兒童輪狀病毒胃腸炎免疫預(yù)防專家共識(2020 版)
A 組輪狀病毒(rotavirus，RV)是全球<5 歲兒童重度胃腸炎及死亡的主要病 原，幾乎每名兒童在 5 歲之前均感染過≥1 次 RV[1]。輪狀病毒胃腸炎(rotavirus gastroenteritis，RVGE)住院患者多為<2 歲嬰幼兒，重癥或死亡病例主要為<1 歲嬰兒[1,2]。中國<5 歲兒童腹瀉死亡中 RVGE 導(dǎo)致的死亡占 35%[3]。RVGE 尚無特效 治療藥物，衛(wèi)生條件的改善不能有效控制 RV 的傳播，接種疫苗是預(yù)防 RVGE 的 最有效措施[1,4,5]。2013 年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)提出 了"肺炎和腹瀉綜合全球行動計劃"，該計劃的目標(biāo)之一是至 2025 年全球可預(yù)防 的重度腹瀉較 2010 年降低 75%[6]。
目前在中國上市使用的 RV 疫苗包括 2001 年上市的口服 RV 活疫苗(Lanzhou lamp rotavirus vaccine，LLR)和 2018 年上市的口服五價重配 RV 減毒活疫苗 (pentavalent human-bovine reassortant rotavirus vaccine，RV5)。兩種疫 苗現(xiàn)均未納入國家免疫規(guī)劃(national immunization program，NIP)。2019 年，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會組織流行病學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)、兒科學(xué)、衛(wèi)生管理等專 家研討中國兒童 RVGE 免疫預(yù)防策略。本共識通過檢索 PubMed、Medline、 EBSCO、中國維普、中國知網(wǎng)等期刊數(shù)據(jù)庫，收集和分析 RVGE 疾病負(fù)擔(dān)、RV 疫 苗保護(hù)效力和效果、RV 疫苗安全性等已發(fā)表文獻(xiàn)，結(jié)合中國 RV 疾病監(jiān)測數(shù) 據(jù)、WHO 關(guān)于 RV 疫苗立場文件和專家研討意見編寫而成，旨在為中國兒童 RV 疫苗使用提供相關(guān)科學(xué)信息，供專業(yè)技術(shù)人員在相關(guān)工作中參考使用。
1 病毒基本特征
RV 屬于呼腸孤病毒科(Reoviridae)輪狀病毒屬，是無包膜雙鏈 RNA 病毒。 病毒顆粒分為外層衣殼、內(nèi)層衣殼和核心 3 層，內(nèi)含 11 個雙鏈 RNA 片斷組成的 病毒基因組，編碼 6 個結(jié)構(gòu)蛋白和 6 個非結(jié)構(gòu)蛋白[7]。不同 RV 在感染同一宿主 細(xì)胞時，11 個 RNA 片段可能會在病毒增殖過程中發(fā)生重配(reassortment)，這 也是自然界中大量不同 RV 株出現(xiàn)和存在的重要原因之一。根據(jù)內(nèi)層衣殼蛋白 VP6 抗原特征將 RV 分為 10 個組群(group)(A~J 組)[8]。A 組 RV 可感染人和多數(shù) 哺乳動物，也是<5 歲兒童急性胃腸炎(腹瀉)最為常見的病原體[9]。外層衣殼蛋 白 VP7 和 VP4 分別決定 RV 不同的 G 血清(基因)型(簡稱 G 型)和 P 血清(基因)型 (簡稱 P 型)。由于 G 型與 P 型的變化可以是獨立的，通常采用 G 和 P 雙命名系 統(tǒng)來確定毒株類型[7]。全球最常見感染人類的 A 組 RV 有 6 個 G 型(G1、G2、G3、 G4、G9、G12)和 3 個 P 型(P[4]、P[6]、P[8])。在 G 和 P 組合中，G1P[8]、G2P[4]、G3P[8]、G4P[8]、G9P[8]和 G12P[8]約占所有人類 RV 毒株的 90%以上 [7]。不同的毒株可以同時在自然界中循環(huán)，優(yōu)勢流行毒株也可以因地理區(qū)域和流 行季節(jié)的變化而不同或改變[10]。
RV 抵抗力較強(qiáng)，可通過胃酸屏障進(jìn)入小腸造成感染。RV 在外環(huán)境中相當(dāng)穩(wěn)
定，在飲用水和生活用水中可存活數(shù)日至數(shù)周，在人手上可存活≥4 h，約 50%
濕度條件有利于 RV 在空氣和物體表面存活，其感染性可保持?jǐn)?shù)天[11]。含氯消毒
劑(游離氯>20 000 ppm)、含碘消毒劑(游離碘>10 000 ppm)、含 70%乙醇的
0.5%w/v 葡萄糖酸氯己定或含>40%異丙醇的季銨化合物、高濃度(95%)的乙醇、
紫外線、高溫(潮濕 100 °C或干燥 60 °C)對病毒具有較好的殺滅作用[12]。RV 感
染劑量低，<100 個病毒粒子即可感染[13]。感染 RV 的患者發(fā)病第 2-5 天糞便中病
毒量最大，初次感染的患者其糞便排毒量很高(每克含 1012 個病毒粒子)[1]。RV 感
染主要影響小腸絨毛頂端的成熟腸道細(xì)胞，細(xì)胞被破壞后，會影響營養(yǎng)物質(zhì)的
消化吸收，引起分泌性腹瀉[1]。通常認(rèn)為 RV 型別與感染后的臨床嚴(yán)重程度無關(guān) [1]。
2 免疫保護(hù)
2.1 免疫保護(hù)性機(jī)制
RV 感染可誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫。RV 的 VP4(P 型)和 VP7(G 型)蛋白對機(jī) 體免疫力有重要作用，可誘導(dǎo)型特異性和型交叉性中和抗體[14]。RV 疫苗可誘導(dǎo) 異型免疫，這可能是由于誘導(dǎo)了針對 VP4 或 VP7 上異型表位的保護(hù)性抗體反 應(yīng)，針對 VP6 或 NSP1 上共同抗原產(chǎn)生的抗體保護(hù)作用，或者是誘導(dǎo)了交叉反應(yīng) 的保護(hù)性 T 淋巴細(xì)胞反應(yīng)[15]。病毒感染后血清中 RV 特異性 IgG 抗體水平升高， 具有中和病毒的作用[16]。血清中 RV 特異性 IgA 具有中和抗體活性，對感染后的 病毒及時清除以及預(yù)防再次感染起著至關(guān)重要的作用[17]。腸道內(nèi) RV 特異性分泌 性 IgA 也在長期抵御 RV 感染中發(fā)揮主效應(yīng)[18]。糞便中 RV 特異性 IgA 水平與抗 RV 感染有關(guān)。細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)很可能與保護(hù)力和疾病恢復(fù)有關(guān)[19]。
2.2 初次感染與重復(fù)感染的保護(hù)效力
在墨西哥、幾內(nèi)亞比紹及印度等進(jìn)行的隊列研究發(fā)現(xiàn)，RV 初次感染引起的 RVGE 嚴(yán)重程度明顯重于重復(fù)感染，初次感染可以減少后續(xù)感染的次數(shù)及嚴(yán)重程 度，且隨著感染次數(shù)的增加保護(hù)率增強(qiáng)[20,21,22]。這表明 RV 的重復(fù)感染可誘導(dǎo)長期 的免疫保護(hù)，提示開發(fā)和應(yīng)用疫苗預(yù)防 RV 感染的可行性及預(yù)防初次感染的重要 性。墨西哥、幾內(nèi)亞比紹的研究顯示初次感染對后續(xù) RVGE 的保護(hù)效力為 70%~ 77%，二次感染后對后續(xù)中到重度 RVGE 的保護(hù)效力為 100%[20,21];而印度的研究顯 示嬰幼兒在初次感染后對后續(xù) RVGE 的保護(hù)效力為 43%，重復(fù)感染 3 次以后才會 對后續(xù)的中到重度 RVGE 保護(hù)效力達(dá)到 79%[22]。其原因在于印度兒童相較于墨西 哥、幾內(nèi)亞比紹兒童首次感染 RV 的時間較早，印度 6 月齡兒童中有 56%已感染 RV[22]，而墨西哥、幾內(nèi)亞比紹這一比例只有 34%和 26%[20,21]。兒童早期感染比例高 與當(dāng)?shù)厝?nbsp;RVGE 流行強(qiáng)度及環(huán)境中 RV 高病毒載量有關(guān)。鑒于誘導(dǎo) RV 中和抗體 的能力取決于年齡，兒童的早期感染可能不會誘導(dǎo)有效的保護(hù)性免疫應(yīng)答。因 此，亞洲和非洲最貧窮國家兒童的早期感染會影響疫苗保護(hù)效力，導(dǎo)致自然感 染和疫苗接種的效果減弱[22]。
2.3 交叉保護(hù)
RV 不同型別間具有不完全的交叉保護(hù)作用，但自然感染或接種疫苗后所產(chǎn) 生的 RV 不同型別交叉反應(yīng)的機(jī)制尚不完全清楚[16,23]。墨西哥隨訪 2 年的研究顯 示，初次感染后所產(chǎn)生抗體可針對同型反應(yīng)及不同型別交叉反應(yīng)，但針對同型 反應(yīng)更強(qiáng)烈，重復(fù)感染可誘導(dǎo)更廣泛的血清型抗體反應(yīng)[20]。而印度研究顯示， 第 2 次或第 3 次 RV 感染后對后續(xù)的感染可產(chǎn)生同型及不同型別的交叉保護(hù)[22]。
國際上廣泛使用的單價 RV 疫苗(Rotarix，RV1，GlaxoSmithKline)的毒株 型別為 G1P[8]，相較于五價 RV 疫苗(RotaTeq，RV5，Merck & Co.，Inc.)包含 的毒株型別(G1~G4，P[8])較少，但在全球上市后使用的結(jié)果顯示，RV5 與 RV1 的保護(hù)效果相似，在亞洲及非洲的研究也顯示 RV1 對于非疫苗株型別有較好的 保護(hù)作用，說明疫苗的使用可以在兒童中引發(fā)廣泛的異型保護(hù)性免疫[24]。
3 臨床表現(xiàn)、診斷與治療
3.1 RVGE
典型病例的潛伏期為 1~3 d，平均 2 d(95%CI:1.4~2.4 d)[25]。主要臨床 表現(xiàn)為腹瀉、嘔吐、發(fā)熱等，因腹瀉和嘔吐導(dǎo)致不同程度脫水，進(jìn)而引起電解 質(zhì)紊亂，嚴(yán)重者出現(xiàn)休克、死亡。重度 RVGE 占腹瀉住院患兒的 40%~60%[26]。<2 歲的 RVGE 患兒出現(xiàn)重度腹瀉的比例高于>2 歲患兒，可發(fā)生多次感染。
妊娠 32 周以前出生的早產(chǎn)兒，由于胎盤母傳抗體被動轉(zhuǎn)移不足、減少或受 損，可增加發(fā)生嚴(yán)重 RVGE 和住院的風(fēng)險。低出生體質(zhì)量(1 500~2 499 g)和極 低出生體質(zhì)量(1 500 g)的嬰兒，可因 RVGE 住院的風(fēng)險最高[27]。先天性免疫功 能低下或因器官移植而進(jìn)行抗排異反應(yīng)治療的兒童或成年人均易發(fā)生重型的遷 延性 RVGE[2]。
3.2 并發(fā)癥
RV 可進(jìn)入血液引起全身感染。約 90%的 RV 感染兒童可在癥狀出現(xiàn)后的 5 d 內(nèi)發(fā)生抗原血癥[28]，在 RVGE 患兒血漿及死于 RV 感染的患兒腦脊液、腹水、肺 組織中可檢測到 RV 抗原[29]。部分 RVGE 患兒可并發(fā)肺炎、神經(jīng)系統(tǒng)及自身免疫 性疾病，如良性發(fā)熱性驚厥、其他癲癇發(fā)作(發(fā)熱或無發(fā)熱)、急性腦膜炎、急 性小腦炎、腦白質(zhì)病變、急性出血性腦水腫、新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎、1 型 糖尿病和乳糜瀉等[30,31]。
3.3 診斷與治療
根據(jù)病例的流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)和實驗室檢測結(jié)果進(jìn)行診斷。實驗室 檢測可采用酶免疫試驗(enzyme immunoassays，EIA)檢測糞便標(biāo)本中 RV 抗原， 或應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcription polymerase chain reaction，RT-PCR)等方法檢測病例糞便/嘔吐物中 RV 核酸，或進(jìn)行 RV 分離培 養(yǎng)并用中和試驗鑒定病毒。
目前尚無針對 RV 的特異藥物，臨床上主要針對脫水和電解質(zhì)紊亂等進(jìn)行對 癥治療[1]。補鋅、母乳喂養(yǎng)也是必要的。補鋅有助于縮短病程，降低腹瀉嚴(yán)重程 度，減少腹瀉糞便量，進(jìn)而改善患者的預(yù)后，減少腹瀉病復(fù)發(fā)[32]?？咕貙?nbsp;RV 無效，但可用于 RVGE 合并細(xì)菌感染的控制。
4 流行病學(xué)特征
4.1 傳染源與傳播方式
RV 患者和隱性感染者(無癥狀的病毒感染者)是主要傳染源。隱性感染者在 新生兒、兒童和成年人中常見[33]，包括衛(wèi)生保健工作者。RV 主要通過糞-口途徑 直接傳播，也可通過接觸被糞便(或嘔吐物)及其飛沫污染的物品、手、用具等 間接傳播，進(jìn)食被病毒污染的水和食物也可能引起感染[13]。通常感染者從發(fā)病 前 2 d 和出現(xiàn)癥狀后 4~8 d 內(nèi)通過糞便排出大量病毒[13]，免疫缺陷的 RV 感染 者的排毒時間會更長。
4.2 人群易感性
RV 的 VP4 蛋白裂解后的 VP8*在受體識別中發(fā)揮重要功能。早期研究顯示唾 液酸是某些動物 RV 結(jié)合的受體，而后來發(fā)現(xiàn)人和多數(shù)動物 RV 是唾液酸不敏感
的[34]。近來研究表明組織血型抗原(histo-blood group antigen，HBGA)和黏蛋 白核心(mucin core)等可以與某些 P 型 VP8*蛋白結(jié)合，是 RV 的潛在受體[35,36]。RV 與糖受體的結(jié)合與 P 型有關(guān)，具有型別特異性。人群中廣泛流行的 P[4]、 P[6]、P[8]型 RV 可以與不同類型的 HBGA 和黏蛋白核心相互作用，其中 P[6]只 結(jié)合 H1 型 HBGA, P[8]/P[4]既與 H1 型 HBGA 相互作用，也可以與黏蛋白核心 2/4/6 及 lewis b 血型抗原結(jié)合;不常見的人 P[9]、P[14]、P[25]型 RV 特異性 結(jié)合 A 型 HBGA;感染新生兒的 P[11]型 RV 結(jié)合I型和II型 HBGA 前體[36,37]。流行 病學(xué)研究顯示 P[8]和 P[4] RV 傾向感染分泌型血型個體，P[6] RV 感染 lewis 陰性血型個體而與分泌型血型無關(guān)[38,39]。分泌型和 lewis 型取決于機(jī)體糖基轉(zhuǎn)移 酶 FUT2 和 FUT3 基因表達(dá)，FUT2 等糖基轉(zhuǎn)移酶負(fù)責(zé)調(diào)控個體 HBGA 的表達(dá)[40]。 HBGA 等型別在不同地區(qū)和人群中的分布會影響全球 RV 型別的流行及人體對疫 苗毒株的敏感性，從而影響 RV 疫苗的保護(hù)效力[40]。
4.3 發(fā)病人群
RV 感染以<5 歲兒童為主，幾乎所有兒童在 5 歲之間都感染過≥1 次 RV。 17%的 RVGE 住院發(fā)生于出生后 6 個月內(nèi)嬰兒，40%和 75%分別發(fā)生于<1 歲和<2 歲兒童[41]。RV 感染導(dǎo)致的死亡主要發(fā)生在<1 歲兒童[1]。2008 年至 2016 年全球 RV 監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)(global rotavirus surveillance network，GRSN)數(shù)據(jù)顯示，國 際上疫苗使用之前 RVGE 的中位年齡為 12 月齡，而在疫苗使用之后，RVGE 的中 位年齡為 15 月齡。在未使用 RV 疫苗的情況下，RVGE 的患兒中:0~5 月齡占 18%;6~11 月齡占 39%，12~23 月齡占 29%;而 RV 疫苗接種后，0~5 月齡及 6~11 月齡所占比例下降(13%、32%)，12~23 月齡占比上升(36%)[42]。
中國 2009 年至 2016 年哨點醫(yī)院<5 歲 RVGE 住院患兒中，年齡分布接近未 使用 RV 疫苗的情況，0~5 月齡占 16%，6~11 月齡占 37%，11~23 月齡占 38%;重度 RVGE 多見于 6~24 月齡兒童[43]。2014 年全國報告法定傳染病"其他感 染性腹瀉"病例中，RVGE 確診病例以<5 歲兒童為主，占 RVGE 確診病例總數(shù)的 92.2%;≤1 歲的嬰幼兒占總確診病例的 79.8%，提示≤1 歲嬰幼兒是 RV 感染的 主要人群[44]。中國傳染病報告數(shù)據(jù)和哨點監(jiān)測結(jié)果均顯示，<2 歲兒童發(fā)病人數(shù) 多，重癥比例高，是 RVGE 防控的重點人群。由于 RVGE 重癥病例中 0~5 月齡所 占比例超過 15%，因此要有效預(yù)防 RVGE，應(yīng)盡早接種 RV 疫苗。
4.4 流行季節(jié)
RVGE 全年均可發(fā)生。全球各地區(qū) RV 流行的模式差別較大。在四季分明的 地區(qū) RV 感染主要發(fā)生在秋冬季節(jié)，但在季節(jié)性不明顯的熱帶地區(qū)，RV 全年流 行強(qiáng)度相差不大，不具有明顯季節(jié)性流行特征。在非洲、南亞和亞洲某些地 區(qū)，RV 的高發(fā)季節(jié)檢出率為 31%~48%;低發(fā)月份為 15%~23%;而在北美、歐 洲和澳大利亞，RV 秋冬季高發(fā)月份的檢出率為 17%~60%，夏季低發(fā)月份檢出率 為 4%~11%[45]。RV 疫苗的使用不僅可顯著降低 RV 流行高峰，且可推遲 RV 流行 的高峰季節(jié)。美國 2006 年將 RV 疫苗納入 NIP 后，2007 年至 2008 年的監(jiān)測數(shù) 據(jù)顯示 RV 季節(jié)性流行高峰相較于 RV 疫苗使用前時間推遲，分別推遲 15 周和 8 周[46]。因此 RV 疫苗的使用可改變 RV 流行的季節(jié)性特征，連續(xù)監(jiān)測十分必要。
2008 年至 2016 年中國 RV 哨點監(jiān)測顯示，中國 RV 流行具有明顯的季節(jié) 性，RVGE 發(fā)病人數(shù)一般從 10 月至 11 月開始增多，12 月至次年 1 月達(dá)高峰，高 峰月份 RV 檢出率為 60%~70%;6 月至 7 月為 RV 流行低發(fā)季節(jié)，檢出率為 5%~ 10%;南方流行高峰可晚于北方 1~2 個月[43]。
4.5 流行地區(qū)
RVGE 在全球廣泛流行。RV 檢出率有地區(qū)性差異。2008 年至 2016 年 GRSN 監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，在尚未將 RV 疫苗納入 NIP 的國家，急性胃腸炎(acute gastroenteritis，AGE)住院患兒中 RV 檢出率為 38.0%(95%CI:4.8%~ 73.4%)，其中非洲區(qū)為 38.2%、美洲區(qū) 37.5%、東地中海區(qū) 35.7%、歐洲區(qū) 36.3%、東南亞區(qū) 37.2%和西太區(qū) 42.3%;在將 RV 疫苗納入 NIP 的國家，AGE 住 院患兒中 RV 檢出率下降至 23%;納入疫苗后 RV 總體檢出率相對降低了 39.6%(95%CI:35.4%~43.8%)，其中非洲地區(qū)下降幅度為34.5%(95% CI: 27.0%~42.0%)，美洲地區(qū)為 39.6%(95%CI:29.7%~49.4%)，東地中海地區(qū)為 26.4%(95%CI:15.0%~37.8%)，歐洲地區(qū)的下降幅度為 55.2%(95%CI:43.0%~ 67.4%)[42]。
2009 年至 2016 年中國 RV 監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)顯示，AGE 病例中 RV 總檢出率為 29%，不同省份 AGE 住院兒童檢出率變化范圍較大(10%~55%);東部地區(qū)檢出率 (30%)顯著低于中西部地區(qū)(40%);2012 年至 2016 年<5 歲 AGE 病例中 RV 檢出率 從 40%下降至 30%[43]。
4.6 RV流行毒株
中國 RV 監(jiān)測的數(shù)據(jù)顯示，2012 年后中國主要流行的 RV 毒株為 G9P[8]、 G3P[8]、G1P[8]、G2P[4]和 G4P[8][43]，在每個時間段內(nèi)均未觀察到中國不同地 區(qū)之間存在優(yōu)勢基因型差異。1998 年至 2000 年中國<5 歲兒童腹瀉病例中 RV 流 行株主要為 G1 型(72.7%)，其次為 G3 型(14.2%)和 G2 型(12.1%)[47]，2003 年 8 月至 2007 年 7 月 G3 型變?yōu)閮?yōu)勢流行株，構(gòu)成比超過 50%[48]。2009 年至 2010 年 G3 型仍然是中國主要的 RV 流行毒株，但 G1 型和 G9 型的比例增加[43]。2012 年 至 2017 年 G9P[8]取代 G3P[8]成為優(yōu)勢毒株，占比達(dá) 78%，至 2018 年 G9P[8]占 91.56%[43]。
4.7 疾病負(fù)擔(dān)
2016 年全球超過 2.58 億<5 歲兒童感染 RV，發(fā)病率為 0.42 例/人年，重度 RVGE 發(fā)病率為 29.4/1 000 人年，約 18 882 800 例。1990 年至 2016 年，<5 歲 兒童 RVGE 死亡率下降 48.2%，但 2016 年全球<5 歲兒童仍因 RVGE 死亡 12.85 萬 例。2016 年接種 RV 疫苗挽救了 2.8 萬名<5 歲兒童的生命[49]。亞洲 2000 年至 2011 年薈萃分析發(fā)現(xiàn)，每年<5 歲兒童 RVGE 住院率為 2.1‰~20.0‰，每年導(dǎo) 致約 14.5 萬人死亡;每年治療 RVGE 總成本(包括直接醫(yī)療費用、直接非醫(yī)療費 用和間接費用)最高的國家是中國(3.65 億美元)、日本(2.54 億美元)和印度 (0.14 億~0.72 億美元)[50]。
中國農(nóng)村 2011 年至 2013 年以人群為基礎(chǔ)的研究顯示，北方和南方<5 歲兒 童 RVGE 年發(fā)病率分別為 54.7‰和 45.6‰[51]。基于中國兒童死亡監(jiān)測網(wǎng)、全國 RV 監(jiān)測網(wǎng)數(shù)據(jù)，采用 WHO 推薦的死亡估計方法進(jìn)行估計，2003 年至 2012 年中 國<5 歲兒童因 RVGE 死亡總計約為 53 559 例，其中 92.7%(49 649 例)的 RVGE 相關(guān)死亡發(fā)生在農(nóng)村;2012 年農(nóng)村<5 歲兒童 RV 年死亡率為 0.33‰，是城市兒 童同期死亡率(0.03‰)的 11 倍[52]。2006 年至 2007 年基于醫(yī)院的調(diào)查顯示，華 東地區(qū) 5 個海濱城市的 RVGE 病例門診診治費約為 40.73 美元/次、住院診治費 用為 559.48 美元/次;估算中國 RVGE 年就診 300 萬人，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)直接成本約 20 億元，總成本約 27 億元[53]。
RV 也可造成院內(nèi)感染，常發(fā)生在 3~36 月齡的兒童，也可以造成新生兒和 老年人感染[54]。院內(nèi)感染的兒童因延長了住院時間，每人額外增加住院費用為 500~2 500 美元[54]。
5 RV疫苗的有效性和安全性
5.1 RV疫苗
目前全球 6 個上市使用的 RV 疫苗均為口服減毒活疫苗，其中 4 個通過 WHO 預(yù)認(rèn)證，包括 RotaTeq (RV5，默沙東公司，2008 年預(yù)認(rèn)證)、Rotarix(RV1，葛 蘭素史克公司，2009 年預(yù)認(rèn)證)、Rotavac (Bharat Biotech，2018 年預(yù)認(rèn)證) 和 Rotasiil(印度血清研究所，2018 年預(yù)認(rèn)證)。其中最近完成 WHO 預(yù)認(rèn)證的 2 個疫苗 Rotavac 和 Rotasiil 僅在印度和巴勒斯坦使用。另外 2 個疫苗僅在生產(chǎn) 國使用(Rotavin-M1 在越南，LLR 在中國)。6 個 RV 疫苗的基本特點[55]見表 1。
表1 目前上市的輪狀病毒疫苗的特點 |
Table 1 Characteristics of rotavirus vaccines on the market Rotarix 和 Rotavac 3 種疫苗具有良好的安全性，對重度 RVGE 和所有原因所導(dǎo) 致胃腸炎的保護(hù)效力良好，且在低死亡率國家的保護(hù)效力優(yōu)于高死亡率國家， 未發(fā)現(xiàn) RV 疫苗接種會增加腸套疊的發(fā)病風(fēng)險(表 2)。 |
表2 3 種國際上市輪狀病毒疫苗的保護(hù)效力和安全性 Table 2 Protective efficacy and safety of 3 rotavirus vaccines on the internationally market 有研究表明，2006 年至 2019 年全球 49 個國家在<5 歲兒童中 RVGE 住院率 降低 59%(46%~74%)，AGE 住院率降低 36%(23%~47%)，AGE 死亡率降低 36%(28%~ 46%)[57]。在較小年齡組實施 RV 疫苗接種的低兒童死亡率國家和在 RV 疫苗覆蓋率較高的國家，RVGE 住院率降低的幅度較大[57]。在因腹瀉住院的<5 歲 |
兒童中，RV 疫苗引入前的平均 RV 陽性率為 40% (28%~45%)，實施 RV 疫苗接種 4 年后平均 RV 陽性率為 20%(20%~20%)[57]。總體上 RV 疫苗對 RVGE 所致的住院 和死亡產(chǎn)生持續(xù)影響[57]。此結(jié)果對仍在考慮實施 RV 疫苗接種推廣的國家提供了 支持證據(jù)。 中國截至 2020 年 11 月前批準(zhǔn)上市使用的 RV 疫苗包括 2018 年上市的口服 五價重配輪狀病毒減毒活疫苗(RV5)和 2001 年上市的 LLR。此外，蘭州生物制 品研究所的三價人-羊重配口服減毒活疫苗(LLR3)包含 3 種人-羊 RV 重配株，分 別為 G2、G3、G4 血清型，在 2012 年至 2014 年完成了III期臨床試驗，結(jié)果顯示 對重度 RVGE 的保護(hù)效力良好，且具有較好的安全性[58];武漢生物制品研究所的 口服六價重配 RV 活疫苗包含 6 種人-牛 RV 重配株，為 G1、G2、G3、G4、G8 和 G9 血清型，目前正在進(jìn)行III期臨床試驗。 5.2 RV5 RV5 由來自人-牛(WC3)毒株重配的 G1、G2、G3、G4 和 P1A[8] 5 種型別 RV 重配株組成，每劑 2 mL。RV5 疫苗說明書接種程序為:接種對象為 6~32 周齡 嬰兒，全程需服用 3 劑，出生后 6~12 周齡口服第 1 劑，每劑間隔 4~10 周， |
第 3 劑不應(yīng)晚于 32 周齡[59]。 5.2.2 免疫原性 在臨床試驗中，A 組 RV 特異性血清 IgA 抗體滴度的升高被用作測定 RV5 免 疫原性的指標(biāo)之一。在接種疫苗前和第 3 次劑次接種后的 2~6 周收集血清，定 義抗體效價較基線升高 3 倍或更高為陽轉(zhuǎn)。試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，疫苗接種組 IgA 抗 體血清陽轉(zhuǎn)率為 93%~100%，而安慰劑組血清陽轉(zhuǎn)率為 12%~20%，2 組具有顯 著性差異[59]。這表明 RV5 的免疫原性良好。 5.2.3 保護(hù)效力和效果 RV 疫苗的保護(hù)效力最主要是針對 RVGE 導(dǎo)致的重癥和死亡。一般國際上使 用 2 種評分方法作為重度 RVGE 的判斷標(biāo)準(zhǔn)，包括 Clark 評分≥17 和 Vesikari 評分≥11 可判斷為重度 RVGE 病例。III期臨床試驗從疫苗對重度 RVGE 和對任何 |
程度 RVGE 保護(hù)效力來衡量 RV 疫苗的效果。 有良好的保護(hù)效力。在 11 個國家和地區(qū)近 70 000 名嬰兒中開展的隨機(jī)、雙 盲、安慰劑對照研究顯示，RV5 對任何血清型所致重度 RVGE 的保護(hù)效力為 98%(95%CI:88.3%~99.9%)(Clark 評分≥17)[59,60]。對 G1~G4 血清型導(dǎo)致的任何 |
程度 RVGE 的保護(hù)效力為 74.0%(95%CI:66.8%~79.9%)[60]。疫苗對住院和急診 RVGE 保護(hù)效力分別為:G1 型 95.1%(95%CI:91.6%~97.1%)、G2 型 87.6%(95%CI:0~98.5%)、G3 型 93.4%(95%CI:49.4%~99.1%)、G4 型 |
89.1%(95%CI:52.0%~97.5%)、G9 型 100.0%(95%CI:67.4%~100.0%)和 G12 型 100.0%(95%CI:0~100.0%)[60]。在中國廣西壯族自治區(qū) 4 040 名 6~12 周齡健 康嬰兒中的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究顯示，該疫苗對預(yù)防任何血清型重度 RVGE 的保護(hù)效力為 95.5%(95%CI:71.9%~99.9%)(Clark 評分≥17)和 78.9%(95%CI:59.1%~90.1%)(Vesikari 評分≥11)，預(yù)防任何血清型導(dǎo)致的任 何程度 RVGE 的保護(hù)效力為 69.9%(95%CI:55.2%~80.3%)[61]。針對 G9 血清型導(dǎo) 致的任何程度和重度 RVGE 的保護(hù)效力分別為 67.4%(95%CI:45.2%~81.4%)和 88.3%(95%CI:67.1%~97.0%)(Vesikari 評分≥11)[61]。 RV5 于 2006 年在國外上市后的保護(hù)效果研究較多，而 RV5 在中國于 2018 |
年上市，目前缺乏中國上市后保護(hù)效果的數(shù)據(jù)。美國 2006 年將 RV5 納入 NIP， RV5 疫苗的保護(hù)效果分析顯示，接種 1 劑疫苗對預(yù)防 RVGE 住院和急診的保護(hù)效 果為 69%(95%CI:13%~89%)，2 劑次為 81%(95%CI:13%~96%)，3 劑次為 88%(95%CI:68%~96%)[62]。表明接種 3 劑次保護(hù)效果最好，但沒有完成完整 3 劑次接種仍可獲得一定程度的早期保護(hù)。而且與疫苗引入前(2001 年至 2006 年)相比，疫苗引入后(2007 年至 2016 年)美國接種 RV 疫苗的 0~4 歲兒童 RVGE 住院風(fēng)險降低了 95%[63]。2009 年芬蘭將 RV 疫苗納入 NIP 后，與 2006 年至 2008 年相比，2012 年至 2014 年的 RVGE 門診患者和住院治療者減少 90%;此外， RVGE 在所有全因腹瀉病例中的占比從 52%下降至 12%[64]。在法國布雷斯特和 7 個 郊區(qū)開展的上市后注冊研究顯示，完成 RV5 免疫程序使 RVGE 住院的相對危險度 降低 98%(95%CI:83%~100%)[65]。奧地利 2008 年將 RV 疫苗納入 NIP，1 年后兒 童 RVGE 住院率下降 75%，并對其他年齡組有一定的間接保護(hù)作用，2010 年和 2011 年 15 歲兒童 RVGE 住院率分別下降了 70%和 64%[66]。日本 6~12 周齡健康嬰 兒接種 RV5 的研究顯示，對任何程度 RVGE 的保護(hù)效果為 74.5%(95%CI: 39.9%~90.6%)，對中重度 RVGE 的保護(hù)效果為 80.2%(95%CI:47.4%~94.1%)， 對重度 RVGE 的保護(hù)效果為 100.0%(95%CI:55.4%~100.0%)[67]。RV5 在拉丁美洲 |
12 個低收入和中高收入國家引入后的研究顯示，對重度 RVGE 的保護(hù)效果為 74.0%(95%CI:69.0%~78.0%)，對 RVGE 所致住院的保護(hù)效果為 73%(95%CI: 66.0%~78.0%)[68]。 從已發(fā)表的資料看，RV5 對于重度 RVGE 的保護(hù)效果好，完成全程接種的保 護(hù)效果為 88%~100%。將 RV5 納入 NIP 且接種率超過 70%的國家，接種兒童中 RVGE 的住院率和急診率均有明顯的下降。 國外III期臨床試驗 69 625 名受試者在任何一劑接種后 42 d 之內(nèi)，RV5 受 試者和安慰劑受試者發(fā)熱(40.9%比 43.0%)、嘔吐(12.8%比 13.4%)、腹瀉(19.7% 比 19.1%)和便血(0.6%比 0.6%)的發(fā)生率均相似，RV5 受試者和安慰劑受試者腸 套疊發(fā)生率(1.7/10 000 比 1.4/10 000)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[60]。表明疫苗安全性 |
良好。 慰劑受試者發(fā)熱(21.84%比 22.83%)、嘔吐(2.68%比 3.52%)、腹瀉(20.15%比 20.11%)的發(fā)生率相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[61]。在第 1 劑接種后 7 d 內(nèi)， 5.31%(107/2 015)的 RV5 受試者和 4.75%(96/2 019)的安慰劑受試者報告了腹 |
瀉，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[61]。疫苗組報告 2 例腸套疊病例，1 例于首劑接種后 32 d 發(fā)生，1 例于第 3 劑疫苗接種后 53 d 發(fā)生，分析顯示與疫苗接種無明顯關(guān)聯(lián) |
性[發(fā)生率差值為 0.10%(95%CI:-0.09%~0.36%)，P=0.157][61]。2 例病例通過 空氣灌腸后 2 d 和 7 d 康復(fù)[61]。 RV5 無論在國外還是國內(nèi)的III期臨床試驗均顯示出良好的安全性。常見的 不良反應(yīng)包括發(fā)熱、腹瀉、嘔吐等在疫苗組和安慰劑組無差異，并且接種后未 發(fā)現(xiàn)腸套疊的風(fēng)險增加[60,61]。 RV5 的一系列上市后研究對接種后的一般反應(yīng)和是否增加腸套疊的風(fēng)險進(jìn) 行評估，不同來源與方法的數(shù)據(jù)所得結(jié)果不盡相同。美國通過疫苗不良事件報 告系統(tǒng)(Vaccine Adverse Events Reporting System，VAERS)和疫苗安全性數(shù) 據(jù)鏈接(Vaccine Safety Datalink，VSD)進(jìn)行的上市后安全性監(jiān)測顯示，1 400 |
萬劑 RV5 接種后，未發(fā)現(xiàn)其他嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險增加，包括便血、腦膜炎、 腦炎、癲癇、川崎病、心肌炎或革蘭陰性膿毒癥風(fēng)險均未增加[69]。監(jiān)測數(shù)據(jù)顯 示 RV5 接種后腸套疊的風(fēng)險沒有增加[69]。中國臺灣地區(qū) RV5 上市后，腸套疊總 住院率平均為 75.1/10 萬，較上市前更低(OR=0.84，95%CI:0.76~0.92)，疫 苗上市后 6~14 周齡嬰兒腸套疊住院率沒有增加[70]。 基于美國、德國、以色列、澳大利亞和日本的回顧性隊列研究及自身對照 病例系列(self-controlled case series，SCCS)研究薈萃分析結(jié)果顯示，RV5 在首劑接種后的 1~7 d 有增加腸套疊風(fēng)險的可能，相對風(fēng)險(RR)為 3.45~ 9.89，而第 2 劑和第 3 劑接種后則不增加腸套疊的風(fēng)險。第 1 劑次 RV 疫苗接種 年齡越小(<3 月齡)，腸套疊增加的風(fēng)險越低[71]。 全球疫苗安全咨詢委員會(GACVS)在 2011 年和 2013 年對 RV5 安全性進(jìn)行審 核評估顯示，總體上 RV5 接種后發(fā)生腸套疊的風(fēng)險遠(yuǎn)低于 1999 年已退市的第一 個 RV 疫苗(Rotashield)，確信 RV 疫苗預(yù)防嚴(yán)重腹瀉的效益大于潛在的薄弱的 腸套疊風(fēng)險[72,73]。 5.2.5 免疫持久性和長期保護(hù)效果 RV5 上市后觀察顯示其免疫持久性良好。2012 年至 2013 年美國一項病例對 |
照研究觀察完成 3 劑次 RV5 接種對預(yù)防 RVGE 住院和急診風(fēng)險，第 1、2、3、 4、5 年和第 6-7 年的保護(hù)率分別為 91%(95%CI:78%~96%)、82%(95%CI:69%~ 89%)、88%(95%CI:78%~93%)、76%(95%CI:51%~88%)、60%(95%CI:16%~ 81%)和 69%(95%CI:43%~84%)[74]。表明在接種后第 7 年(7 歲年齡組)仍可觀察 到顯著的保護(hù)效果，RV5 可提供≥7 年的型別特異性保護(hù)[74]。這表明 RV5 在接種 后有效保護(hù)持續(xù)時間較長，可保護(hù)兒童度過 RVGE 高風(fēng)險時期。 5.3 LLR LLR 由羔羊 RV 弱毒株 G10P[15]型接種新生小牛腎細(xì)胞，經(jīng)培養(yǎng)、收獲病毒 液、加穩(wěn)定劑后制成，每劑 3 mL。LLR 疫苗說明書免疫程序為:主要用于 2 月 齡至 3 歲嬰幼兒;每年應(yīng)服 1 劑次[75]。 |
5.3.2 免疫原性 對 53 名兒童接種 1 劑 LLR，采集免疫前和免疫后 4~5 周血清，檢測 G1、 G2、G3、G4 和 G10 型 RV 中和抗體，結(jié)果顯示免疫前陰性者的 G1、G2、G3、 G4、G10 型各型抗體陽轉(zhuǎn)率為 63.16%~76.47%，抗體≥4 倍增長率為 45.28%~ 60.38%[76]。 |
5.3.3 保護(hù)效力和效果 基于目前已發(fā)表文獻(xiàn)，未見 LLR 上市前III期臨床試驗保護(hù)效力的數(shù)據(jù)，只 有對于上市后保護(hù)效果的評估。廣州市、正定市和北京市進(jìn)行的 3 項病例對照 |
研究顯示，接種≥1 劑 LLR 對預(yù)防任何程度 RVGE 的保護(hù)效果為 35%，對重度 RVGE 的保護(hù)效果為 52%~88%[77,78,79]。對于 G3 型和 G9 型導(dǎo)致的重度 RVGE 具有一 定的保護(hù)效果，分別為 52%和 40%[78,79]。另外，對廣州市一項病例對照研究的進(jìn) 一步分析顯示，2~6 月齡和 7~11 月齡組接種 1 劑次 LLR 的保護(hù)率分別為 90% 和 73%，12~23 月齡接種的保護(hù)效果無顯著性[80]。這提示"早接種"LLR 的保護(hù)效 果優(yōu)于晚接種。 關(guān)于 LLR 上市后保護(hù)效果的研究比較局限，上述研究顯示 LLR 接種≥1 劑 次對于重度 RVGE 具有一定的保護(hù)效果，首劑接種的年齡越小則效果越好。LLR 對于 G3 型和 G9 型所導(dǎo)致的重度 RVGE 具有一定的交叉保護(hù)作用。 |
5.3.4 安全性 對廣西壯族自治區(qū) 2~24 月齡兒童 LLR 服苗組(1 506 例)和安慰劑組(1 583 例)完成疫苗安全性臨床觀察，服苗后 72 h 觀察到 LLR 疫苗組和安慰劑組 體溫的弱反應(yīng)發(fā)生率分別為 5.64%和 4.30%，中反應(yīng)分別為 1.13%和 0.76%[81]。 該結(jié)果表明疫苗安全性良好，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率增加。 全國疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)(adverse events following immunization， AEFI)監(jiān)測系統(tǒng)顯示，2010 年至 2017 年 LLR 的 AEFI 報告發(fā)生率在 8.15/10 萬 劑~22.38/10 萬劑之間[82,83,84,85,86,87,88,89]。其中 2014 年報告 AEFI 發(fā)生率為 17.95/10 萬劑，嚴(yán)重病例報告發(fā)生率為 0.04/10 萬劑，AEFI 非嚴(yán)重病例報告發(fā)生率為 17.91/10 萬劑，一般反應(yīng)報告發(fā)生率為 15.76/10 萬劑，異常反應(yīng)報告發(fā)生率 為 1.44/10 萬劑，在異常反應(yīng)中過敏性皮疹 62 例、血小板減少性紫癜 1 例和其 他疾病 1 例[86]。目前還缺乏針對 LLR 是否增加腸套疊風(fēng)險的系列研究和數(shù)據(jù)。 6 RV疫苗免疫策略和免疫程序推薦 6.1 WHO免疫策略推薦 2009 年，WHO 免疫策略咨詢專家組(Strategic Advisory Group of Experts，SAGE)建議將嬰兒接種口服 RV 減毒活疫苗納入 NIP[90]。2013 年，WHO |
發(fā)布的 RV 疫苗立場文件明確建議所有國家應(yīng)將 RV 疫苗納入 NIP，特別是 RVGE 相關(guān)死亡率較高的國家應(yīng)優(yōu)先納入[1]。 WHO 建議從 6 周齡起盡早接種口服 RV 疫苗，以確保在自然感染發(fā)生前獲得 疫苗保護(hù)，不推薦 2 歲以上兒童接種 RV 疫苗[1]。 WHO 推薦口服 RV 疫苗可與滅活脊髓灰質(zhì)炎疫苗(IPV)、口服脊髓灰質(zhì)炎減 毒活疫苗(OPV)、無細(xì)胞白百破聯(lián)合疫苗(DTaP)、肺炎球菌結(jié)合疫苗(PCV)、流 感嗜血桿菌疫苗(Hib)、乙型肝炎疫苗(HepB)同時接種[1]。此策略是提高嬰兒出 生早期 RV 疫苗接種及時率的關(guān)鍵。 6.2 部分國家RV疫苗免疫程序推薦 截至 2019 年 9 月 RV5 已在全球 126 個國家和地區(qū)獲得上市許可。自 2006 年以來，全球已有 111 個國家和地區(qū)將 RV 疫苗(RV5 和/或 RV1)納入 NIP，占全 |
球總國家或地區(qū)數(shù)的 57%[91]。 齡、6 月齡;德國[93]為 6 周齡、2 月齡、3 月齡;芬蘭[93]為 2 月齡、3 月齡、5 月 齡;挪威[93]為 1.5 月齡、3 月齡、5 月齡;瑞典[93]為 6~8 周齡、3 月齡、5 月 齡;泰國[94]為 2 月齡、4 月齡、6 月齡;韓國[95]為 2 月齡、4 月齡、6 月齡。 |
國際上推薦 RV5 可與同期接種的 NIP 疫苗，如 IPV、DTaP、PCV、Hib 疫苗 等同時接種[1,41,93]。2009 年，美國免疫實踐咨詢委員會(Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP)對 RV5 推薦作出更新，明確首劑接種年齡為出 |
生后 6~14 周 6 d(說明書中首劑接種年齡 6~12 周齡)，2 劑次間隔≥4 周(說 明書中為 2 劑間隔 4~10 周)，最后一劑次不晚于 8 月齡(說明書中為不晚于 32 周齡)[41]。建議 RV5 作為口服減毒活疫苗可與美國 NIP 同一時間范圍內(nèi)的任何其 他疫苗同時接種或任意間隔接種，且無最小接種間隔要求[41]。此外，推薦使用 含抗體血液制品在內(nèi)的任何血液制品之前、同時或之后的任何時間都可以按照 疫苗推薦的時間表接種 RV5，因為不會影響 RV 疫苗全程接種的保護(hù)效果[41]。 6.3 中國RV疫苗的免疫策略和程序推薦 6.3.1 RV疫苗免疫策略 RV 疫苗是預(yù)防控制 RVGE 的最有效手段，應(yīng)在中國嬰幼兒中推廣 RV 疫苗接 |
種。RV 疫苗目前屬于非 NIP 疫苗，應(yīng)當(dāng)遵守《中華人民共和國疫苗管理法》及 《預(yù)防接種工作規(guī)范》《國家免疫規(guī)劃疫苗兒童免疫程序及說明》《非免疫規(guī) 劃疫苗使用指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定，根據(jù)"自愿和知情同意"的原則開展接種。 適齡兒童按照本共識所推薦的免疫程序盡早開始接種 RV 疫苗;按照相關(guān)法規(guī)或 方案要求做好兒童接種 RV 后的預(yù)防接種信息登記、報告和 AEFI 監(jiān)測工作;有 條件的地區(qū)或 RV 疾病負(fù)擔(dān)較重的地區(qū)可盡早將 RV 疫苗納入免疫規(guī)劃。 6.3.2 免疫程序推薦 6.3.2.1 RV5 接種年齡為 6~32 周齡，全程免疫 3 劑。首劑接種年齡為出生后 6~12 周 齡(42~90 d)，每劑次接種間隔時間≥4 周;第 3 劑不得晚于 32 周齡(230 d)。 接種年齡為 2 月齡~3 歲。每年接種 1 劑;首劑應(yīng)自 2 月齡起盡早接種。 7 RV 疫苗使用經(jīng)驗及常見問題 7.1 同時接種 |
中國廣西壯族自治區(qū)采用隨機(jī)對照試驗(RCT)的III期臨床試驗顯示，RV5 與 三價 OPV(tOPV)、DTaP 同時接種和任意時間間隔接種后，tOPV、DTaP 和 RV5 的 免疫原性和安全性良好[96]。中國上市 RV5 的疫苗說明書規(guī)定可以與 OPV、DTaP 同時接種或任意時間間隔接種[59]。 國際上對 RV5 與其他疫苗同時接種研究證實，RV5 與其他兒童疫苗同時接 種時不影響其他疫苗的免疫原性和安全性[97,98]。美國 RCT 研究顯示，RV5 與 DTaP、IPV、Hib、HepB 和 7 價 PCV(PCV7)同時接種具有良好的免疫原性和安全 性[98]。ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會推薦 RV5 可以與任何同期接種的疫苗同時接 種，也可以任意時間間隔接種[41,99]。 文獻(xiàn)綜述研究顯示，RV5 與腦膜炎球菌疫苗及其聯(lián)合疫苗同時接種，如 b 型流感嗜血桿菌-CY 群腦膜炎球菌 TT 蛋白結(jié)合疫苗(Hib-MenCY-TT)、ACWY 群腦 |
膜炎球菌 CRM 蛋白結(jié)合疫苗(MenACWY-CRM)、C 群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗 (MenCC)、A 群腦膜炎球菌疫苗(MenAV)、C 群腦膜炎球菌 CRM 蛋白結(jié)合疫苗 (MenC-CRM)、4 組分 B 群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗(4CMenB)，均不會影響 RV5 和腦 膜炎球菌疫苗的免疫原性和安全性[100]。西班牙一項多中心 RCT 顯示，RV5 可以與 13 價 PCV(PCV13)和 5 組分無細(xì)胞百白破-滅活脊髓灰質(zhì)炎-b 型流感嗜血桿菌聯(lián) |
合疫苗(DTaP5-IPV-Hib-HepB)同時接種，具有良好的免疫原性和安全性[101]。 |
基于以上證據(jù)，RV5 可以與 IPV、DTaP、Hib、HepB、PCV13、OPV、腦膜炎 球菌多糖結(jié)合疫苗、六聯(lián)疫苗(DTaP5-IPV-Hib-HepB)和五聯(lián)疫苗(DTaP5-IPV- Hib)同時接種或任意時間間隔接種。 中國上市 LLR 疫苗說明書規(guī)定，LLR 與其他減毒活疫苗接種應(yīng)最小間隔 1 個月[75]。 近幾年開展的 LLR 與麻風(fēng)聯(lián)合減毒活疫苗(MR)同時接種的比較試驗顯示， 各組間異常反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異，實驗組(同時接種組)與對照組(單獨接種 組)免疫前、免疫后同種抗體幾何平均滴度(GMT)/幾何平均濃度(GMC)、陽性率 |
及免疫后抗體陽轉(zhuǎn)率均無顯著性差異[102]。表明 LLR 與 MR 同時接種未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重異 常反應(yīng)和相互干擾免疫反應(yīng)，可以同時接種。此外，還開展了 LLR 與麻腮風(fēng)聯(lián) 合減毒活疫苗(MMR)的同時接種觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)各接種組不良反應(yīng)輕微，實驗組 與各對照組免疫前和免疫后同種抗體 GMT/GMC、陽性率及免后抗體陽轉(zhuǎn)率均無 顯著性差異[103]。提示 LLR 和 MR、MMR 同時接種的免疫原性和安全性較好。以上 研究為 LLR 同時接種積累了重要數(shù)據(jù)。 7.2 2種RV疫苗的替代接種 因缺少 RV5 和 LLR 替代接種的研究數(shù)據(jù)，僅推薦使用同種疫苗完成全程接 種。接種 3 劑次 RV5 后免疫持久性可達(dá) 7 年[74]，完成全程接種后不需再接種 RV 疫苗。 國際上 RV5 的III期臨床試驗大多數(shù)受試者兩劑次間隔為 4~10 周，但實際 有超過最大間隔 10 周接種的 2 361 名(1 185 名接種 RV5，1 176 名接種安慰 劑)研究對象，對 2 組保護(hù)效力分析顯示 RV5 對 RVGE 住院的保護(hù)效力為 100%(95%CI:60%~100%)[104]。對其中接種 3 劑次的 334 名(177 名 RV5 接種者和 157 名安慰劑接種者)進(jìn)行了保護(hù)效力分析，對任何程度 G1~G4 型 RVGE 的保護(hù) |
效力為 63%(95%CI:0~94%)，無重度 RVGE 病例發(fā)生[104]。表明 2 劑次最大間隔超 過 10 周接種者與按時接種者相比，對任何程度的 G1~G4 型 RVGE 的保護(hù)效力相 似(63%，95% CI:0~94%比74%，95%CI:67%~79%)[104]。2劑次間隔<10周 和>10 周接種 RV5 的兩組嬰兒，在接種 3 劑次后 42 d 內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著 性差異[104]。依據(jù)以上多中心 RCT 研究結(jié)果，ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會在 2009 年 RV5 接種推薦中作出更新，將原來的"兩劑次間隔 4~10 周"改為"兩劑次間隔 至少 4 周"[41]。 7.4 特殊狀態(tài)兒童接種 7.4.1 發(fā)熱 RV5 說明書建議，發(fā)熱性疾病可能是延遲接種的原因，除非醫(yī)師認(rèn)為暫停 接種會造成更大的風(fēng)險[59]。ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會建議，如果有輕度的呼 |
吸道疾病或其他伴有或不伴有發(fā)熱的輕度急性疾病，不應(yīng)推遲接種疫苗[41]。 7.4.2 腹瀉 RV5 說明書建議，對于存在胃腸道功能紊亂史的嬰兒，包括活動性急性胃 腸道疾病、慢性腹瀉、生長發(fā)育遲緩及先天性腹部異常和腹部手術(shù)史的嬰兒， 尚無相關(guān)的疫苗安全性或保護(hù)效力數(shù)據(jù)，需謹(jǐn)慎考慮對這些嬰兒接種[59]。 |
ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會建議，急性中度或重度胃腸炎的嬰兒不應(yīng)該接 種 RV5 疫苗，直至病情好轉(zhuǎn)[41]。患有輕度急性胃腸炎的嬰兒可以接種疫苗，尤 其當(dāng)延遲接種可能會導(dǎo)致嬰兒超過接種適宜年齡時[41]。 |
7.4.3 早產(chǎn)兒 RV5 的III期臨床研究中設(shè)立了對小樣本健康狀態(tài)的早產(chǎn)兒亞組，并按照出 生后實際年齡 6~12 周齡接種 RV5[105]。結(jié)果顯示，與對照組相比，疫苗組住院和 急診就診降低了 100.0%(95%CI:74.2%~100.0%)，且并未增加每一劑接種后 7 d 內(nèi)發(fā)熱、腹瀉、嘔吐、易激惹等不良事件的發(fā)生風(fēng)險，研究表明健康狀態(tài)的 早產(chǎn)兒可以及時接種 RV 疫苗[105]。 國際疫苗專業(yè)委員會建議，早產(chǎn)兒接種 RV 疫苗的益處勝過不良事件風(fēng)險， 支持早產(chǎn)兒按照與足月兒相同的程序和注意事項接種 RV 疫苗[41]。2018 年中國 《特殊健康狀態(tài)兒童預(yù)防接種專家共識》認(rèn)為早產(chǎn)兒可以接種各類疫苗[106]。 |
7.4.4 接受免疫球蛋白治療的兒童 RV5 說明書建議[59]，尚未獲得 42 d 內(nèi)曾輸血或血液制品，包括免疫球蛋白 的嬰兒服用 RV5 的臨床試驗數(shù)據(jù)。 ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會建議，RV5 可以在使用任何血液產(chǎn)品(包括含有 抗體的產(chǎn)品)之前、同時或之后的任何時間接種，按常規(guī)推薦的 RV5 接種程序?qū)?適合接種的嬰兒進(jìn)行接種[41]。 LLR 疫苗說明書建議接受注射免疫球蛋白者應(yīng)間隔≥3 個月服用本疫苗。 接受免疫球蛋白治療的兒童具體是否可以接種 RV 疫苗，仍需要醫(yī)療衛(wèi)生專 業(yè)人士根據(jù)個體情況綜合評估。 RV5 說明書建議，目前尚無暴露于自然感染 RV 后接種 RV5 的臨床數(shù)據(jù)[59]。 ACIP 等國際疫苗專業(yè)委員會建議，在完成 RV 疫苗接種程序之前，患有 RVGE 的 嬰兒仍應(yīng)根據(jù)推薦的年齡和時間間隔開始或完成接種程序，因為初始 RV 感染可 能僅對后續(xù) RV 疾病提供部分保護(hù)[41]。 已患過 RVGE 的嬰幼兒、已經(jīng)出院且臨床狀況穩(wěn)定并符合接種年齡的早產(chǎn) |
兒，可接種 RV 疫苗。對于存在胃腸道功能紊亂史及先天性腹部異常和腹部手術(shù) 史的嬰幼兒、先天或獲得性免疫缺陷者等在醫(yī)師建議下謹(jǐn)慎接種。禁止嚴(yán)重聯(lián) 合免疫缺陷疾病(SCID)患兒和具有腸套疊既往史嬰幼兒接種本類疫苗。 RV5 疫苗說明書中接種禁忌[59]為:(1)超敏反應(yīng):對于 RV5 任何成分出現(xiàn)超 敏反應(yīng)者。接種 1 劑 RV5 后出現(xiàn)疑似超敏癥狀的嬰兒，不應(yīng)繼續(xù)接種剩余劑 次。(2)SCID:禁止 SCID 患兒接種 RV5。上市后出現(xiàn)接種疫苗的嬰兒發(fā)生胃腸 炎的報告，包括嚴(yán)重腹瀉和疫苗株排毒時間延長的情況，這些病例隨后均被診 斷患有 SCID。(3)腸套疊既往史:禁止具有腸套疊既往史嬰兒接種。 LLR 疫苗說明書中禁忌為:對疫苗任何組分包括輔料和硫酸慶大霉素過敏 者、患急性疾病、嚴(yán)重慢性疾病、慢性疾病的急性發(fā)作期和發(fā)熱者。 |
如果因某種原因未能給予足夠劑量(如疫苗被嬰兒吐出)，由于臨床試驗中 未針對該情況進(jìn)行過研究，不建議給予補充接種，應(yīng)按照后續(xù)免疫程序完成剩 余劑次的接種[59,107]。無論在接種之前或之后，對于飲食沒有限制，包括母乳喂養(yǎng) 在內(nèi)[59]。 7.7 不完全接種的效果、接種的季節(jié)性 |
RV5 臨床研究未對僅接種 1 劑或 2 劑疫苗提供的保護(hù)水平進(jìn)行評估。另一 方面，從疫苗機(jī)制上看，由于減毒活疫苗是通過模擬自然感染誘導(dǎo)的過程而產(chǎn) 生免疫反應(yīng)[108]，而疾病保護(hù)會隨著每次后續(xù)感染而提高，所以按照完整程序完 |
成全程接種(3 劑)才可以更好地保證嬰兒獲得足夠抵御疾病的能力。此外，目 前國際上 RV5 沒有 1 劑或 2 劑接種程序的推薦。 RVGE 全年均可發(fā)生[109]。RV 疫苗的接種沒有季節(jié)性要求，全年均可接種。 8 RV疫苗相關(guān)研究問題 (1)特殊兒童接種 RV 疫苗的安全性和有效性研究，尤其是針對特殊兒童接 種后疫苗毒株長時間排毒的研究。雖然 RV5 似乎對早產(chǎn)兒安全有效，但進(jìn)一步 的研究是必要的，防止因潛在的疫苗毒株傳播引發(fā)系列的問題。 (2)口服 RV 減毒活疫苗免疫效力影響因素的研究。如母親抗體、母乳喂 養(yǎng)、其他腸道病原體的干擾、營養(yǎng)不良和慢性疾病(如人類免疫缺陷病毒感染) |
是否會降低 RV 疫苗的效力。 在不同國家、不同年齡人群 RV 疫苗的保護(hù)效果存在一定差異，如在兒童死亡率 低、中和高的國家，<1 歲兒童 RVGE 住院和急診就診數(shù)分別減少 80%、78%和 46%，在對不符合接種 RV 疫苗的年齡組人群中，RVGE 和全因 AGE 住院率均有所 下降[110]。中國也亟待開展疫苗接種后的主動監(jiān)測評價。 (4)RV 疫苗引入后腸套疊發(fā)生率的監(jiān)測和研究。腸套疊的病因和發(fā)病機(jī)制 尚未完全清楚，可能與感染性因素、嬰兒超重、混合喂養(yǎng)和 6 月齡前添加輔食 有關(guān)。1998 年全球第一個 RV 疫苗(Rotashield)在美國獲批上市，使用 9 個月 后評估發(fā)現(xiàn)疫苗接種導(dǎo)致的腸套疊發(fā)生風(fēng)險為每接種 1 萬名兒童增加 1 例腸套 疊病例，該疫苗最終退市[111]。因此后續(xù)新研制的 RV 口服減毒活疫苗在上市前后 需嚴(yán)格開展疫苗接種與腸套疊發(fā)生風(fēng)險的評估。 (5)口服 RV 減毒活疫苗大范圍接種導(dǎo)致潛在群體免疫的研究，以及所致自 然流行的 RV 血清型變化的研究。這些均可能影響疫苗接種推薦計劃，也將有助 于理解除了 VP4 和 VP7 之外的其他蛋白在 RV 保護(hù)性免疫中的作用。 (6)RV 疫苗接種成本-效益評價研究，這是評估疫苗納入 NIP 所需的關(guān)鍵數(shù) |
據(jù)之一，也是全球性疾病負(fù)擔(dān)評估的需要。目前已有的相關(guān)研究幾乎集中在疾 病的直接和間接成本上，很少有研究考慮質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year，QALY)。 (7)RV 疫苗覆蓋率調(diào)查和及接種策略研究。由于中國 RV 疫苗尚未納入 NIP，亟須開展此類研究。國際上有研究提示，假設(shè)亞洲 43 個國家和地區(qū)均引 入 RV 疫苗，會減少約 710 000 例的住院和 35 000 例的死亡[112]。與未引入疫苗 的預(yù)計住院和死亡人數(shù)相比，下降幅度高達(dá) 40%[112]。其中中國如果將 RV 疫苗引 入 NIP，預(yù)期會減少 211 742 例(72%)RV 相關(guān)住院，減少 2 278 例(72%)RV 相關(guān) 死亡[112]。 (8)新型 RV 疫苗的開發(fā)和研究。目前使用的 RV 疫苗均為口服減毒活疫苗， 存在一定局限性，研發(fā)出更加安全、有效且價格適宜的 RV 疫苗是控制 RVGE 流 |
行的重要基礎(chǔ)。 |
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