目的

    為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和其它醫(yī)生評(píng)價(jià)病理性矮身高提供指南

背景信息

    矮身高是轉(zhuǎn)診進(jìn)行兒科分專業(yè)評(píng)估的普遍原因。矮身高遺傳學(xué)評(píng)價(jià)的目的是提供準(zhǔn)確的診斷，為病人及其家庭提供自然史、預(yù)后、目前的治療、遺傳基礎(chǔ)和再現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)的信息。

    可能的診斷包括家族矮身高，體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲，隱性肺、腎和胃腸道疾病，內(nèi)分泌疾病和遺傳性疾病。這些分類并不是相互排斥的，許多矮身高病因的分子學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)并將繼續(xù)闡明。根據(jù)不同地理區(qū)域具備的各?？迫藛T和有無相關(guān)身體和發(fā)育問題的基礎(chǔ)上，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)生可能是最先評(píng)價(jià)個(gè)體矮身高原發(fā)癥狀的?？漆t(yī)生之一，或是在其它醫(yī)生作出診斷后而請(qǐng)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)生提供遺傳學(xué)檢驗(yàn)咨詢。如果醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)生是評(píng)價(jià)矮身高個(gè)體的主要會(huì)診醫(yī)生，除熟悉引起畸形和遺傳病因外，還必須熟悉與矮身高有關(guān)的普通非疾病情況。有一項(xiàng)研究報(bào)告了轉(zhuǎn)診進(jìn)行遺傳學(xué)評(píng)價(jià)的353名有原發(fā)性矮身高（定義為身高＜3rd百分位數(shù))癥狀的病人，幾乎50%的病人為體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲或家族性矮身高。最普遍的病理診斷為染色體異常（19%）、原發(fā)性特納綜合癥及其變異體。3%的病人診斷為可鑒別的各種綜合癥，鑒別出了幾乎2%的以往未發(fā)現(xiàn)的內(nèi)分泌病因。

    評(píng)價(jià)兒童矮身高的大部分的資料和指南來自于兒科內(nèi)分泌學(xué)文獻(xiàn)，特別是在有關(guān)生長(zhǎng)激素缺乏的評(píng)價(jià)以及生長(zhǎng)激素治療適應(yīng)癥方面。雖然已有許多關(guān)于生長(zhǎng)基因和與矮身高相關(guān)基因缺失的出版物，但直接涉及醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)生治療矮身高的和適當(dāng)?shù)倪z傳學(xué)檢驗(yàn)方法的卻很少。特別針對(duì)矮身高遺傳學(xué)病因的最近出版物是在20多年前發(fā)表。最近，Kant et al.提出了一種分子學(xué)診斷矮身高的程序，但沒有包括輕微異常的綜合癥。目前尚無基于證據(jù)的文獻(xiàn)來支持醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)生對(duì)矮身高的診斷評(píng)價(jià)。

    該指南假設(shè)為已經(jīng)排除了矮身高的非病理性的家族性矮身高、體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲、甲狀腺機(jī)能減退和隱秘疾病病因。目的是應(yīng)用于雖然已經(jīng)鑒別出輕微畸形和某些主要異常，但仍需對(duì)矮身高主要病因進(jìn)行遺傳學(xué)評(píng)價(jià)的病人。該指南并未包括所有的以矮身高為特征的遺傳疾病，而是選擇性地包括了部分與其它身體特征或骨骼變化相關(guān)的先天性代謝性疾病，也包括了非病理性矮身高病因的簡(jiǎn)要綜述，提出了診斷程序，同時(shí)報(bào)告了現(xiàn)有的與矮身高和子宮內(nèi)生長(zhǎng)受限（intrauterine growth restriction，IUGR)特定相關(guān)基因分子學(xué)檢驗(yàn)方法和效用。

生長(zhǎng)分析與相關(guān)的歷史資料

    對(duì)矮身高兒童首先要做出的估價(jià)為是否可能存在病理性診斷。在評(píng)價(jià)矮身高兒童時(shí)必須要考慮的幾種因素包括：生長(zhǎng)的遺傳潛力、生長(zhǎng)速度和生長(zhǎng)方式。使用最普遍的矮身高定義為年齡身高小于同性別平均數(shù)下2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，可以在標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)曲線上身長(zhǎng)或身高小于3rd百分位數(shù)來證明。美國(guó)所使用的標(biāo)準(zhǔn)生長(zhǎng)曲線依據(jù)于北美人群，不能夠應(yīng)用于所有尚無特定生長(zhǎng)曲線的種族人群。

    除了絕對(duì)身高以外，應(yīng)用最普遍的指標(biāo)是生長(zhǎng)速度。生長(zhǎng)速度最好由以前的生長(zhǎng)數(shù)據(jù)或是間隔4-6個(gè)月重復(fù)測(cè)量而計(jì)算。在3歲與兒童期后期或青春期初期之間橫跨幾個(gè)百分位數(shù)線提示了病理性診斷。但健康的巨大兒通常在3歲以前橫跨百分位數(shù)曲線，確定了最符合他們遺傳潛力的新生長(zhǎng)曲線。遺傳潛力或靶身高的計(jì)算為，男孩(父身高+母身高+13)/2（cm） ，女孩(父身高+母身高-13)/2（cm），大部分兒童所達(dá)到的成年身高在靶身高的10cm之內(nèi)。.在18歲時(shí)靶身高的百分位數(shù)可有助于確定在目前身高和年齡上的兒童是否能夠達(dá)到其遺傳潛力。

    在兒童生長(zhǎng)方式的全面分析中，其它生長(zhǎng)參數(shù)，包括體重和頭圍的分析也是重要的。在許多矮身高疾病中，體重首先受累，然后是身高速度，最后是腦（由頭圍說明）的生長(zhǎng)。由于營(yíng)養(yǎng)不良、慢性或隱秘疾病，或其它疾病非?？赡艹霈F(xiàn)低的身高別體重。患內(nèi)分泌疾病的兒童通常有矮身高，而身高別體重正常，甚至相對(duì)肥胖。作為骨成熟度指標(biāo)的骨齡，雖然其延遲（與生活年齡相比＜2 DS）為非特異的并與許多不同矮身高病因有關(guān)，但也是有用的指標(biāo)。最后，身體比例的分析，例如臂展/身高比例和上下肢節(jié)比列也有助于確定不成比例的矮身高。

    另一個(gè)評(píng)價(jià)的主要方面是矮身高開始的時(shí)間。小于孕齡兒（small for gestational age，SGA)的嬰兒對(duì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)醫(yī)生提出了特殊的挑戰(zhàn)，在這種情況下，關(guān)于家族的出生測(cè)量指標(biāo)和生長(zhǎng)模式、母親身高、產(chǎn)次、多胞胎、可能的致畸暴露、生長(zhǎng)不足的開始、胎盤功能、羊水量和有無結(jié)構(gòu)上的異常是評(píng)估的關(guān)鍵。在妊娠后期的胎兒生長(zhǎng)受限是胎盤功能不全的提示。對(duì)于確定貢獻(xiàn)于胎兒生長(zhǎng)受限的可能性，母親的健康和外科手術(shù)史也是重要的（例如，母親的血管病、胃旁路手術(shù)史或其它手術(shù)可能導(dǎo)致母親的營(yíng)養(yǎng)不良）。胎盤的病理檢查可能得到致胎兒生長(zhǎng)不足的重要提示。

    IUGR或SGA的經(jīng)典定義為，胎兒或嬰兒孕齡身長(zhǎng)和體重在10th百分位數(shù)以下。根據(jù)定義，將有10%的正常嬰兒分類為SGA。普遍使用的另一種定義與出生后開始的矮身高定義相似：在同性別、孕齡平均數(shù)下2 SDS。使用后者的定義可能使真正病理性生長(zhǎng)不足嬰兒的比例較高。胎兒是否出現(xiàn)趕上生長(zhǎng)依賴于IUGR的病因、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重性，其它健康嬰兒的這種趕上生長(zhǎng)通常在2歲前完成。

    在評(píng)價(jià)矮身高嬰兒或兒童時(shí)，了解其家族生長(zhǎng)模式也很重要。在3歲前身長(zhǎng)/身高減速，而在兒童期身高生長(zhǎng)速度正?；蚪咏＃?-7cm），骨齡和青春期發(fā)育延遲，最終身高在正常范圍之內(nèi)則提示體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲。體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲可能是家族性的，仔細(xì)詢問兒童父母，了解其孩子兒童期的生長(zhǎng)形式和青春期的開始可有助于評(píng)價(jià)。家族性矮身高的特征為：取決于嬰兒出生大小的線性生長(zhǎng)早期減速、兒童期正?；蚪咏５纳L(zhǎng)速度、正常的骨齡和青春期發(fā)育、成年身高較矮但與靶身高相符。

病理性矮身高

    圖1說明了病理性矮身高的診斷方法。首先要區(qū)分單純矮身高還是與其它身體和/發(fā)育異常有關(guān)的矮身高，如果兒童為后者，那么醫(yī)生必須再區(qū)分成比例還是不成比例的矮身高。為了確定是否存在不成比例的體質(zhì)必須仔細(xì)地進(jìn)行身體檢查和測(cè)量。

    單純矮身高的鑒別診斷包括非病理性的和病理性的家族矮身高、體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲（如前述）、原發(fā)性內(nèi)分泌疾?。ū?）、X染色體異常女孩的矮身高（即特納綜合癥或其變異體）、還是繼發(fā)于SHOX基因突變的矮身高。雖然大部分SHOX基因突變引起特有的骨骼變化（馬德隆畸形和中段肢體短），但在家族性和特發(fā)性矮身高案例也檢測(cè)出了突變。軟骨骨生成障礙的骨骼變化可能要在兒童期后期或青春期初期才出現(xiàn)，而且在男性并不多見。根據(jù)選擇標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法的不同，對(duì)特發(fā)性矮身高兒童所報(bào)告的SHOX基因突變發(fā)生率在1.1%至12.5%。為此，在某些家族性矮身高病例應(yīng)當(dāng)考慮骨骼檢查，發(fā)現(xiàn)是否存在用于診斷的細(xì)微變化。如果存在提示軟骨骨生成障礙的臨床或放射學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)考慮SHOX基因檢測(cè)。對(duì)于顯著矮身高（＜－3 SDS）病例，如果無其它診斷表現(xiàn)，也要進(jìn)行骨骼檢查。

    要綜合臨床的、發(fā)育的和家族史以及詳細(xì)的身體檢查，來發(fā)現(xiàn)重要的和輕微的畸形、發(fā)育程度的延遲（如果存在）和其它能夠提示染色體異常或可知綜合癥的特征。

    如果身體檢查發(fā)現(xiàn)不成比例的矮身高，建議進(jìn)行骨骼檢查（表2）以尋找骨發(fā)育不良的證據(jù)，可經(jīng)分子學(xué)遺傳檢查證實(shí)某些疾?。ū?）。在生命的第1年所進(jìn)行的骨骼檢查中，某些很輕微骨發(fā)育不良表現(xiàn)不能作為診斷的癥狀，必須要定期進(jìn)行臨床和放射學(xué)的重復(fù)評(píng)價(jià)。對(duì)于其它疾病，例如點(diǎn)狀軟骨發(fā)育不全，如放射學(xué)檢查過晚可能檢測(cè)不到典型特征。

    如果身體檢查顯示成比例的矮身高，那么詳細(xì)的檢查可能發(fā)現(xiàn)與已知遺傳綜合癥一致的癥狀，可用分子學(xué)醫(yī)學(xué)檢查證實(shí)某些疾?。ū?）。如果身體檢查未提示已知綜合癥，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行染色體分析，這種分析具有確定可能的鑲嵌性的額外優(yōu)點(diǎn)。如果這種分析為陰性，應(yīng)考慮基因組陣列分析以評(píng)價(jià)基因組拷貝數(shù)量的變化。

    對(duì)于子宮內(nèi)開始的矮身高兒童，檢查方法與較大年齡矮身高的兒童相似。應(yīng)當(dāng)比較嬰兒的出生體重、身長(zhǎng)和頭圍、身體比例，重大和輕微異常的病歷記錄。根據(jù)評(píng)價(jià)SGA嬰兒時(shí)的年齡，出生后生長(zhǎng)方式的評(píng)估也能夠得到基礎(chǔ)病因的提示。在表5中列出了已知的與IUGR遺傳基礎(chǔ)有關(guān)的綜合癥。表6說明了評(píng)價(jià)嬰兒出生前開始生長(zhǎng)不足所應(yīng)用的檢測(cè)方法。

    如果在初步的臨床評(píng)價(jià)和適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室或放射學(xué)分析后，未發(fā)現(xiàn)可用于診斷的特征，應(yīng)當(dāng)定期重復(fù)評(píng)估，重復(fù)評(píng)估的時(shí)間依賴于兒童的年齡，是否存在其它明顯的發(fā)育或身體特征，家庭意見或焦慮以及家族史的變化。隨表型的進(jìn)展和得到額外家族史信息，特定診斷可能變得更加明顯或改變?yōu)椴煌脑\斷。此外，將來的診斷和證實(shí)臨床診斷中可不斷應(yīng)用新的診斷試驗(yàn)和方法。

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