女性青春期內(nèi)分泌學(xué)
前言
女孩正常青春期發(fā)育遵照有序的乳房和陰毛發(fā)育次序，其開始及其進(jìn)展如Tanner所報(bào)告。青春期身體表現(xiàn)是一系列復(fù)雜生理學(xué)事件的結(jié)果，近些年來許多研究者描述了這些事件的特征。不同人群青春期的速度和進(jìn)程是相當(dāng)固定的，但在正常女孩青春期開始有寬大的年齡范圍。研究者正在繼續(xù)闡明控制青春期開始的分子學(xué)機(jī)制和青春期激素級聯(lián)的調(diào)節(jié)因素。
青春期開始時(shí)間
在1980s，Tanner和Davies縱斷研究確立了北美女孩由乳房開始發(fā)育說明的青春期開始的平均年齡為10.7歲，SD為1歲；初潮平均年齡為12.7歲，SD為1.3歲。在平均年齡以下2.5SDS，或是小于8歲乳房開始發(fā)育定義為性早熟。在最近50年來，發(fā)達(dá)國家青春期時(shí)間已經(jīng)穩(wěn)定下來，但在1997年發(fā)表的一項(xiàng)有爭論的研究對這個(gè)認(rèn)識提出了疑問。Herman-Giddens et al.發(fā)表了一項(xiàng)來自兒科調(diào)查的17000名女孩的橫斷研究。根據(jù)目視檢查，6.5%的白人女孩和27.2%的黑人女孩在8歲以前開始乳房或陰毛發(fā)育。作者結(jié)論，應(yīng)用傳統(tǒng)的性早熟定義將導(dǎo)致很多的正常女孩經(jīng)歷性早熟檢查，而其它研究者認(rèn)為這個(gè)結(jié)論具有不確定性，因?yàn)檎{(diào)查方法的偏差和目視檢查結(jié)果未經(jīng)觸診證實(shí)。后來的研究也證明，乳房發(fā)育提前趨勢存在有種族的差異，雖然這種趨勢不象Herman- Giddens研究中的那樣顯著。參加小組辯論的大部分成員認(rèn)為，有充分的證據(jù)提示了青春期開始年齡和初潮提前的趨勢。但因所分析的乳房開始發(fā)育時(shí)間數(shù)據(jù)完全不同，所以沒有提出更小的青春期開始年齡。此外，討論小組對所觀察到的不足4個(gè)月的初潮年齡變化的意義存有分歧，提出應(yīng)當(dāng)進(jìn)行前瞻性大樣本的不同種族調(diào)查比較研究，來證實(shí)所觀察到的趨勢，估價(jià)有青春期發(fā)身征兆的6-8歲美國女孩的疾病發(fā)生率。專家小組重申了女孩青春期提前對個(gè)體和公共健康的含義，即多囊卵巢綜合癥、乳房癌和青少年冒險(xiǎn)行為的風(fēng)險(xiǎn)增加，因而號召對青春期開始的機(jī)制及其變化的原因進(jìn)行更多的研究。
已經(jīng)提出，肥胖在可能的女孩青春期開始提前中發(fā)揮作用，因?yàn)檩^早乳房開始發(fā)育女孩的BMI高于未發(fā)育的同齡女孩。所存在的爭論是，是否在不同種族中都能觀察到這種關(guān)系。最近的一項(xiàng)研究提出，甚至在兒童期初期的肥胖就能影響后來的青春期的開始。有更高BMI Z分值和36個(gè)月-7歲間BMI變化速率高的美國女孩青春期開始也較早，說明了肥胖率的增長可能導(dǎo)致青春期開始平均年齡的提前。但是，在10.5歲以前的身體檢查未評價(jià)乳房發(fā)育，因此，作者部分依賴于母親的估價(jià)來確定青春期開始年齡。作者也承認(rèn)，這樣可能因?yàn)槿榉拷M織和脂肪組織的混淆而導(dǎo)致超重女孩青春期狀態(tài)的錯(cuò)誤分類。
也曾提出，低出生體重與青春期開始年齡之間負(fù)相關(guān)，最近一項(xiàng)研究將這種關(guān)系延長到初潮年齡。在一項(xiàng)關(guān)于妊娠對兒童期健康后果的大樣本前瞻性研究中，后來兒童期BMI大于95%的低出生體重的兒童初潮年齡平均比正常體重出生或有正常BMI兒童早6個(gè)月。但因使用了問卷調(diào)查的預(yù)期初潮年齡，使這項(xiàng)研究具有局限性。
青春期的生理學(xué)
當(dāng)下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元以脈沖方式分泌GnRH時(shí)青春期開始。GnRH脈沖引起垂體促性腺激素細(xì)胞釋放黃體生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）。LH引起卵巢的粒層膜細(xì)胞生成雄烯二酮，而FSH引起濾泡細(xì)胞內(nèi)的芳香化酶合成雌二醇。血清雌二醇的增加引起乳房組織增大而可觸診。雌二醇也是青春期生長突增的主要因素，因?yàn)樗绊懝堑木€性生長和骨骺融合。在身體出現(xiàn)青春期征兆之前，開始脈沖式GnRH釋放。大約在乳房開始發(fā)育1年前，青春期前女孩開始出現(xiàn)由GnRH釋放脈沖幅度增加所引起睡眠中LH峰升高。在乳房開始發(fā)育時(shí)，LH峰的振幅約增加10倍，而FSH脈沖振幅僅增加2倍。Tanner等級2進(jìn)展至等級3標(biāo)志著LH脈沖振幅進(jìn)一步增加，是青春期前睡眠中檢測到的最大脈沖水平的20-40倍，在任何時(shí)候都能檢測到雌二醇水平的增加。在達(dá)到Tanner等級4時(shí)，日間出現(xiàn)脈沖并逐漸成熟為成年的LH和FSH脈沖方式。在雌二醇日生成量升高1年后而接近4等級結(jié)束時(shí)，出現(xiàn)初潮。測定LH和FSH的新分析方法在不斷地進(jìn)行研究，最近的研究證實(shí)只要乳房發(fā)育達(dá)到Tanner等級3，基礎(chǔ)LH確實(shí)最先升高。
最近的研究說明，在青春期前和前幾個(gè)乳房Tanner等級過程中，肥胖女孩的自由睪酮水平顯著高于瘦女孩。追蹤研究說明，在全部青春期間肥胖女孩持續(xù)呈現(xiàn)較高的自由睪酮水平。但沒有報(bào)告陰毛發(fā)育等級，因此尚不了解腎上腺功能初現(xiàn)在肥胖女孩較高睪酮水平中的作用。Ibanez et al.也報(bào)告了低出生體重、腎上腺功能早現(xiàn)、和早發(fā)身女孩人群的雄性激素過多癥。與安慰劑治療組比較，對這些女孩以甲福明處理延遲了乳房發(fā)育Tanner等級2的出現(xiàn)，如果青春期開始正常則延遲初潮的出現(xiàn)。在治療的女孩睪酮水平也顯著較低，可能是因?yàn)橹委熍⒂休^高的性激素結(jié)合蛋白水平。在肥胖女孩的這些觀察，說明了肥胖對青春期生殖軸的影響，但也指出了尚缺乏對青春期和進(jìn)入成年期的生殖軸和代謝整合的基礎(chǔ)分子學(xué)機(jī)制的了解。
如果肥胖和肥胖女孩青春期開始提前相關(guān)，那么探究營養(yǎng)對中樞生殖軸相關(guān)征兆的影響就是一個(gè)重要的研究方面。曾經(jīng)提出，瘦素在青春期的啟動(dòng)中發(fā)揮作用，因?yàn)檫@種作用已經(jīng)在誘發(fā)和防止嚙齒動(dòng)物青春期延遲的研究中得到了證明。瘦素突變的病人以及最近報(bào)告的瘦素受體突變延遲促性腺激素不足性腺機(jī)能減退癥的青春期發(fā)身。這些觀察強(qiáng)調(diào)了瘦素對青春期適時(shí)開始的重要性，但是瘦素作用的確切生殖軸的分子學(xué)通路尚不清楚。
已經(jīng)提出許多其它代謝因素在嚙齒類和靈長類動(dòng)物的營養(yǎng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，但尚未對青春期開始的作用進(jìn)行針對性研究。這些因素包括有胰島素、格瑞林、甘丙肽樣肽、葡萄糖和自由脂肪酸。
對促性腺激素釋放激素神經(jīng)元生物學(xué)的最近了解
Wildt et al.確立了脈沖式GnRH啟動(dòng)青春期的必要性。對猴以脈沖方式GnRH處理引起青春期出現(xiàn)，繼續(xù)以脈沖式GnRH處理，這些猴的青春期發(fā)身繼續(xù)進(jìn)展并出現(xiàn)初潮。在后來25年中的研究集中在引起青春期GnRH神經(jīng)元 “喚醒” 因素方面。在2003年，兩個(gè)研究小組獨(dú)自報(bào)告了神經(jīng)肽吻肽及其受體-G蛋白耦聯(lián)受體54（GPR54）為GnRH神經(jīng)元功能所必須。GPR54基因突變導(dǎo)致受體功能缺失的人有下丘腦性性腺機(jī)能減退，缺乏GPR54基因的小鼠也如此。并很快就了解到，嚙齒動(dòng)物和靈長類動(dòng)物的GPR54受體定位于GnRH神經(jīng)元，下丘腦神經(jīng)元亞群表達(dá)吻肽，在青春期時(shí)有最高表達(dá)水平，支持了吻肽通過其受體-GPR54對GnRH神經(jīng)元發(fā)揮作用的觀點(diǎn)。心室內(nèi)灌注吻肽導(dǎo)致GnRH神經(jīng)元激活顯著增加，而以吻肽處理青春期前大鼠和猴引起LH釋放入血清，提示吻肽是青春期的刺激信號。
最近，有兩研究組研制出了吻肽基因敲除鼠模型，提供了吻肽是GPR54受體的主要配體的證據(jù)。一個(gè)研究組證明，吻肽敲除小鼠的表型與GPR54敲除小鼠相同，青春期延遲、幼稚的性腺、不育和對外源性吻肽處理產(chǎn)生響應(yīng)的促性腺激素分泌不足癥。另外一個(gè)研究組注意到了吻肽敲除鼠的表型，并且也觀察到雌性鼠的亞組有不太顯著的表型，有較重的性腺和持久的陰道角質(zhì)化，提示了生殖軸的活動(dòng)。這些研究的差異可能是由于產(chǎn)生“敲除”鼠所使用方法的變異性，或是潛在的鼠系差異，但表型可變性的觀察提示，除了吻肽之外的其它未知因素可能通過GPR54受體調(diào)節(jié)了青春期GnRH的活動(dòng)。其它的研究也提出，GnRH神經(jīng)元可獨(dú)立于GPR54信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而產(chǎn)生作用。使用GPR54敲除小鼠，Dungan et al.看到在對雌性激素“正反饋”反應(yīng)而出現(xiàn)的LH顯著波動(dòng)中，并非必需GPR54的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這個(gè)結(jié)果在羊模型中得到了確證，提出了雌性激素正反饋機(jī)制的一個(gè)謎。
GR54受體是G-蛋白耦聯(lián)受體分子家族中的一種，在一段時(shí)間內(nèi)對于配體的刺激是遲鈍的，即所謂的減敏作用（desensitization）。在一名性早熟兒童發(fā)現(xiàn)GPR54基因羧基端尾部雜合性突變，引起GPR54耦聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的長期激活，受體減敏作用缺失引起了受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的連續(xù)激活，因而導(dǎo)致生殖軸的持續(xù)激活。這種分子學(xué)機(jī)制是兒童性早熟的原因，是第一項(xiàng)鑒別中樞性性早熟分子學(xué)病因的研究。
結(jié)論
青春期開始年齡的可能變化引起了對正常女性青春期開始分子學(xué)和生理學(xué)機(jī)制尚缺乏了解的注意。肥胖對青春期時(shí)間和青春期激素環(huán)境的影響強(qiáng)調(diào)了研究調(diào)節(jié)因素對生殖影響的重要性。分子學(xué)的不斷發(fā)現(xiàn)增加了我們對這一復(fù)雜過程的了解。
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