解熱鎮(zhèn)痛藥在兒童發(fā)熱對(duì)癥治療中處方審核建議
2019 年 12 月 1 日起執(zhí)行的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第七十二條指 出，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，遵循藥品臨床應(yīng)用指 導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥，對(duì)醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適 宜性進(jìn)行審核[1]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)辦公廳、國(guó)家中醫(yī)藥管理局辦公室、中央 軍委后勤保障部聯(lián)合發(fā)布的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方審核規(guī)范》指出，處方適宜性審核 主要包括處方用藥與診斷是否相符;處方劑量、用法是否正確;單次處方總量 是否符合規(guī)定;選用劑型與給藥途徑是否適宜;是否有重復(fù)給藥和相互作用情 況;是否有用藥禁忌等。若經(jīng)審核判定為不適宜處方，由藥師負(fù)責(zé)聯(lián)系處方醫(yī) 師，請(qǐng)其確認(rèn)或重新開具處方[2]。2022 年 3 月 1 日起施行的《中華人民共和國(guó) 醫(yī)師法》指出，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持安全有效、經(jīng)濟(jì)合理的用藥原則，遵循藥品臨床 應(yīng)用指導(dǎo)原則、臨床診療指南和藥品說明書等合理用藥。在尚無有效或更好治 療手段等特殊情況下，醫(yī)師取得患者明確知情同意后，可以采用藥品說明書中 未明確但具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥品用法實(shí)施治療。醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立管理制 度，對(duì)醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性進(jìn)行審核，嚴(yán)格規(guī)范醫(yī)師用藥行為。
解熱鎮(zhèn)痛藥是目前兒科處方量較大的藥品，約占總處方量 20%[3]。我國(guó)兒童 解熱鎮(zhèn)痛藥臨床多用于發(fā)熱的對(duì)癥治療，目前臨床應(yīng)用中仍然存在不合理用藥 現(xiàn)象，如為腹瀉患兒開具退熱栓劑，單方退熱藥與含相同成分的復(fù)方感冒藥合 用，兩種退熱藥交替使用等現(xiàn)象。為進(jìn)一步規(guī)范兒童解熱鎮(zhèn)痛藥處方審核工 作，促進(jìn)臨床安全、合理用藥，結(jié)合《解熱鎮(zhèn)痛藥在兒童發(fā)熱對(duì)癥治療中的合 理用藥專家共識(shí)》(2020 版)[4]制定本建議，以供廣大藥師參考(清熱解毒類中成 藥不在本建議的范圍)。
1 解熱鎮(zhèn)痛藥介紹
1.1 兒童常用解熱鎮(zhèn)痛藥
對(duì)乙酰氨基酚(Acetaminophen)1955 年首次在美國(guó)上市，2001 年在中國(guó)上 市;布洛芬(Ibuprofen)1969 年首次在英國(guó)上市，1999 年在中國(guó)上市。二者是 世界衛(wèi)生組織和多國(guó)臨床指南推薦用于兒童發(fā)熱對(duì)癥處理的治療藥物[5,6,7,8,9]。前 者為乙酰苯胺類，是非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，后者為丙酸衍生物[10]，二者均 有很好的解熱鎮(zhèn)痛作用，具體差異見表 1。兩藥均抑制環(huán)氧酶 (cyclooxygenase，Cox)而減少前列腺素的合成，通過下丘腦體溫調(diào)節(jié)中心而起 解熱作用。給藥劑量適當(dāng)時(shí)，布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚不良反應(yīng)較少[11]。對(duì)乙酰 氨基酚對(duì)胃無刺激性，不引起胃出血，偶見皮疹、蕁麻疹、藥物熱及白細(xì)胞減 少等不良反應(yīng)。布洛芬一般為輕度的胃、腸部不適，偶有皮疹、耳鳴、頭痛及 轉(zhuǎn)氨酶升高等。
表1 口服布洛芬與對(duì)乙酰氨基酚比較 Table 1 Contrast between oral Ibuprofen and Acetaminophen 1.2 兒童不宜使用的解熱鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛藥種類眾多、應(yīng)用廣泛，部分藥物尚未建立在兒童應(yīng)用中的安全 性和有效性，甚至?xí)?duì)兒童機(jī)體造成一定風(fēng)險(xiǎn)。為了兒童安全合理的應(yīng)用這類 藥物，本建議匯總了國(guó)內(nèi)目前不推薦用于兒童的解熱鎮(zhèn)痛藥。 阿司匹林在兒科不用于發(fā)熱的處理，只用于一些特殊的疾病，如川崎病等 的治療[12]。兒童病毒感染合并發(fā)熱時(shí)服用阿司匹林，會(huì)引發(fā)瑞氏綜合征[13,14]。其 特征是線粒體損傷導(dǎo)致腦病和肝臟脂肪變性[15]。賴氨匹林是阿司匹林與賴氨酸 的復(fù)鹽，同樣有引發(fā)兒童瑞氏綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，因此 2018 年 1 月 25 日，原國(guó)家 |
食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于修訂注射用賴氨匹林說明書的公告(2018 年 第 11 號(hào))》，明確規(guī)定 16 歲以下兒童慎用，3 個(gè)月以下嬰兒禁用[16]。 尼美舒利是 1985 年上市的解熱鎮(zhèn)痛藥，臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重肝損 害甚至致死的病例報(bào)道[17,18]。2011 年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局已通告尼美舒利口服制 劑禁止用于 12 歲以下兒童，只作為 12 歲以上抗炎鎮(zhèn)痛的二線用藥，療程不超 過 15 d，最大單次劑量不超過 100 mg[19]。 1.2.3 其他 安乃近由于存在嚴(yán)重過敏反應(yīng)、粒細(xì)胞缺乏癥、再生障礙性貧血等嚴(yán)重不 良反應(yīng)，目前我國(guó)已注銷安乃近注射液品種，安乃近片劑 18 歲以下兒童禁用。 貝諾酯(阿司匹林與對(duì)乙酰氨基酚的酯化產(chǎn)物)、氨基比林等藥物均不推薦用于 |
兒童發(fā)熱的治療。 |
2 解熱鎮(zhèn)痛藥的處方審核要點(diǎn)
2.1 適應(yīng)證的合理性
≥2 月齡兒童腋溫≥38.2 °C或伴明顯不適時(shí)，可采用退熱藥對(duì)癥處理。發(fā) 熱有 3 種病理生理基礎(chǔ):(1)提高下丘腦體溫中樞的設(shè)定值，如感染、惡性腫瘤 等;(2)產(chǎn)熱超過機(jī)體散熱能力，如甲狀腺功能亢進(jìn)、環(huán)境溫度過高、全麻術(shù)后 惡性高熱等;(3)散熱缺陷，如中暑、中樞性發(fā)熱、抗膽堿能藥物中毒及外胚層
發(fā)育不良(無汗為典型癥狀)等。退熱藥對(duì)(2)和(3)疾病類型引起的發(fā)熱無效 [20,21,22,23,24,25,26]，不推薦開具退熱藥治療。
2.2 選用劑型與給藥途徑的合理性
藥物劑型和給藥途徑與療效密切相關(guān)[27]。同一種藥物，若劑型不同或給藥 途徑不同，在體內(nèi)可能產(chǎn)生不同的療效或不良反應(yīng)[28]。在臨床選用解熱鎮(zhèn)痛藥 時(shí)，應(yīng)綜合考慮患兒年齡、疾病性質(zhì)和藥物特點(diǎn)等多種因素。注意事項(xiàng)見表 2。
表2 解熱鎮(zhèn)痛藥不同給藥途徑的注意事項(xiàng) Table 2 Considerations of different administration routes of antipyretic-analgesics 2.3 劑量、頻次的正確性 |
超量使用退熱藥可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損害、腎損害或嚴(yán)重的心臟毒性[29,30,31]， 應(yīng)注意給予患兒正確的藥物劑量，以保證治療效果。由于兒童生長(zhǎng)發(fā)育階段不 同，藥物的吸收代謝有所差異，所以需要根據(jù)年齡、體質(zhì)量調(diào)整劑量。當(dāng)年齡 和體質(zhì)量的推薦劑量出現(xiàn)矛盾時(shí)，優(yōu)先按照體質(zhì)量計(jì)算給藥劑量。對(duì)于開具對(duì) 乙酰氨基酚和布洛芬的處方，在審核時(shí)要關(guān)注以下 3 點(diǎn):(1)藥物劑型、規(guī)格、 含量多樣，用法用量有所差別，因此具體制劑的用法用量應(yīng)參照其說明書。(2) 解熱鎮(zhèn)痛藥必要時(shí)可重復(fù)使用，應(yīng)關(guān)注用藥間隔，如持續(xù)發(fā)熱使用不宜過頻， 對(duì)乙酰氨基酚最短間隔時(shí)間為 4 h。布洛芬最短間隔 6~8 h，24 h 內(nèi)用藥不超 過 4 次。(3)日劑量，每日用量不能超過最大限制劑量，超劑量使用可能會(huì)導(dǎo)致 嚴(yán)重的肝腎功能損害、胃腸道出血等。推薦用法比較見表 3。 |
表3 口服布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚推薦用法比較[4] Table 3 Comparison of recommended usage of oral Ibuprofen and Acetaminophen[4] 2.4 是否存在重復(fù)用藥 同類藥物重復(fù)使用可能導(dǎo)致用藥劑量超出合理范圍，藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增 大，處方審核中應(yīng)特別關(guān)注。例如，常見復(fù)方感冒藥(包括某些中西藥復(fù)方制 劑)中多含有退熱成分對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬，與單一成分的解熱鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使 用時(shí)，存在藥物過量中毒風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)避免這兩類藥物聯(lián)用[36]。目前我國(guó)上市的 |
復(fù)方感冒藥品種、規(guī)格復(fù)雜多樣，復(fù)方感冒藥與解熱鎮(zhèn)痛單方藥聯(lián)用，可能出 現(xiàn)藥物過量，美國(guó)毒物控制中心有毒接觸監(jiān)測(cè)系統(tǒng) 2004 年度報(bào)告近 90 000 次 電話咨詢和 3 個(gè)意外死亡與復(fù)方感冒藥有關(guān)[37]。如 1 例 1 歲，12 kg 患兒若同時(shí) 使用小兒氨酚黃那敏顆粒和對(duì)乙酰氨基酚口服混懸液(32 mg/mL)，根據(jù)藥品說 明書推薦劑量，兩藥的用量分別為 1 袋/次和 3 mL/次，單次服用對(duì)乙酰氨基酚 劑量達(dá)到 221 mg，其單位體質(zhì)量劑量將超過 15 mg/kg。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 2021 年就兒童常用的 14 個(gè)品種的復(fù)方感冒藥發(fā)出修改說明書的公告，該公告 中也強(qiáng)調(diào)了感冒藥"應(yīng)避免合并使用含有相同或相似活性成分"。公告中提及的 14 個(gè)品種復(fù)方感冒藥中解熱鎮(zhèn)痛藥物成分含量，見表 4。 表4 14 種兒童復(fù)方感冒藥制劑中解熱鎮(zhèn)痛藥物含量 Table 4 |
Content of antipyretic-analgesics in 14 kinds of children′s compound cold medicine preparations 對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬均通過調(diào)節(jié)下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞而起到退熱的作 用，雖然有文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合布洛芬降低體溫較單用其中任一藥物效 |
果要好，但其臨床意義尚不明確[38,39]，且關(guān)于聯(lián)合或交替使用退熱劑治療安全性 的研究較少，有可能造成肝、腎損傷[40]。此外，兩藥聯(lián)合或交替使用有可能導(dǎo) |
致劑量錯(cuò)誤或混淆給藥間隔時(shí)間，導(dǎo)致藥物過量或中毒，交替使用退熱藥還會(huì) 加強(qiáng)患兒的發(fā)熱恐懼[9]。因此，不推薦兩藥聯(lián)合或交替用于退熱治療。 對(duì)乙酰氨基酚應(yīng)禁用于嚴(yán)重肝腎功能不全者或失代償?shù)幕顒?dòng)性肝病患兒。 布洛芬對(duì)以下患兒應(yīng)禁用:(1)服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮 喘、蕁麻疹或過敏反應(yīng)的患兒;(2)有應(yīng)用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿 孔病史的患兒;(3)有活動(dòng)性消化道潰瘍/出血，或既往曾復(fù)發(fā)潰瘍/出血的患 兒;(4)重度心力衰竭患兒;(5)心臟圍術(shù)期患兒。 2.7 是否存在藥物相互作用 |
藥物相互作用分級(jí)只是根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)匯總，是否會(huì)發(fā)生相互作用需根 據(jù)患兒的個(gè)體具體判斷。在特殊情況必須合用時(shí)，優(yōu)先選擇相互作用小的藥 物，并做好藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)和藥物劑量的調(diào)整，見表 5。 |
表5 對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬與其他藥物的相互作用 |
Table 5 Acetaminophen，Ibuprofen interactions with other drugs 3 特殊疾病狀態(tài)下解熱鎮(zhèn)痛藥的審核要點(diǎn) |
兒童在特殊疾病狀態(tài)時(shí)，藥物在體內(nèi)的代謝和作用會(huì)發(fā)生變化，甚至?xí)l(fā) 生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患兒的個(gè)體情況選擇影響更小的藥物，見表 6。 表6 特殊疾病狀態(tài)下對(duì)乙酰氨基酚和布洛芬的選擇 Table 6 The choice of Acetaminophen and Ibuprofen in special disease states 4 小結(jié) 解熱鎮(zhèn)痛藥處方在審核中要重點(diǎn)注意:(1)≥2 月齡兒童體溫≥38.2 °C或 伴明顯不適時(shí)，可采用退熱藥對(duì)癥處理，避免退熱藥在無效的疾病中使用;(2) 應(yīng)綜合考慮患兒年齡、疾病的性質(zhì)和藥物特點(diǎn)等選擇適宜的藥物劑型和給藥途 徑;(3)用藥劑量推薦遵循藥品說明書，必要時(shí)使用，注意給藥間隔;(4)注意 |
有無重復(fù)用藥，尤其是應(yīng)避免與含相同成分的復(fù)方感冒藥聯(lián)用;(5)不推薦布洛 芬、對(duì)乙酰氨基酚聯(lián)合或交替用于退熱治療;(6)注意用藥禁忌，如嚴(yán)重肝腎功 能不全者或失代償?shù)幕顒?dòng)性肝病患兒禁用對(duì)乙酰氨基酚;(7)關(guān)注合并用藥之間 的相互作用，優(yōu)先選擇相互作用較小的藥物。 布洛芬和對(duì)乙酰氨基酚推薦用于兒童發(fā)熱對(duì)癥處理。解熱鎮(zhèn)痛藥不合理使 用會(huì)影響治療效果，甚至造成患兒傷害，處方審核時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注臨床診斷的適 宜性、劑型/給藥途徑的適宜性、用藥劑量的適宜性、患兒個(gè)體差異以及合并用 藥的合理性[48]。 |
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