資料文獻(xiàn)

《神經(jīng)肌肉病患兒新型冠狀病毒病疫情期間防控及管理建議》


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自 2019 年 12 月中旬武漢市出現(xiàn)新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus,2019-nCoV) 感染以來,中國(guó)及境外多個(gè)國(guó)家均有確診和疑似病例的報(bào)道,并且"二代"感染者、發(fā)病例數(shù) 及重癥例數(shù)快速上升[1],提示 2019-nCoV 的傳染性強(qiáng),全國(guó)疫情形勢(shì)嚴(yán)峻。世界衛(wèi)生組織 (WHO)將此病毒導(dǎo)致的疾病正式命名為 COVID-19(Corona Virus Disease-19),國(guó)家衛(wèi)生健 康委員會(huì)將新型冠狀病毒肺炎英文名稱修訂為 COVID-19。因?yàn)橐咔檎锰幱诤倨陂g,避 免了兒童在校期間的聚集性感染,但也使疫情初期呼吸道疾病聚集性特點(diǎn)在兒童中尚未充 分顯現(xiàn),難以評(píng)估兒童 COVID-19 的發(fā)病特點(diǎn)。隨著疫情進(jìn)入高峰階段和病原學(xué)檢測(cè)的開 展,兒童及嬰幼兒確診病例正在逐漸增多。流行病學(xué)顯示,人群對(duì) 2019-nCoV 普遍易感, 患者年齡范圍為 30 h~96 歲。對(duì)全國(guó) 4 021 例確診患者(診斷日期截至 月 26 )的分析 表明各年齡段人群普遍易感,其中 10 歲以下兒童患者占 0.35%[2]。"關(guān)于做好兒童和孕產(chǎn)婦 2019-nCoV 感染的肺炎疫情防控工作的通知"中明確指出"兒童和孕產(chǎn)婦是 2019-nCoV 感染 的肺炎的易感人群"[3]。截至 2020 年 月 日 24 時(shí),全國(guó)報(bào)道兒童確診病例 285 [4];截 至 2020 年 月 17 日 24 時(shí),北京市衛(wèi)生健康委員會(huì)報(bào)道了 387 例確診病例,其中 歲以 下 14 例,占 3.6%6~17 歲 13 例,占 3.4%[5]。多數(shù)兒童 COVID-19 的臨床癥狀輕于成人 [4,6],尚無兒童死亡病例報(bào)道,但已有臨床報(bào)道顯示,重癥 COVID-19 病例多發(fā)生于有基礎(chǔ)疾 病或 60 歲以上的患者[7,8],因此不能忽視患兒(尤其是有基礎(chǔ)疾病的患兒)潛在的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

神經(jīng)肌肉病(neuromuscular diseaseNMD)即運(yùn)動(dòng)單位病,是指運(yùn)動(dòng)單位通路上的各 個(gè)部位發(fā)生的病變,兒童 NMD 是嬰幼兒期或兒童期起病的 NMD,多由遺傳因素或免疫機(jī)制 異常所致,主要包括脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、周圍神經(jīng)病、神經(jīng)-肌肉接頭疾病、炎癥性肌 病、先天性肌病和肌營(yíng)養(yǎng)不良癥等,其中脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy,SMA)是 最常見的兒童運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病[9],Duchenne 肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD) 是最常見兒童肌營(yíng)養(yǎng)不良癥[10]。兒童 NMD 主要表現(xiàn)為顯著肌無力,對(duì)呼吸肌和/或心肌也有 嚴(yán)重影響。長(zhǎng)期肌無力還會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)變形,進(jìn)一步加重呼吸問題,呼吸衰竭和/或 心臟功能衰竭往往是兒童 NMD 患者的直接死亡原因。因此,兒童 NMD 患兒不僅是 2019- nCoV 感染的高危人群,也是兒童重癥病例發(fā)生的高危人群。為避免 NMD 患兒發(fā)生 COVID- 19,以及合并 COVID-19 后在控制 COVID-19 同時(shí)如何管理原發(fā)基礎(chǔ)疾病,根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健 康委員會(huì)發(fā)布的疾病診治方案[11],結(jié)合兒童 COVID-19 的臨床特點(diǎn),提出以 SMA 為代表的 NMD 患兒在 COVID-19 疫情下的防控及治療建議,以供臨床參考。

現(xiàn)報(bào)道 例 SMA 2 型患者確診 COVID-19,該患者為女性,18 歲,家住武漢,2020 年 月 20 日母親帶其外出,21 日出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽,以后反復(fù)高熱,咳痰不多,月 29 日查血

常規(guī)提示白細(xì)胞 1.8×109/L,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.84×109/L,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) 0.69×109/L,血紅 蛋白 125 g/L,血小板 67×109/L,胸部 CT 提示雙肺多發(fā)斑片狀磨玻璃樣密度增高影,月 31 日查 2019-nCoV 核殼蛋白基因陽(yáng)性,開放讀碼框 1ab 陽(yáng)性。月 日出現(xiàn)呼吸困難,血 氣分析提示低氧血癥,考慮為 COVID-19 重型,住院后使用過咳痰機(jī)和無創(chuàng)呼吸機(jī),并積極 支持對(duì)癥治療,于 月 17 日康復(fù)出院。是否還有其他神經(jīng)肌肉病患者患 COVID-19 及其嚴(yán) 重程度,有待積累更多臨床資料進(jìn)行總結(jié)。

居家防護(hù)指導(dǎo)
1.1 患兒防護(hù)措施 (1)指導(dǎo)患兒做好手衛(wèi)生:在看護(hù)人幫助下進(jìn)行,流動(dòng)水,按六步

洗手法洗手[12]。最后家長(zhǎng)使用一次性干紙巾將其擦干。(2)指導(dǎo)患兒正確佩戴口罩[13]:若無明 確的接觸史,居家不需佩戴口罩,口罩的選擇和使用沒有特殊要求。需要密切觀察患兒佩戴 口罩后的依從性、舒適程度及呼吸的情況。(3)做好飲食衛(wèi)生:照護(hù)者不要用嘴咀嚼食物(包 括用嘴吹涼食物)后喂食患兒,不要與患兒共用餐具。飯前、便后一定要洗手。

1.2 家庭成員的防護(hù)指導(dǎo) NMD 兒童患 COVID-19 多數(shù)是由于家庭成員患病或有確 診患者接觸史,因此家庭成員的防護(hù)尤為重要。應(yīng)盡量減少外出活動(dòng)、不探視近期患有肺炎 的患者,如必須外出,需戴口罩。外出回家后注意流動(dòng)水洗手。不要親吻患兒,不要對(duì)著患 兒咳嗽、打噴嚏或呼氣,如要打噴嚏或咳嗽,用紙巾將口鼻遮擋住,用過的紙巾立刻扔進(jìn)封 閉式垃圾桶。家庭成員接觸 COVID-19 疑似或確診患者回家后,嚴(yán)格隔離至少 14 d,避免 接觸患兒。

1.3 患兒及所有家庭成員的監(jiān)測(cè) 觀察有無發(fā)熱、流涕、咳嗽、腹瀉等癥狀,并做好 相關(guān)記錄。

1.4 提醒家長(zhǎng)注意家庭環(huán)境,要保持房間干凈整潔,室內(nèi)做好通風(fēng)換氣,每次至少 30 min,每天不少于 次。如任何家庭成員有感染性疾病,至少家庭消毒每周 1~次,洗手 池、便池等每天清洗,每周消毒 1~[14]。
接觸了疑似或確診 COVID-19 病例的患兒防護(hù)與監(jiān)測(cè)

2.1 患兒接觸了疑似/確診 COVID-19 病例,目前尚無癥狀:(1)患兒除日常防護(hù)外, 應(yīng)居家隔離觀察。(2)醫(yī)學(xué)觀察:建議至少每隔 6~8 h 監(jiān)測(cè)一次體溫。觀察有無 COVID-19 的呼吸道癥狀如咳嗽、咽痛、呼吸急促等,消化道癥狀如腹瀉、惡心、嘔吐等,以及有無頭 痛、乏力、嗜睡、精神萎靡等,并及時(shí)記錄。(3)提醒患兒外出就診過程中,加強(qiáng)防護(hù),應(yīng)全 程佩戴醫(yī)用防護(hù)口罩或 N95 口罩,并如實(shí)告知醫(yī)務(wù)人員 COVID-19 確診及疑似病例的接觸 史,或聚集性發(fā)病患者的接觸史。(4)提醒家庭成員加強(qiáng)個(gè)人防護(hù),家庭成員之間需要佩戴 醫(yī)用防護(hù)口罩,并限制看護(hù)人數(shù),減少或者避免看護(hù)人員變動(dòng)。(5)增加家居環(huán)境的通風(fēng)和 消毒。

2.2 患兒接觸了疑似/確診 COVID-19 的病例后,出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸道或消化道等在 1.1(2) 中所描述癥狀,或居家觀察過程中出現(xiàn)上述癥狀時(shí),應(yīng)在做好個(gè)人防護(hù)的情況下,及時(shí)就診。

2.3 患兒智力正常,長(zhǎng)期患病所帶來的心理壓力,容易加大對(duì) COVID-19 疫情的恐懼, 尤其是年長(zhǎng)兒,需要進(jìn)行及時(shí)的心理康復(fù)治療,緩解患兒的緊張恐懼情緒,做到及時(shí)主動(dòng)訴 說臨床癥狀,利于居家醫(yī)學(xué)觀察、疾病的診斷和治療。
疑似/確診 COVID-19 的患兒管理建議

[11]
3.1 根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》 的診斷標(biāo)準(zhǔn)和《兒童 2019 

型冠狀病毒感染的診斷與防治建議(試行第一版)[4]診斷為疑似/確診 COVID-19 的 NMD 患 兒,應(yīng)立即向所在地衛(wèi)生健康行政部門報(bào)告,由衛(wèi)生健康行政部門組織將患兒轉(zhuǎn)至定點(diǎn)救治 醫(yī)院,具體轉(zhuǎn)運(yùn)方案參考國(guó)家衛(wèi)生健康委印發(fā)的《新型冠狀病毒感染的肺炎病例轉(zhuǎn)運(yùn)工作方 案(試行)[15]。

3.2 患兒 COVID-19 的臨床分型[16] 分為輕型 COVID-19,普通型 COVID-19,重型 COVID-19,危重型 COVID-19。

3.3 COVID-19 的治療

3.3.1 一般治療 臥床休息,支持治療;保證充分熱量攝入,多飲水;監(jiān)測(cè)體溫、指 氧飽和度,保持呼吸道通暢,有缺氧表現(xiàn)時(shí),及時(shí)給予有效呼吸支持。

3.3.2 對(duì)癥治療 積極控制高熱。體溫超過 38.5 °C伴有明顯不適者,可采用物理降 溫或應(yīng)用布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚等退熱藥物治療,每 4~6 h 可重復(fù)一次。

3.3.3 抗病毒治療 目前尚無特效抗 2019-nCoV 藥物,結(jié)合干擾素 α 在治療兒童病 毒性肺炎、急性上呼吸道感染、手足口病及 SARS 等病毒感染性疾病的臨床實(shí)踐,推薦干擾 素 α 霧化、干擾素 α2b 噴霧劑,用于接觸疑似 COVID-19 患者的高?;純夯虿《靖腥驹缙?表現(xiàn)為上呼吸道癥狀的患兒。合并流感病毒、細(xì)菌或支原體感染者需加用奧司他韋、抗菌藥 物等有效藥物治療。治療好轉(zhuǎn)出院后還應(yīng)居家隔離 14 d。

3.3.4 危重型病例給予特殊處理 NMD 患兒多有呼吸肌無力,限制性通氣障礙,在 呼吸道感染后容易分泌物清除障礙或誤吸,極易出現(xiàn)急性呼吸失代償,應(yīng)制定緊急搶救時(shí)轉(zhuǎn) 運(yùn)方案。建議 型和 型 SMA 患者收治定點(diǎn)醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房治療。建議及時(shí)使用雙水平 無創(chuàng)氣道正壓呼吸機(jī),加強(qiáng)分泌物清理,及早同時(shí)治療呼吸道細(xì)菌感染。在沒有進(jìn)行正壓通 氣或 CO監(jiān)測(cè)的情況下,不建議經(jīng)驗(yàn)性高流量吸氧。在病情急性加重時(shí),可行血?dú)夥治?、?常規(guī)及胸部 CT 檢查以協(xié)助診治。建議選擇患兒舒適的面罩,采用雙水平氣道正壓(bi-level positive airway pressureBPAP)模式輔助通氣,而不建議單水平持續(xù)氣道正壓(continuous positive airway pressureCPAP)模式,以使呼吸肌得到更充分的休息。NMD 患兒咳痰能力 差,嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下無創(chuàng)效果不理想時(shí),應(yīng)盡早氣管插管有創(chuàng)通氣。必要時(shí)氣管切開,但需考慮 到因原發(fā)病持續(xù)存在,會(huì)導(dǎo)致撤機(jī)困難,且氣管切開后,患者需要特殊裝置才能說話,對(duì)患 者本身及患者家庭的生活質(zhì)量均造成巨大影響,因此應(yīng)謹(jǐn)慎決定。

4 NMD 基礎(chǔ)疾病的管理 4.1 康復(fù)治療

疫情期間,為避免人員聚集,很多醫(yī)院常規(guī)門診均有所限制,NMD 這些慢性病患兒也 需要居家隔離,使患兒的機(jī)構(gòu)康復(fù)訓(xùn)練有一定困難。但是運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練、吞咽功能訓(xùn)練和呼 吸功能訓(xùn)練等居家康復(fù)訓(xùn)練不能停止。
(1)預(yù)防或延緩關(guān)節(jié)攣縮:

通過輔助器具促進(jìn)抗重力體位的維持及提高移動(dòng)能力[17],以盡可能預(yù)防或延緩關(guān)節(jié)攣 縮。建議每天進(jìn)行僵硬關(guān)節(jié)的牽伸,具體方法:緩慢將關(guān)節(jié)拉伸至最大范圍,并保持 30 s, 然后放松數(shù)秒,重復(fù) 3~遍,操作中避免引發(fā)疼痛。
(2)矯形器佩戴:

夜間佩戴踝足矯形器(ankle-foot orthosesAFO)有助于延緩踝關(guān)節(jié)攣縮,在不影響患 兒睡眠的情況下,佩戴時(shí)間可從 60 min 起始,直至整夜佩戴,每周至少佩戴 次。 (3)移動(dòng)訓(xùn)練:

對(duì)于喪失獨(dú)立站立和行走能力的患兒,應(yīng)進(jìn)行坐位平衡和上肢功能的訓(xùn)練,盡可能保 持上身直立、左右對(duì)稱,必要時(shí)可借助靠墊和扶手,以預(yù)防或延緩脊柱畸形。如果條件允許, 建議每天借助輔助具如站立架維持站立體位,每次輔助站立時(shí)間不超過 60 min,每周最少 進(jìn)行 3~次。鼓勵(lì)患兒盡可能自我驅(qū)動(dòng)輪椅進(jìn)行移動(dòng)。

(4)吞咽功能訓(xùn)練: 可利用半坐位、少量食物、集中患兒注意力等方法促進(jìn)吞咽功能。

(5)呼吸功能訓(xùn)練:

用吹氣球、吹口哨、大聲朗誦和唱兒歌等游戲類活動(dòng)來進(jìn)行呼吸功能訓(xùn)練。指導(dǎo)患兒 學(xué)會(huì)并練習(xí)深吸氣后用力咳嗽有助于自主清理氣道分泌物。胸部的叩擊、搖震和體位引流等 排痰技術(shù)可以促進(jìn)氣道分泌物的清除,必要時(shí)可采用咳痰機(jī)輔助排痰,但這些方法需要家長(zhǎng) 曾經(jīng)接受過培訓(xùn)方可使用。

4.2 消化系統(tǒng)和營(yíng)養(yǎng)管理 加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng),根據(jù)患者的生長(zhǎng)發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)攝入狀況,調(diào)節(jié)熱量、液體、營(yíng)養(yǎng)素的攝入量

[17]。建議進(jìn)食富含纖維的食物,促進(jìn)胃腸蠕動(dòng);并保證充足的液體入量。適當(dāng)服用腸道調(diào)節(jié) 藥物以減少便秘。必要時(shí)補(bǔ)充鋅鐵鈣和維生素 A、維生素 等關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素。減少超重患者的 熱量攝入,但需最大限度地保證關(guān)鍵營(yíng)養(yǎng)素的攝入,而體重不足的患者應(yīng)增加攝入熱量。 4.3 氣道管理

平常良好的呼吸道管理及輔助咳痰管理(包括每天物理拍痰和使用咳痰機(jī))對(duì) NMD 患兒 來說非常重要[18],疫情期間居家防護(hù)尤其應(yīng)該重視。如出現(xiàn)呼吸費(fèi)力,或合并發(fā)熱、咳嗽、 呼吸頻率增快等呼吸道感染表現(xiàn)時(shí),建議行胸片或胸部 CT 檢查。由于很多患兒咳痰無力, 容易出現(xiàn)分泌物堵塞氣道,引起肺不張。胸片檢查有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)肺不張,并給予更積極的 處理。當(dāng)存在咳嗽無力時(shí),給予輔助咳痰,包括物理拍痰、體位引流及咳痰機(jī),可有效減少 氣道分泌物潴留的風(fēng)險(xiǎn)。推薦所有 SMA 1 型患者在確診后即準(zhǔn)備咳痰機(jī),型患者在有呼 吸道感染、咳痰無力時(shí)應(yīng)給予輔助排痰,有條件的患者可考慮使用咳痰機(jī)。

4.4 鞘內(nèi)注射諾西那生患兒的管理
SMA 是由于脊髓前角及延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性,導(dǎo)致近端肢體和軀干進(jìn)行性、對(duì)稱性肌

無力和肌萎縮的神經(jīng)變性病。盡管 SMA 可由多種基因突變引起,但一般特指由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng) 元存活基因 1(survival motor neuron,SMN1)突變所導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病。諾西那生 鈉注射液是一種可同時(shí)改善運(yùn)動(dòng)功能和提高生存率并延緩 SMA 進(jìn)程的緩解疾病療法[19], 2019 年已在我國(guó)上市并于當(dāng)年 10 月 10 日開始臨床應(yīng)用?;純涸诖_診后應(yīng)盡早開始本品治 療,于第0天、第14天、第28天和第63天給予4次負(fù)荷劑量,此后每4個(gè)月給予1次維 持劑量。

(1)未接觸疑似或確診 COVID-19 病例的患者可與醫(yī)院充分溝通,根據(jù)當(dāng)?shù)匾咔楹透腥?nbsp;COVID-19 的風(fēng)險(xiǎn),評(píng)估后共同決定按時(shí)或延后 1~周應(yīng)用諾西那生,在就醫(yī)途中及住院 期間應(yīng)做好防護(hù),包括正確佩戴口罩、手衛(wèi)生等;

(2)接觸疑似或確診 COVID-19 病例的 SMA 患者應(yīng)居家隔離 14 d,14 d 后如無癥狀, 可解除隔離,之后按第一類患者就診;

(3)疑似或確診 COVID-19 病例的 SMA 患者應(yīng)首先治療 COVID-19,待肺炎痊愈,并且 復(fù)查 次核酸陰性,確認(rèn)無傳染性后,身體條件許可的情況下,再予諾西那生治療,因此醫(yī) 生必須進(jìn)行臨床評(píng)估。在該藥的 期臨床試驗(yàn)中,如果發(fā)生并發(fā)疾病妨礙給藥程序的安全進(jìn) 行,可視情況適當(dāng)延期給藥。
4.5 臨床試驗(yàn)

近年來,由于基因治療、酶替代等技術(shù)的發(fā)展,部分 NMD 的治療獲得了重大突破,很 多臨床試驗(yàn)中國(guó)與全球同步進(jìn)行。

(1)重大疫情期間,暫停以研究為目的的藥物、醫(yī)療器械及診斷試劑臨床試驗(yàn)環(huán)節(jié),僅 保留臨床試驗(yàn)中對(duì)受試者疾病有重要影響的治療及安全評(píng)估環(huán)節(jié),并應(yīng)嚴(yán)格遵守各個(gè)醫(yī)院 在疫情防控期間的醫(yī)療規(guī)定。

(2)研究者應(yīng)與受試者保持聯(lián)系,告知受試者,保障受試者知情并做好受試者的溝通交 流工作。

(3)對(duì)于受試者訪視,研究者綜合評(píng)估患兒的獲益和風(fēng)險(xiǎn)及患兒家長(zhǎng)意愿來決定其訪視 時(shí)間。如果需要延遲隨訪,研究者仍需與患兒父母電話聯(lián)系,了解患兒健康狀態(tài)、用藥狀況,

確認(rèn)患兒按照要求服用研究用藥。如果有不良事件/嚴(yán)重不良事件發(fā)生,按照既有流程盡快 匯報(bào)。在病歷中或研究者文件夾中記錄隨訪延后的原因以及與患者、申辦方溝通過的內(nèi)容。 若受試者不愿意或由于交通管制而無法來本中心隨訪,可在研究者及研究護(hù)士指導(dǎo)下,到當(dāng) 地醫(yī)院按方案要求的內(nèi)容進(jìn)行相關(guān)安全性檢查;研究者可通過電話、微信視頻、郵件等方式 審閱檢測(cè)結(jié)果,同時(shí)讓受試者于下次訪視時(shí)將當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的診療病歷等帶回研究中心。

(4)研究藥物發(fā)放,盡管患兒無法按時(shí)隨訪,但仍應(yīng)盡最大努力確?;純赫7帯Ec 受試者法定監(jiān)護(hù)人簽署"藥品快遞告知書",從藥品運(yùn)送、接收、用戶信息保密、問題處理進(jìn) 行介紹;在獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)同意后,為避免患者斷藥風(fēng)險(xiǎn),研究人員可先根據(jù)告知書信 息對(duì)患兒及家長(zhǎng)進(jìn)行口頭知情,在獲得認(rèn)同后,進(jìn)行藥品運(yùn)輸。相關(guān)溝通記錄于病歷中,紙 質(zhì)版藥品快遞告知書應(yīng)在接下來最近一次訪視中簽署??梢詤⒄蔗槍?duì) COVID-19 疫情發(fā)布的 藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)工作相關(guān)指導(dǎo)執(zhí)行。

4.6 遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷
遺傳性 NMD 的產(chǎn)前診斷前必須先進(jìn)行先證者及父母的預(yù)分析,明確先證者的基因突變

類型,再制定在該家系中實(shí)行的產(chǎn)前診斷途徑和策略?,F(xiàn)階段孕婦一定要加強(qiáng)自身防護(hù),尚 未受孕者可以適當(dāng)推遲計(jì)劃,如果已經(jīng)受孕,原計(jì)劃絨毛穿刺者可改成羊水穿刺,應(yīng)當(dāng)由具 備產(chǎn)前診斷資質(zhì)的專業(yè)人員評(píng)估后進(jìn)行。
小結(jié)

在目前疫情形勢(shì)依然嚴(yán)峻的情況下,NMD 兒童,尤其是 SMA1~型患者,更可能迅 速進(jìn)展為重型和危重型 COVID-19 患者,作為特殊的群體應(yīng)予以高度關(guān)注,做好患兒的日常 防護(hù),盡量避免 2019-nCoV 感染,并結(jié)合原發(fā)疾病的特征和 COVID-19 的臨床輕重程度, 權(quán)衡利弊進(jìn)行個(gè)體化治療,最大限度地做好 NMD 兒童的 COVID-19 的防控救治工作。


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