前言

    在性早熟PP女孩，增高的雌性激素水平加速線性生長和骨成熟，損害最終身高。以GnRHa治療能有效的中斷發(fā)身發(fā)育，改善最終身高。但是，在某些兒童以GnRHa治療不能適當?shù)卣；砀咚俣?，而是降低到相?yīng)年齡正常范圍之下。以前的研究未曾揭示這種現(xiàn)象的激素原因，而是提出了生長緩慢可能至少部分是由于生長板的固有機制。

    我們假設(shè)，GnRHa治療中生長速度的下降是由于以前雌性激素暴露而生長板過度衰老引起。生長板的衰老說的是，隨年齡在生長板軟骨中出現(xiàn)的正常結(jié)構(gòu)和功能的變化，包括軟骨細胞增殖速度，縱向生長速度、和生長板高度以及每帶中軟骨細胞的數(shù)量下降。雖然這些過程在大鼠和兔得到廣泛研究，但是在人類生長板中也逐漸發(fā)生類似的結(jié)構(gòu)和功能衰老變化，最終骨骺融合。

    最近，我們在動物模型證實了雌性激素處理加速全面的衰老程序。這些結(jié)果提示，PP女孩存在高水平的雌性激素可能加速生長板的老化。雖然后來的GnRHa治療可能正?；に氐臐舛龋侵委熯^程中的生長速度可能因生長板過度衰老而低于正常。

    我們的假設(shè)預(yù)期，在GnRH治療期間，即無雌性激素作用期間，身高生長速度可能與作為生長板衰老指標的骨齡（BA）有最密切的相關(guān)。這個假設(shè)也預(yù)期，在GnRHa治療期間生長異常的嚴重程度（以年齡身高速度SDS表示）和以前雌性激素暴露的嚴重程度負相關(guān)，因此與治療前的1）青春期持續(xù)時間，2）青春期發(fā)身等級，3）BA的提前程度(BA-CA)，4）治療前血清雌二醇濃度負相關(guān)。

    為了檢驗這些假設(shè)，我們分析了100名接受GnRHa治療的中樞性PP女孩的生長數(shù)據(jù)和骨齡評價結(jié)果，作為國家衛(wèi)生研究所臨床實驗中的一部分。

受試者和方法

受試者

    所有100名女孩均被診斷為中樞性PP（83名為特發(fā)性PP，17名為下丘腦錯構(gòu)瘤患者），每天注射德舍瑞林（4 µg/kg/day, n = 90）或組氨瑞林  （4–10 µg/kg/day，n = 10)。根據(jù)Oerter et al.的標準，依對GnRH的發(fā)身反應(yīng)診斷中樞性PP。經(jīng)圖像學(xué)分析，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者為特發(fā)性PP。100名女孩均無影響生長的其它醫(yī)學(xué)問題。治療方案得到國家兒童健康和人類發(fā)育研究所評審委員會的批準，并由兒童父母得到知情同意書，并也得到年齡較大兒童的同意。

研究方案

    研究設(shè)計的細節(jié)已在其它文獻中報告。方案要點為，治療第一年的2、6、12個月在國家衛(wèi)生研究所臨床中心住院評價，然后在停止治療前每年進行一次評價。在每次隨訪評價中，使用Harpenden測距儀測量身高、根據(jù)Tanner標準評價乳房發(fā)育等級（取兩側(cè)乳房發(fā)育等級的平均數(shù)）、由一名評價者在未知兒童生長數(shù)據(jù)和年齡的情況下使用Greulich-Pyle方法評價骨齡。此外，在最后一次GnRHa處理后12小時進行GnRHa實驗，測量促性腺激素和E2，評價垂體性腺軸抑制的適宜性。

測定：

    使用RIA方法測定血清促性腺激素和E2水平。

統(tǒng)計方法

    在開始GnRHa治療的6-12個月，某些病人未表現(xiàn)出現(xiàn)適當?shù)那啻浩诎l(fā)身抑制，需要進行劑量調(diào)整。因為我們希望研究在無雌性激素影響下的生長速度，所以選擇治療的第2年進行分析。以開始治療2年后身高減第1年身高除以間隔時間計算身高生長速度。為了確定PP引起的骨齡提前，我們使用了開始GnRHa治療時的BA和CA，因為這個時間點最好地反映了治療前雌性激素暴率的嚴重程度。對于在無雌性激素影響下的身高生長速度（治療第2年）的相關(guān)，我們選擇了治療第2年開始時的BA和CA，因為這個時間點最好地反映了生長速度測量期的骨發(fā)育狀況。使用美國兒童人體測量學(xué)參考數(shù)據(jù)確定兒童的身高速度SDS。使用單樣本t檢驗評價生長受損的顯著性，使用線性回歸分析和Pearson相關(guān)系數(shù)分析生長參數(shù)與BA、CA、以前雌性激素暴露和關(guān)系，以及雌性激素暴露前指標之間的相關(guān)，使用逐步回歸確定GnRHa治療過程中最好的預(yù)測生長的因素。P < 0.05認為具顯著性。

結(jié)果

    表1為治療前各組的特征。PP持續(xù)時間的寬大范圍、青春期發(fā)育等級、骨齡的提前以及血清E2水平說明了GnRHa治療前的由輕微至嚴重的雌性激素暴露程度。在100名女孩中，有40名為初潮后，大部分月經(jīng)無規(guī)律或是在開始治療時停止，有56名女孩為初潮前，有4名女孩無初潮狀況的資料。

    在GnRHa治療的第二年，所有女孩的垂體-性腺軸得到適當?shù)囊种疲?0歲以下女孩的年齡身高速度低（P < 0.0001），10歲和10歲以上以上女孩更明顯(二者均P < 0.0001)。在骨齡等于或大于10歲的女孩，平均骨齡身高速度也降低（P < 0.0001），但是骨齡不足10歲的女孩不但沒有降低，反而有些增高（P < 0.05）。45%的女孩有異常的年齡身高生長速度(< -2 SD)，39%的女孩身高生長速度低于4cm/yr。

    絕對身高速度與BA和CA高度相關(guān)（圖1）。在GnRHa治療中年齡身高速度SDS與以前雌性激素暴露指標，包括PP持續(xù)時間、骨齡提前和發(fā)身等級負相關(guān)（圖2）。包括所有研究參數(shù)的逐步回歸分析顯示，BA是預(yù)測絕對身高速度和GnRHa治療中生長異常嚴重程度的最好的單一指標，BA、PP持續(xù)時間、BA的提前和發(fā)身等級分別解釋了年齡身高速度方差的33%、14%、8%、和5%。

 表2為以前雌性激素暴露指標之間的關(guān)系。青春期持續(xù)時間與乳房等級和BA提前顯著相關(guān)。

討論

    我們的數(shù)據(jù)證明，中樞性PP女孩的GnRHa治療線性生長速度不僅未恢復(fù)到正常，而實際上常常導(dǎo)致異常的身高生長速度。雖然在以前的小樣本研究中觀察到過這種線性生長減弱，但我們大樣本的研究可得出其相關(guān)程度和頻數(shù)的結(jié)論性估價。

    線性生長減弱的原因尚不清楚。以前的研究曾提出了激素的解釋，例如，曾有人假設(shè)生長減弱可能是由于GH分泌不充分。雖然雌性激素刺激GH-IGF-I軸而貢獻于正常青春期和未治療的PP者的生長加速，但GH缺乏似乎并非GnRHa治療中的生長減弱原因。盡管某些研究提示GnRHa治療中GH分泌異常，但在另外一些研究則未發(fā)現(xiàn)異常。對GnRHa治療中生長不良兒童亞組的研究也未清楚地證明GH缺乏。GH濃度的適度下降可能只反映了GnRHa治療中常見的身體脂肪的增加。此外，在GnRHa治療中循環(huán)IGF-I水平通常下降，但仍然保持在相應(yīng)年齡正常值范圍之上。因為IGF-I濃度依賴于GH的分泌，所以這個結(jié)果為GH缺乏并非GnRHa治療中生長較差的原因提供了進一步的證據(jù)。

     因為在GnRHa治療中不存在引起生長減弱的激素異常的明顯證據(jù)，所以我們提出減弱來自于生長板內(nèi)部的可能性。在正常環(huán)境下，因生長板程序性衰老而線性生長速度隨年齡下降。我們以前曾在動物模型證明，雌性激素加速生長板功能的衰老性下降，我們假設(shè)同一現(xiàn)象也可能發(fā)生在人類，PP的雌性激素暴露可能引起生長板過度衰老。在GnRHa治療中，當激素濃度正常時過度的衰老導(dǎo)致線性生長下降。

    我們的結(jié)果支持這個假設(shè)，但不是證明。在GnRHa治療中身高速度與BA負相關(guān)。事實上，盡管與CA相比BA測定相對不準確，可能對相關(guān)分析有不利影響，但身高速度與骨齡的相關(guān)比與CA或其它變量更為密切。在正常女孩，青春期前身高速度也隨年齡而下降，而且GnRHa治療中的年齡身高速度SDS與以前雌性激素暴露指標（包括PP持續(xù)時間、BA提前、青春期發(fā)育等級）負相關(guān)。如果BA是生長板衰老的可靠的放射學(xué)標志，那么這個結(jié)果就支持了我們的假設(shè)，這些兒童的生長速度下降主要由生長板衰老程度所決定。

    在BA低于10歲的女孩，雖然年齡身高速度低，但對于骨齡來說是正常的（甚至稍高），提示生長速度基本上與生長板衰老程度相符。這些女孩的骨齡生長速度稍增長可能反映了GnRHa治療中的E2水平稍高于青春期前正常范圍。對于骨齡等于或大于10歲的受試者，不僅年齡身高速度低，而且骨齡身高速度也低。這些女孩的骨齡身高速度下降可能反映了BA等于或大于10歲的女孩通常處于青春期，因此而有較高的雌性激素水平，比應(yīng)用GnRHa的受試者生長更迅速。因此，所有受試者的身高速度似乎由下列因素決定：1）以前雌性激素暴露所決定的生長板衰老程度（負向作用）；2）當前的雌性激素水平（正向作用）。

    與絕對生長速度和BA之間的高度負相關(guān)不同，GnRHa治療中的年齡身高速度SDS與以前雌性激素暴露指標之間的負相關(guān)雖然有統(tǒng)計學(xué)顯著性，但相關(guān)程度不是很高。這可歸因于短期身高速度以及BA測定的不準確性，特別是使用Greulich和Pyle方法中非連續(xù)圖譜所固有的評價誤差對BA提前計算的影響可能比骨齡絕對值更大。此外青春期發(fā)育等級和PP持續(xù)時間可能不完全反應(yīng)生長板暴露于雌性激素的嚴重程度。即使青春期顯著加速了BA的進展，但青春期發(fā)育等級與BA之間的關(guān)系非常不緊密。在我們的數(shù)據(jù)中雌性激素暴露不同標志之間的相關(guān)程度的確并不高( r² 0.08)，說明了并非雌性激素暴露的完美指標。即使這些指標遠不完美，但與身高速度SDS的相關(guān)具有統(tǒng)計學(xué)顯著性的事實，為這種假設(shè)提供了證據(jù)。然而，不可解釋的方差也可能反映了影響線性生長的另外的基本機制。

    年齡身高SDS與治療前E2水平的相關(guān)無顯著性，但E2水平也與其它的青春期發(fā)身程度無相關(guān)。這種缺乏相關(guān)的可能解釋是E2測定的相對敏感性，因E2水平隨時間有寬大的波動，特別是在40%的已有月經(jīng)周期的女孩；而且一旦達到完全的性成熟，E2水平不再進一步增加，但生長板衰老可能繼續(xù)進展。

    在本研究中，我們使用了骨齡作為生長板衰老的標志。在動物實驗，可通過測量軟骨細胞分化率和隨年齡出現(xiàn)的組織學(xué)變化而直接評價衰老。有幾方面的證據(jù)可以說明BA作為人類生長板衰老標志的合理性。首先，BA的測定部分依據(jù)于骨骺和骨干之間可透X線的厚度，因此BA部分依賴于衰老的結(jié)構(gòu)性標志-生長板的高度。第二，骨齡與剩余的線性生長潛力負相關(guān)。這種關(guān)系是大部分成年身高預(yù)測方法的基礎(chǔ)。因此，BA與衰老的功能性標志-生長板生長潛力的下降相關(guān)。第三，延遲生長板的衰老可保留生長潛力，延遲骨骺的融合，也延遲了BA的進展。在糖皮質(zhì)激素過多、GH缺乏、甲狀腺機能減退、營養(yǎng)不良、慢性疾病和體質(zhì)性生長延遲疾病中，都觀察到了對衰老和BA的并行影響。

    在GnRHa治療中線性生長的下降可看作為減退生長（catch-down growth），這是一個用于描述在一段生長加速期后的生長速度下降的術(shù)語。與其相反的情況是趕上生長（catch-up growth），是在一段生長抑制后出現(xiàn)的迅速生長，至少部分由于生長板衰老的延遲。因此，趕上生長和減退生長不僅在現(xiàn)象上而且也在機制上仿佛是鏡像狀況。

    在人類，雌性激素在短期內(nèi)加速骨的縱向生長，但也加速生長板的衰老，導(dǎo)致骨縱向生長的長期下降。結(jié)果，未治療的PP女孩初始年齡身高較高，但線性生長減慢并較早停止，導(dǎo)致成年矮身高。以GnRHa治療消除了雌性激素對生長的刺激作用，因而正如我們的數(shù)據(jù)所提示的那樣，揭示了生長減弱是由于過度衰老。

    我們得出結(jié)論，在以GnRHa治療的PP女孩經(jīng)常出現(xiàn)線性生長減弱。我們的研究結(jié)果與生長減弱至少部分地由于以前雌性激素暴露引起生長板局部異常，過早衰老的假設(shè)相一致。

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