhGH 治療情況下生長速率<1.5~2.0 cm/ 年，選用至少一種生長激素激發(fā)試驗重新評估生長激素分泌水平(推薦強(qiáng)度: 中) [10] 。考慮到 rhGH 對類胰島素樣生長因子 1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)的影響，在重新評估之前停用 rhGH 1~3 個月，但如臨床 高度懷疑 TGHD 者也需注意長時間停用 rhGH 產(chǎn)生的不良后果(推薦強(qiáng)度: 弱) [11] 。而對臨床高度疑似 TGHD 者，如存在多種垂體激素缺乏，在排除 其他慢性疾病后 IGF-1 水平低于均值-2 s ，則無需重新評估生長激素分泌水 平，直接給予 rhGH 治療(推薦強(qiáng)度:中) [12] 。
(三)TGHD 評估方法
對于 TGHD 患者，公認(rèn)可行且有效的生長激素激發(fā)試驗研究較少。普遍認(rèn)為 TGHD 生長激素分泌狀態(tài)評估首選胰島素耐量試驗(insulin tolerance test， ITT)(推薦強(qiáng)度:強(qiáng)) [2,13] 。由于 ITT 可誘發(fā)低血糖，故禁用于存在心腦 血管疾病及癲癇發(fā)作風(fēng)險的患者。如 ITT 實施有禁忌，美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會推 薦可以使用胰高血糖素試驗和醋酸馬西瑞林激發(fā)試驗代替(推薦強(qiáng)度:中)， 歐洲內(nèi)分泌協(xié)會推薦使用生長激素釋放激素+精氨酸復(fù)合試驗代替(推薦強(qiáng) 度:中) [11] ，但這幾種藥物在國內(nèi)獲取困難、實際使用經(jīng)驗過少。少量文 獻(xiàn)報道使用單一精氨酸試驗作為替代檢查 [14] ，但沒有經(jīng)過系統(tǒng)的評估和驗 證，其靈敏度和特異度在 AGHD 和 TGHD 患者中均較低，不常規(guī)推薦作為 TGHD 診斷試驗，如選擇其作為診斷方法，切值應(yīng)放在 0.4 μg/L [15] 。此 外，在兒童生長激素缺乏癥(childhood growth hormone deficiency， CGHD)診斷中常用的可樂定、左旋多巴等激發(fā)試驗在 AGHD 及 TGHD 中的 診斷效率和精確度更為低下，不推薦作為 TGHD 的診斷試驗(推薦強(qiáng)度:中) [2] ;吡啶斯的明+左旋多巴、精氨酸+左旋多巴復(fù)合試驗在 TGHD 的診斷效 率也需要更多的評估和驗證(專家意見)。具體診斷流程見圖 1。需要強(qiáng)調(diào)的 是，不同實驗室的生長激素和 IGF-1 檢測差異度較大，建議不同醫(yī)療機(jī)構(gòu)建立 各自的實驗室參考標(biāo)準(zhǔn)(推薦強(qiáng)度:弱) [2] 。
二、TGHD 治療
rhGH 用于 GHD，除了在兒童期可促進(jìn)線性生長外，還可讓 TGHD 患者獲得 成年后正常體成分的維持及糖脂代謝平衡等益處。因此對于 TGHD 患者，需要 考慮長期甚至終生使用 rhGH 替代治療，盡量避免在過渡期由于身高增長的停 止而中斷 rhGH 治療(推薦強(qiáng)度:強(qiáng)) [16] 。同時也需要特別關(guān)注 rhGH 濫 用的問題，需要在謹(jǐn)慎評估患者的臨床表現(xiàn)及實驗室結(jié)果后，規(guī)范使用 rhGH 替代治療 [9] 。
(一) rhGH 治療劑量及調(diào)整 1.初始劑量、劑量調(diào)整及監(jiān)測:
一旦確診為 TGHD 患者，應(yīng)考慮立即開始治療或?qū)?nbsp;CGHD 治療劑量逐漸過渡 到成人期。由 CGHD 延續(xù)而來的 TGHD，rhGH 的起始劑量為原使用劑量的
50%(專家意見);過渡期始發(fā)的 TGHD，rhGH 的起始劑量 0.4~0.5 mg/d;對已診斷肥胖癥、糖尿病或糖代謝異常的 TGHD 患者，建議 rhGH 的 初始劑量為 0.1~0.2 mg/d(推薦強(qiáng)度:強(qiáng)) [2] ;如同時存在多種激素缺 乏，在使用 rhGH 前需進(jìn)行規(guī)范的糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素等替代(推薦強(qiáng) 度:中)。對于顱咽管瘤等兒童青少年高發(fā)的鞍區(qū)占位性病變患兒，建議在手 術(shù)治療后 1 年無臨床及影像學(xué)復(fù)發(fā)或進(jìn)展跡象后，才考慮 rhGH 應(yīng)用 [17] ， 但需結(jié)合腫瘤科醫(yī)生意見根據(jù)不同腫瘤類型進(jìn)行 rhGh 使用前的評估(專家意 見)。rhGH 的吸收利用和藥物敏感性的個體差異很大，臨床醫(yī)師需要重視 rhGH 應(yīng)用的個性化、漸進(jìn)化的藥物調(diào)整方案(推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。確診 TGHD 前未使用 rhGH 治療的患兒建議從小劑量開始，每隔 1~2 個月，根據(jù)臨床表現(xiàn) 改善情況、IGF-1 水平、不良反應(yīng)等調(diào)整劑量，可按照 0.1~0.2 mg/d 的劑量 調(diào)整，保持 IGF-1 水平在同年齡同性別正常范圍上限(0~2 s )(推薦強(qiáng)度: 強(qiáng)) [2,18] 。達(dá)到維持劑量后，建議至少每隔 3~6 個月監(jiān)測 1 次 [2] 。監(jiān)測 項目包括臨床癥狀改善情況、藥物不良反應(yīng)、體質(zhì)指數(shù)、腰圍、腰臀比、血清 IGF-1 水平、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、空腹血糖、空腹血脂等;雙能量 X 線片吸收法(dual-energy X-ray absorptiometry，DEXA)體成分測量等檢查可按照患兒具體情況進(jìn)行檢查和 復(fù)測(推薦強(qiáng)度:弱);至少 6 個月評估 1 次血脂水平、心臟超聲、頸動脈內(nèi) 膜中層厚度等評估心血管不良事件風(fēng)險(推薦強(qiáng)度:弱);每 6~12 個月進(jìn)行 1 次生活質(zhì)量評估(推薦強(qiáng)度:弱);若治療初始階段 DEXA 掃描骨密度異 常，建議每 1 年復(fù)查 1 次;若成年期繼續(xù)用藥，仍建議定期復(fù)查(推薦強(qiáng)度: 弱);下丘腦垂體腫瘤術(shù)后殘余或垂體微腺瘤患兒建議每 6~12 個月復(fù)查鞍區(qū)
磁共振成像(專家意見);同時接受糖皮質(zhì)激素、甲狀腺激素和性激素替代療 法的患兒在開始 rhGH 治療后應(yīng)及時調(diào)整劑量，待穩(wěn)定后仍繼續(xù)維持至少 6 個 月 1 次的復(fù)查(推薦強(qiáng)度:中)。
建議確診 TGHD 后持續(xù)用藥至成人期，然后重新評估診斷 AGHD，以決定是 否繼續(xù) rhGH 應(yīng)用(推薦強(qiáng)度:中);如患者因個人原因決定停藥，需在停藥 6 個月后隨訪觀察是否出現(xiàn) TGHD 的臨床癥狀(推薦強(qiáng)度:中)。
2.rhGH 劑量影響因素:
(1)TGHD 患者的 rhGH 治療劑量受多種因素影響，最為明顯的是青春期生 長激素生理分泌顯著增加和成年后生長激素分泌隨年齡逐漸下降 [19] 。青春 期女童分泌的生長激素比男童更多，可能與女童體內(nèi)較高水平的雌激素相關(guān)。 因此，建議青春期女童給予更大的 rhGH 用量(推薦強(qiáng)度:中)。對于極個別 在過渡期妊娠的患者，由于沒有足夠的依據(jù)證實其生長激素的妊娠期變化，因 此可以考慮維持原有劑量，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行劑量的調(diào)整。(2)肥胖 人群內(nèi)源性生長激素分泌較正常人群降低，但其肝臟生長激素受體相應(yīng)上調(diào)， 以維持血清 IGF-1 水平在正?；蛘５拖?nbsp;[20] 。對于 TGHD 肥胖患者給予小 劑量 rhGH 治療反而可以提高其胰島素敏感性 [21] 。建議初始診斷的肥胖 TGHD 患者，rhGH 起始量為 0.1~0.2 mg/d，以減少糖代謝紊亂的發(fā)生率 (推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。(3)聯(lián)合用藥方面，TGHD，尤其是過渡期發(fā)生的 TGHD，常見原因是下丘腦和(或)垂體結(jié)構(gòu)破壞或功能損害，往往同時伴有 其他垂體激素的缺乏，需要腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素、性激素的替代治療。
因此，在 rhGH 治療前后，應(yīng)對垂體其他激素水平進(jìn)行定期監(jiān)測并正規(guī)替代 (推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。由于 GHD 可能會掩蓋腎上腺皮質(zhì)功能不全，故在 rhGH 治療前應(yīng)仔細(xì)評估患者的下丘腦-垂體-腎上腺軸功能。即使初始下丘腦-垂體- 腎上腺軸功能正常者，在 rhGH 治療期間也應(yīng)進(jìn)行每 6 個月 1 次的監(jiān)測，如出 現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退，應(yīng)立即接受糖皮質(zhì)激素替代治療 [3] 。對于已經(jīng)接受 小劑量糖皮質(zhì)激素替代治療的垂體機(jī)能減退癥患者，也應(yīng)注意 rhGH 治療后糖 皮質(zhì)激素劑量不足的可能(推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。建議在 rhGH 治療前后，對血清 游離甲狀腺素水平進(jìn)行規(guī)律監(jiān)測，并且按需調(diào)整甲狀腺素治療劑量。對于血清 游離甲狀腺素水平處于正常低限的 TGHD 患者，可在開始 rhGH 治療之前，采 用小劑量左甲狀腺素替代(推薦強(qiáng)度:強(qiáng))。雌激素口服更容易因雌激素的拮 抗作用而產(chǎn)生生長激素抵抗，建議 rhGH 使用劑量稍高，如病情允許可考慮使 用雌激素緩釋透皮貼片以避免對 rhGH 的影響 [22] ;由于睪酮可以增強(qiáng) rhGH 的作用，使用睪酮替代治療的患者可能需要降低 rhGH 劑量以保證安全 性(推薦強(qiáng)度:中) [23] 。(4)藥物依從性方面，研究表明同等 rhGH 周劑 量情況下每日注射或每周 3 次注射在提高 AGHD 和 CGHD 患者的血清 IGF-1 水平、改善脂質(zhì)代謝和骨代謝、骨密度和身體成分以及心臟功能等多方面具有 同等效力 [24,25] 。考慮到 TGHD 患者每日用藥的依從性可能無法保證，國 外指南建議可以隔日注射或者每周 3 次注射(推薦強(qiáng)度:弱) [2] 。已有長效 rhGH 應(yīng)用于 AGHD 的臨床藥物試驗，但需要更多的研究來確定其在 TGHD 治療中的有效劑量及安全范圍(推薦強(qiáng)度:弱)。
(二)rhGH 治療的安全性
1.糖代謝異常和糖尿病:
rhGH 對糖代謝的影響一直是內(nèi)分泌?？漆t(yī)生的擔(dān)憂，盡管尚無長期 rhGH 替 代增加 AGHD 和 CGHD 患者糖尿病患病風(fēng)險的證據(jù) [26] ，但有報道指出 rhGH 治療可引起 AGHD 患者胰島素敏感性下降、空腹血糖、HbA1c 等某些 糖代謝指標(biāo)改變 [27] ，故 TGHD 患者若繼續(xù)使用 rhGH 治療，也應(yīng)密切監(jiān)測 糖代謝情況。如 TGHD 患者存在糖尿病的高危因素如肥胖、遺傳因素等，建議 采用相對偏小的 rhGH 起始劑量，隨后根據(jù)臨床表現(xiàn)緩慢調(diào)整劑量，同時應(yīng)監(jiān) 測患者糖代謝水平如空腹血糖、空腹胰島素和 HbA1c 等指標(biāo)。若患者已經(jīng)診 斷為糖尿病，如有必要，可以在常規(guī)糖尿病治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行 rhGH 治療，從 0.1~0.2 mg/d 的小劑量開始，但需要加強(qiáng)血糖監(jiān)測和劑量調(diào)整(推薦強(qiáng)度: 強(qiáng))。
2.腫瘤再生和(或)復(fù)發(fā):
rhGH 禁忌用于活動期惡性腫瘤患者 [28] 。尚無證據(jù)證明接受 rhGH 治療的 兒童患者腫瘤發(fā)病率增加，也無明確數(shù)據(jù)說明 rhGH 治療可能誘發(fā)或加速鞍區(qū) 腫瘤復(fù)發(fā)(推薦強(qiáng)度:中) [29] 。但流行病學(xué)研究結(jié)果顯示高水平的 IGF-1 或生長激素水平和腫瘤的發(fā)病率相關(guān) [30] ，建議對該部分患者進(jìn)行長期監(jiān) 測，rhGH 治療前需要謹(jǐn)慎考慮并進(jìn)行充分溝通(推薦強(qiáng)度:中)。
三、TGHD 患者轉(zhuǎn)診問題
國內(nèi)尚無針對 TGHD 患者的醫(yī)療管理先例。將 GHD 患者粗略地根據(jù)年齡劃分 使醫(yī)療服務(wù)領(lǐng)域無法有效對 TGHD 患者進(jìn)行治療和評估，而過渡期的治療管理
缺失，可能導(dǎo)致部分患者在成年后面臨心血管并發(fā)癥、骨質(zhì)疏松及其他代謝并 發(fā)癥、生活質(zhì)量下降等一系列問題。兒科內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生在 GHD 兒童的教育 中起著至關(guān)重要的作用。在診斷時或治療開始后，兒科內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)生應(yīng)與 GHD 患兒父母討論持續(xù)甚至終生需要 rhGH 治療的必要性，以最大程度地減少 TGHD rhGH 治療的中斷。臨床醫(yī)生需對 TGHD 患者制定相應(yīng)的治療和管理計 劃，促進(jìn)并確保他們從兒科內(nèi)分泌到成人內(nèi)分泌的有序銜接，提高患者依從性 并且最大程度減少患者治療過程的中斷(推薦強(qiáng)度:弱)。各個地區(qū)可以根據(jù) 醫(yī)療法規(guī)規(guī)定，制定相對個體化的治療方案，與成人內(nèi)分泌醫(yī)生進(jìn)行無縫對 接，實現(xiàn)該部分患者的規(guī)范管理。
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