前言

    小于孕齡兒（SGA）出生的兒童成為矮身高成年的風險增大。大部分出生時矮或體重輕的兒童在出生后的頭2年中趕上生長，而在兒童期仍然矮的兒童可能成年身高也矮。GH治療可增加小于孕齡兒出生的青春期前兒童的身高，但仍然存有爭論。在一些研究中已經證明了劑量依賴性的趕上生長，而對成年身高的效果仍然不清楚。

    對于青春期前的特發(fā)性矮身高（異類病人人群）兒童，一項小樣本對照研究和非盲試驗得出結論，在GH治療3-6年后成年身高增加0.6-1.3 SDS。但是，其它幾項研究推斷治療引起身高的增加很少或未增加。所有這些研究都具有方法學的局限性，追蹤中大量病人丟失使數(shù)據(jù)分析集中在了良好反應者身上。

    雖然強調及早治療，但矮身高兒童常常在青春期前后才就醫(yī)。一般而言，在這個年齡上的矮身高兒童有良好的成年身高預后，因為大部分為體質性生長和青春期延遲。但是，對于出生時矮的兒童有持續(xù)矮身高的高風險。那些調查GH是否增加小于孕齡兒出生的青春期初期兒童成年身高的研究，由于類似于上述方法學的局限性而未能得出決定性的結論。

    在本文中，我們首次報告了GH治療青春期前后SGA兒童的長期對照試驗結果。

受試者和方法

受試者

    進入研究的主要標準為：出生孕齡身長＜-2 SDS，妊娠期＞30周；在進入研究時年齡身高≤-2.5 SDS，生活年齡女大于10.5歲、男大于12.5歲，骨齡女至少9歲、男至少10歲；藥理學刺激試驗后血漿GH濃度峰至少10ug/l，以排除GH缺乏。參加者的Tanner等級必須在I或II，睪丸體積小于8ml或超聲檢查子宮長度小于50mm。排除標準包括：女孩染色體異常（核型），構成性骨疾?。ㄋ胁∪搜?、骨盆、膝和手部X線檢查），影響生長的慢性疾病，類固醇或性類固醇激素治療，除Russell-Silver（本文n=4）外

方案和干涉的目標

    目的為，與對照組相比青春期GH治療是否顯著增加成年身高。參加者隨機分為兩組，一組在達到成年身高前接受每天GH注射（0.2 IU/kg·d或0.067 mg/kg·d)，另一組未治療。分配次序由診所產生，通過傳真通知參加者。組的分配為非盲，治療組大小是對照組的兩倍。一級結果指標為成年身高SDS，二級指標為進入研究時與成年身高之間的身高SDS增加。

數(shù)據(jù)搜集和定義成年身高的標準

    在基線（治療開始時）和追蹤隨訪（治療組每3個月，對照組每6個月）時，記錄下列數(shù)據(jù)：身高、體重、生活年齡、青春期發(fā)育等級、劑量和耐受性。每年分析一次骨齡。停止治療或追蹤的方案標準為最后6個月身高生長不足1cm和女骨齡至少15歲、男至少16歲。因為在停止時僅4%的參加者符合該標準，所以我們認為對于分析目的來說，如果最后6個月生長速度為≤2cm，或女骨齡至少13歲、男至少15歲，治療為接近完成。通過聯(lián)系在達到成年身高前停止定期追蹤的病人，在2000年做最后的隨訪，記錄成年身高。如果生長速度≤2cm或女孩骨齡至少15歲則認為達到成年身高（分別為成年身高的99%和98%）。如果沒有骨齡時，使用以前測量的數(shù)值進行估價。3名在2000年紀錄身高的病人未達到成年身高，即對照組中最高的男孩和治療組中尚有幾厘米生長潛力的兩名女孩。這些病人保持在分析之中未作修正。在每次隨訪時記錄耐受性，并依據(jù)世界衛(wèi)生組織有害反應術語編碼。每6個月評價治療組耐受性指征為：禁食血漿葡萄糖、膽固醇、甘油三酯、肌酸酐和自由T4濃度，血球計數(shù)，紅血球沉降率和血紅蛋白Alc。在中心實驗室治療組每年測定一次血漿IGF-I濃度，根據(jù)年齡、性別相當?shù)膮⒖紭藴手捣诸悶榈汀⒄；蚋摺?/p>

生長分析和統(tǒng)計學方法

    計算孕齡身高和體重SDS、年齡、性別、靶身高。以平均數(shù)和SD表示數(shù)據(jù)。我們使用Mann-Whitney U檢驗比較組間差異，5%的α值為顯著性限度。雖然未在最初方案中說明，但我們也進行了身高增加的多變量分析（以SDS，基線至成年）。使用SAS統(tǒng)計學軟件包計算。

結果

參加者和干涉的描述

    圖1為參加者流程圖。治療組的4名病人由于影響生長的嚴重疾病（鐮狀細胞貧血、肺動脈高壓、1型神經纖維瘤和嚴重早熟）被排除。分配至治療組的5名病人拒絕GH治療，但仍留在研究中作為對照組一部分進行分析。15名病人（對照組14名，治療組1名）提前離開了研究。因此，我們在按方案分析中包括了總計102名治療和47名對照病人。這些病人的基本特征見表1。這些兒童父母一般較矮，本人嚴重生長延遲（16名病人身高＜-4 SDS），骨齡延遲2歲和青春期延遲（僅31的男孩和13%的女孩分別在13.7歲和11.8歲達到青春期）。有幾名病人與進入研究標準有輕微的偏差。149名病人中，4名病人有輕微骨發(fā)育異常征兆（對照組1名，治療組3名），11名病人出生身長最低為-2 SDS（對照組2名，治療組9名；范圍-1.8至-2.0 SDS），1名有異常核型（環(huán)狀染色體15）,2名病人刺激試驗GH峰小于10ng/ml(分別為8.0和7.4ng/ml)?？傊?，在追蹤至成年身高期間治療組和對照組分別有12和15名病人再分組或偏離方案。按方案分析和意向-治療分析人群之間的初始特征無差異，因此以按方案人群進行分析（圖1）。

    接受GH的102名病人平均治療持續(xù)時間為2.7±0.6歲，102名病人中有4名（4%）完成了治療，幾乎完成的有64名（63%）。較早中斷治療的原因有病人和醫(yī)生認為生長速度不足（n=12），厭倦治療（n=10），追蹤丟失（n=5），滿意身高（n=1），局部不能耐受（n=1）。此外，某些研究者錯誤地認為治療持續(xù)時間限度為3年而較早停止了治療。

結果的描述

    表2為治療組和對照組病人的身高變化。70%的對照組和89%的治療組病人有成年身高。在基線時，治療組追蹤到成年身高的病人較追蹤丟失病人高0.4 SDS(P = 0.04)，而其它基線特征相似。在達到成年身高時，對照組平均年齡比治療組大1歲，對照組男孩平均骨齡大于治療組 (17.9±1.3 與17.0±1.1歲； P < 0.01)，但對照組和治療組女孩的骨齡相似(15.9±1.3歲)。

    治療組病人成年身高(-2.1±1 SDS)顯著高于對照組(-2.7±0.9; P = 0.005)，組間相差0.6 SDS（95%置信區(qū)間CI0.2-0.9 SDS），追蹤期間治療組平均身高增長也顯著大于對照組(治療組1.1±0.9 SDS,對照組0.5±0.8 SDS； P = 0.002)，治療組與對照組之間的差值為男2.7cm和女4，2cm，說明治療組兒童青春期生長突增的增加。我們發(fā)現(xiàn)27%的對照組病人和47%的治療組病人的成年身高在一般人群正常值范圍之內(大于-2 SDS； P < 0.05)。同樣，48%的對照組病人和68%的治療組病人成年身高在靶身高的1.5 SDS范圍之內(P < 0.05)。

成年身高模型

    生長是多因子過程。因此，我們在調整了可能影響生長的基線變量后，設計了多變量模型來分析結果（表3）。該模型結合了所有可能的基本、基線和治療變量，但是除了表示趨向平均數(shù)回歸的變量外，最后的模型僅保留了兩個變量。骨齡延遲變化1年，成年身高增加0.5 SDS；治療使成年身高增加了0.6 SDS(95% CI, 0.3–0.9)。在意圖-治療人群進行的分析結果相同。

    為了評價治療持續(xù)時間對結果的影響，僅使用治療組病人建立了類似的模型。治療持續(xù)時間與結果獨立相關(0.41 SDS/治療年；95% CI, 0.15–0.67，P = 0.002；圖2)。在治療組，完成治療和幾乎完成治療病人的成年身高和身高增加相似。

耐受性

    治療組記錄的不利事件包括所有并發(fā)癥狀和疾病，這些不利事件為44%的治療病人所報告，10%的病人報告了4次以上的不利事件。最為常見的為呼吸系統(tǒng)（19%）骨骼肌肉系統(tǒng)（14%），中樞神經系統(tǒng)（9%）和消化道（8%）。所有不利事件為輕微的、可逆的，未必與GH治療相關。研究者們認為嚴重的有14名病人報告的16次不利事件，其中外傷、精神病學癥狀、腹部癥狀、耳炎、哮喘、精索靜脈曲張、皮紋和偏頭痛不可能由GH治療引起?？赡苡蒅H治療引起的兩種不利事件為：一名病人在治療1.5年后出現(xiàn)股骨頸骨骺滑脫；一名病人在第一次注射GH后10分鐘出現(xiàn)一次非癲癇發(fā)作情節(jié)。

    可能因未禁食，有8%的病人血漿葡萄糖濃度適度升高，但表現(xiàn)形式不同。7名病人在一個時間點上的血紅蛋白Alc在6%以上，但數(shù)值都恢復到了正常。治療前89%的病人血漿IGF-I值低于同年齡、性別的正常值，可能反映了青春期的延遲（圖3）。在GH治療中，血漿IGF-I水平增長，但大部分受試者未超過正常值的上限。其它生物學因素均未表現(xiàn)出一致性變化。

討論

    本文我們首次報告了GH對小于孕齡兒（以出生身長確定的）出生的矮身高少年成年身高的影響，主要結果為：1）使用進入研究標準選擇了一組雖然骨齡延遲但自然趕上生長有限的個體，因為對照組平均成年身高為-2.7 SDS；2）GH引起成年身高平均增長0.6 SDS，47%的治療組兒童成年身高達到正常范圍。身高增加與治療持續(xù)時間直接相關。

    與以前的研究不同，本研究通過隨機分配治療組和對照組后比較結果，直接研究了GH是否增加成年身高。對照組平均自然趕上生長為0.5 SDS，類似于我們以前的觀察，不管出生特征如何，比特發(fā)性矮身高病人低許多。因此，出生身長下降是矮身高青少年生長預后不良的標志。直接比較證明，治療對結果有陽性效果，兩組間的差值為0.6 SDS，相當于治療組比對照組病人多生長了+4cm或18%。治療組兒童接近了靶身高，達到正常范圍成年身高的可能性比對照組病人更大。多變量分析考慮了趨向平均數(shù)的回歸和基線特征，證實了GH治療的獨立效果。耐受性得到了仔細的監(jiān)測，并且為良好。

    本研究有幾種局限性。首先，研究是非盲的，因為在臨床上進行安慰劑對照研究是違反倫理的。第二，因為某些病人拒絕分配到對照組（25%）和治療組（5%），所以隨機化產生了所報告的按方案分析人群與意圖-治療分析人群的差異。但是，研究初期離開研究的病人與留下病人的基線特征相似。第三，追蹤中對照組丟失的病人多于治療組（分別為30%與11%），但這兩亞組的基線特征相似（表1和表2）。與最初方案的偏差說明了設置未治療組對照組進行生長研究的難度。第四，與其它研究一樣，使用了成年身高的替代變量，使其能夠在合理的時間框架內完成研究，以防止過多的追蹤丟失。所使用的標準類似于將來身高增長最多在3cm以下，但實際的平均骨齡數(shù)值比這個閾值高1-2歲。在兩性別的控制為大于治療組中達到成年身高的病人，對照組男孩有較大的骨齡。因此，治療組的個體將來生長的潛力大于對照組。第五，治療持續(xù)時間不同，范圍在6個月至3.2年，少數(shù)病人按計劃完成了研究。在單變量和多變量分析中治療持續(xù)時間與成年身高相關，但是，無論治療時間或完成研究情況如何，我們分析了所有的治療男孩。總之，所出現(xiàn)的可能偏差都降低了治療效果的大小。因此，我們的結果不僅證實GH在這一人群的促進生長的效果，而且也提供了效果大小的最低估價。

    本研究與其它關于GH對特發(fā)性矮身高或小于孕齡兒治療效果的研究顯著不同（表4），結束點是成年身高而不是治療過程中固定持續(xù)時間的身高變化。如在McCaughey et al的研究中，我們使用了長期對照組而不是不可靠的歷史對照或預測的身高。我們追蹤的病人占試驗所預期包括病人的比例（83%）也多于其它大部分研究（表4）?；仡櫺匝芯炕蜃粉欀衼G失比例很大的研究，因為集中于良好反應者，可能過高估價治療的效果。我們選擇了小于孕齡兒出生的而非特發(fā)性矮身高兒童，并排除了相對GH缺乏兒童。我們也選擇了青春期前或青春期初期的而不是年齡更小的兒童。最后，所應用GH劑量約比其它研究高50%?？傊?，表4中的其它研究可能過高估價了治療效果，而我們的研究可能低估了治療效果。

    最后，我們的研究是第一項對小于孕齡兒出生的矮身高青少年GH處理的對照試驗，結果證實成年身高平均增加0.6 SDS，約一半的矮身高青少年達到正常成年身高范圍。應用的GH劑量較高，治療持續(xù)時間短于以前的研究，但最終結果相似。晚至青春期給以短期治療能夠減少多年每天的注射負擔。此外，在較大年齡上生長的預測也更為準確，能夠對有最大需求的病人集中治療。我們的結果也證實，矮身高少年的低出生身長是成年矮身高的高風險標志，與這種年齡的矮身高兒童普遍的良好自然預后明顯不同。這些結果說明，在特發(fā)性矮身高病人的生長結果分析中應當包括出生特征的分析，對未能這樣做的研究產生了疑問。

    本文的幾個問題應當進一步研究。雖然效果的大小可能高于我們的估價，但其臨床意義尚不清楚。矮身高是令12歲左右兒童對身高不滿意的問題，但并不影響自尊和自我知覺，這一問題未在本文中進行研究。此外，根據(jù)目前GH的市場價格，這樣治療的平均費用為98000歐元，因而提出了成本效益的問題。為什么小于孕齡兒出生病人骨齡延遲導致有限趕上生長的原因也值得進一步研究。最后，已經有人提提議，對類似病人以GnRH計激動劑或芳香化酶抑制劑作為輔助藥物治療，以增加GH效果，但應當使用滿意的對照試驗方法進行評價。

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