前言

    特納綜合癥發(fā)生率為1/2000-2500名安全出生女?huà)耄丶{綜合癥與矮身高、性腺發(fā)育不全所致的性幼稚病和不育、異常形態(tài)特征譜和畸形有關(guān)。如果不干涉，這些病人達(dá)到平均143cm的成年身高，約比對(duì)照女性低20cm。因由尸體來(lái)源的GH（生長(zhǎng)激素）嚴(yán)重受限，以標(biāo)準(zhǔn)GH（生長(zhǎng)激素）替代劑量的少數(shù)病人未使身高生長(zhǎng)速度出現(xiàn)有臨床意義的增長(zhǎng)。重組DNA技術(shù)增加了GH（生長(zhǎng)激素）的供給，能夠在較大病人樣本以較高的劑量進(jìn)行研究。早期的GH（生長(zhǎng)激素）治療研究依據(jù)于身高速度的短期增長(zhǎng)和預(yù)測(cè)的成年身高。

    最近，一些研究組報(bào)告了GH（生長(zhǎng)激素）治療后所達(dá)到的成年身高。在某些研究中，與預(yù)測(cè)的或開(kāi)始治療時(shí)所投射（projected）預(yù)測(cè)的、和/或與特納綜合癥歷史對(duì)照組所達(dá)到的身高相比，GH（生長(zhǎng)激素）治療對(duì)成年身高無(wú)效果，而在另一些研究中卻出現(xiàn)顯著效果，但在大部分研究中具有中等效果。引起有效性有很大差異的因素包括，預(yù)測(cè)成年身高的方法學(xué)難度、使用歷史對(duì)照組是否適當(dāng)?shù)囊蓡?wèn)、選擇病人的偏差以及治療方案的差異（開(kāi)始GH（生長(zhǎng)激素）治療的年齡、劑量方案、輔助治療藥物）。特別是，有人認(rèn)為將雌性激素替代治療推遲到乳房初發(fā)育之后是GH（生長(zhǎng)激素）對(duì)成年身高影響最大化的一種方法。

    只有少數(shù)治療方案在最初的12-18個(gè)月設(shè)置了未治療對(duì)照組，但并未計(jì)劃或放棄了使對(duì)照組保持至成年身高。因此，尚無(wú)發(fā)表的GH（生長(zhǎng)激素）治療對(duì)特納綜合癥成年身高影響的隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究。1989年，在加拿大開(kāi)始了一項(xiàng)GH（生長(zhǎng)激素）結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)化性類固醇激素替代治療的隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以檢驗(yàn)GH（生長(zhǎng)激素）治療對(duì)特納綜合癥女孩的最終身高和社會(huì)心理功能的效果。我們?cè)谕瓿珊诵难芯糠桨傅氖茉囌咭约霸谕瓿煞桨负笾辽俑?年的受試者，報(bào)告成年身高分析結(jié)果，關(guān)于對(duì)社會(huì)心理功能的影響將另文發(fā)表。

病人與方法

    所有參加研究的加拿大治療中心都取得了學(xué)會(huì)評(píng)審委員會(huì)的批準(zhǔn)。在知情同意后，經(jīng)外周血液核型確診的7-13歲的154名青春期前特納綜合癥女孩參加研究。有Y染色體的表型女孩，如果以前行性腺切除術(shù)，則符合參加條件。參加研究的標(biāo)準(zhǔn)為，身高低于美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心生長(zhǎng)圖表10th百分位數(shù)、6個(gè)月期間年身高生長(zhǎng)速度小于6.0cm；所有受試者自發(fā)的或刺激的GH（生長(zhǎng)激素）水平≥8.0ug/l。排除有明顯全身性慢性疾病表現(xiàn)的、以前應(yīng)用GH（生長(zhǎng)激素）、合成類固醇、雌性激素治療的、頭部脊錐放射治療、甲狀腺機(jī)能減退替代治療不充分的病人。通過(guò)測(cè)量生物學(xué)父母的身高計(jì)算父母身高中值。

    在進(jìn)入研究時(shí)，以年齡身高將受試者分層，并隨機(jī)分為重組人GH（生長(zhǎng)激素）組（每周6次皮下注射，劑量0.30 mg/kg·wk，每周最大劑量15mg）或未治療組（C）。原發(fā)性卵巢功能衰竭的女孩接受標(biāo)準(zhǔn)化性類固醇替代：乙炔雌二醇，13歲時(shí)2.5µg/d，14歲時(shí)5.0µg/d和15歲及以后每月1-24天20µg，同時(shí)15-24天的醋酸甲孕酮10mg。對(duì)受試者每3個(gè)月追蹤測(cè)量一次，直至完成研究。每3個(gè)月監(jiān)測(cè)常規(guī)血液學(xué)、生物化學(xué)和甲狀腺功能（在第一年后對(duì)照組受試者每6個(gè)月一次），每年一次使用G-P法評(píng)價(jià)骨齡。每年身高生長(zhǎng)速度低于2cm/yr并骨齡≥14歲為完成方案的標(biāo)準(zhǔn)。

    在1996年，為了在美國(guó)和加拿大批準(zhǔn)GH（生長(zhǎng)激素）治療特納綜合癥矮身高而進(jìn)行了中間分析。隨后研究組數(shù)據(jù)檢測(cè)委員會(huì)提出了建議，開(kāi)始執(zhí)行下列計(jì)劃：1）在1997年，為支持目的-治療分析，努力聯(lián)系并測(cè)量完成方案或退出研究的病人身高(1997年追蹤數(shù)據(jù))；2）更新完成方案病人的分析并在1998年以摘要的方式提出；3）在1998年開(kāi)始正式的補(bǔ)遺，以評(píng)價(jià)長(zhǎng)期安全性和有效性（補(bǔ)遺追蹤數(shù)據(jù)），要求在最后一次核心方案訪問(wèn)后至少隨訪1年。這兩次追蹤數(shù)據(jù)可以做真實(shí)身高與方案定義身高的比較，評(píng)估因完成方案與退出研究病人之間的差異所引起偏差的可能性。

    本文是對(duì)完成核心方案以及完成核心方案并參加補(bǔ)遺追蹤的所有病人的分析報(bào)告，包括了10名退出對(duì)照組而在追蹤測(cè)試前接受GH（生長(zhǎng)激素）治療的病人。除非另有說(shuō)明，數(shù)據(jù)以平均數(shù)±1SD報(bào)告。以ANOVA或Fisher精確檢驗(yàn)估價(jià)基線和結(jié)束點(diǎn)特征數(shù)據(jù)的組間差異，例如年齡和治療持續(xù)時(shí)間。根據(jù)發(fā)表的特納綜合癥生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算特定年齡和成年身高SDS，以及在完成方案和追蹤時(shí)相對(duì)于基線的身高SDS變化。使用協(xié)方差(ANCOVA)分析模型，以治療、基線身高SDS、基線身高與治療的相互作用、基線年齡、基線年齡與治療的相互作用為解釋變量，估價(jià)組間身高變量的差異。當(dāng)解釋變量無(wú)顯著性時(shí)剔除解釋變量，設(shè)計(jì)因素一直保留。這個(gè)模型不是方案中確定的推理模型，但卻有較強(qiáng)解釋功能。推理模型和方案完成及目的-療效人群的支持性分析，包括對(duì)退出方案的病人追蹤數(shù)據(jù)的分析，可得出非常相似的有效性估價(jià)和統(tǒng)計(jì)學(xué)推論。

結(jié)果

    圖1概述了參加研究的病人。104名病人（GH（生長(zhǎng)激素）組61名，C組43名）完成了研究方案，50名病人退出（GH組15名，C組35名）。在隨機(jī)化的6個(gè)月之中退出的共同原因是病人自己的決定（GH組3名，C組16名）。

    完成方案的與在準(zhǔn)備治療方案時(shí)退出的病人之間存在某些差異，對(duì)照組仍留在方案中的病人基線身高SDS為-0.1，而退出的病人為-0.2。GH組仍留在方案中的病人基線身高SDS為-0.2，而退出病人為0.3.

有效性分析

    表1為基線特征和有效性結(jié)果。基線時(shí)GH組和對(duì)照組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在完成方案和補(bǔ)充追蹤時(shí)，GH組和C組的骨齡和追蹤持續(xù)時(shí)間都相似。

    圖2描述了完成方案病人個(gè)體在基線時(shí)、完成方案時(shí)和追蹤時(shí)的身高。在完成方案時(shí)，GH組的61名病人中，有17名（27.9%）超過(guò)了特納綜合癥成年女性的90th百分位數(shù)，而對(duì)照組中僅有1名(2.3%)；在追蹤時(shí)，相應(yīng)的病人數(shù)量分別為GH組40名中有14名(35.0%)，對(duì)照組19名中有2名（10.5%）；在追蹤時(shí)，100%(40/40)的接受GH的病人身高SDS增長(zhǎng)，而對(duì)照組為47.4%（9/19）。

    在完成方案時(shí)，GH組和對(duì)照組平均身高分別為147.5±6.1和141.0± 5.4 cm(P < 0.001)。在完成方案的病人中，59名（GH組40名，C組19名）病人有補(bǔ)充追蹤身高數(shù)據(jù)，GH治療組和對(duì)照組平均身高分別為149.0 ± 6.4和142.2 ± 6.6 cm(P < 0.001)。

    在完成方案時(shí)和追蹤時(shí)，根據(jù)ANCOVA模型估價(jià)的有效性是一致的。ANCOVA所估價(jià)的由于GH治療成年身高的差異分別為：完成方案時(shí)+7.2 cm（95% CI 6.0–8.5cm）和完成追蹤時(shí) +7.3 cm(95% CI 5.3–9.2 cm)，與對(duì)照組病人相比均為P < 0.001。如果以成年身高SDS表示，身高的差異為 +1.1 SDS(95% CI，在完成方案時(shí)0.9–1.3，在完成追蹤時(shí)0.7–1.4；與對(duì)照組相比均為 P < 0.001)。

    圖3為所有完成方案病人最近的身高、與基線相比的年齡身高SDS變化。在表1中的ANCOVA模型中，使用了所有完成方案病人的最近身高數(shù)據(jù)，早開(kāi)始GH治療每年所得到的身高SDS增長(zhǎng)益處為 +0.22(P < 0.001, 95% CI 0.10–0.33 SDS)，或 +1.5cm/yr，也就是說(shuō)，雖然病人之間的年齡影響有很大的不同，但較早年齡上開(kāi)始GH治療的女孩有更大的身高增長(zhǎng)。

    在完成方案和追蹤時(shí)，無(wú)論基線身高SDS如何，GH組都比對(duì)照組有更大的身高增長(zhǎng)。使用也包括基線年齡的回歸模型評(píng)估了基線身高SDS對(duì)身高  SDS變化的影響，但結(jié)果并不確定。

    在核心方案進(jìn)行中達(dá)到13歲的病人（GH組71名，C組52名）中，有13名（GH組9名，C組4名）在無(wú)激素替代情況下出現(xiàn)了第二性征，由基線至最近身高數(shù)據(jù)的身高SDS變化為GH組 +1.1和對(duì)照組 +0.2，而未出現(xiàn)第二性征者分別為GH組 +1.2 SDS和對(duì)照組 +0.1 SDS。因樣本較小而限制得出GH治療對(duì)卵巢功能正常，無(wú)性類固醇替代治療而進(jìn)入青春期女孩影響的結(jié)論。

    自然出現(xiàn)的一個(gè)問(wèn)題是，完成方案和補(bǔ)充追蹤的這些病人是否能代表整體研究人群。除了在完成方案病人搜集追蹤數(shù)據(jù)外，在70%的退出方案病人也得到了停止隨訪后的追蹤數(shù)據(jù)（圖1， GH組15名中的13名，C組35名中的22名）。圖4匯總了研究中所有隨機(jī)化處理的154名病人最后的數(shù)據(jù)。含有補(bǔ)充追蹤的、僅1997年追蹤的病人數(shù)據(jù)，或核心方案病人數(shù)據(jù)都提示，除了追蹤性質(zhì)之外這些組中不存在固有的差異。在追蹤中GH組有兩名病人丟失了身高數(shù)據(jù)，但他們參加研究的時(shí)間不足7個(gè)月。退出研究的7名對(duì)照組病人在追蹤中身高增長(zhǎng)在 +1 SDS以上，除1例外這些病人在離開(kāi)研究后都接受了GH治療。

    為了驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)健性，我們對(duì)退出研究的病人進(jìn)行了數(shù)次支持性分析和目的-效果分析。例如，對(duì)無(wú)追蹤數(shù)據(jù)病人的支持性分析，假設(shè)在最后一次測(cè)量觀察后GH組病人(n=2)損失0.5 SDS，而對(duì)照組病人（n=13）增加0.5 SDS。即使在這樣保守的假設(shè)情況下，GH組和對(duì)照組間身高增長(zhǎng)差異平均數(shù)仍然大于0.7SDS(P < 0.001)。特別是這種分析是出自更矮的對(duì)照組病人優(yōu)先退出而丟失的考慮。這種分析以及其它類似分析證實(shí)，由兩治療組病人退出引起的差異不足以改變整體有效性的結(jié)論。

不利事件和安全性

    在具有基線后數(shù)據(jù)的138名病人，GH組（n=74）和C組(n=64)受試者在治療中出現(xiàn)不利事件的顯著性差異如下：1）外科手術(shù)（GH組37名，C組17名，P = 0.005)；2）中耳炎(GH組35名, C組17名, P = 0.014)；3）耳功能紊亂（GH組15名, C組4名, P = 0.024)；4）關(guān)節(jié)紊亂(GH組10名,C組2名, P = 0.036)；5）呼吸系統(tǒng)疾病(GH組8名, C組1名, P = 0.037)；6）鼻竇炎(GH組14名, C組4名, P = 0.041)；7）甲狀腺腫(GH組0名, C組4名, P = 0.044)。在對(duì)照組有1例因主動(dòng)脈瘤破裂而死亡。GH治療組中2名病人因不利事件而退出，1名因轉(zhuǎn)氨酶水平升高，另1名因顱內(nèi)高血壓。在方案完成后兩組間聽(tīng)覺(jué)靈敏度無(wú)差異。由基線至結(jié)束點(diǎn)之間的空腹血糖、血紅蛋白A_1c、血清T4或TSH無(wú)顯著性組間差異。

討論

    本文特納綜合癥病人在平均治療5.7年后，在完成方案時(shí)以ANCOVA估價(jià)的GH補(bǔ)充對(duì)成年身高的效果為 +7.2 cm (95% CI 6.0–8.5 cm)，在完成追蹤時(shí)為 +7.3 cm (95% CI 5.3–9.2 cm)，與對(duì)照組相比均為P < 0.001。盡管這種估價(jià)在方向上和幅度上與大部分非隨機(jī)化研究相似，但這是首次以設(shè)立平行對(duì)照組到成年身高的實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了GH的有效性。盡管在我們的研究中，完成方案的所有GH組病人最后測(cè)量時(shí)的身高SDS都高于治療開(kāi)始時(shí)，但與許多GH研究所發(fā)現(xiàn)的一樣，對(duì)GH反應(yīng)的大小有高度的個(gè)體可變性（圖4）。甚至在非隨機(jī)化的有充分陽(yáng)性結(jié)果的研究中，發(fā)現(xiàn)少量病人對(duì)GH治療完全無(wú)反應(yīng)。本研究中都有陽(yáng)性身高結(jié)果的原因尚不清楚，但可能與完成隨機(jī)化對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究的受試者有更高的順從性有關(guān)。

    青春期誘發(fā)方案使乳房初發(fā)育和初潮在平均出現(xiàn)年齡后約2 SD時(shí)出現(xiàn)。性類固醇替代方案對(duì)特納綜合癥病人生活的兩項(xiàng)重大挑戰(zhàn)—社會(huì)心理適應(yīng)性和骨健康都有正向影響。我們開(kāi)始性類固醇激素替代的年齡早于其它某些已發(fā)表的研究，但經(jīng)GH治療也得到了類似幅度的身高增長(zhǎng)。我們的結(jié)果以及最近的使用很低初始劑量的乙炔雌二醇觀察研究，并未支持過(guò)于推遲青春期誘發(fā)治療，特別是對(duì)那些在適當(dāng)年齡上請(qǐng)求女性化的女孩。

    接受GH治療的病人比對(duì)照組有明顯較多的耳功能紊亂、中耳炎和外科手術(shù)（主要在耳、鼻、咽喉手術(shù)）。這些觀察結(jié)果的可能解釋有，隨GH治療扁桃體大小增大和扁桃腺腫大增多，或是由于本研究的非盲設(shè)計(jì)而出現(xiàn)的偏差。因?yàn)樵S多成年特納綜合癥婦女表現(xiàn)出聽(tīng)力損失，所以我們由1998年開(kāi)始了正規(guī)的聽(tīng)力測(cè)定，但GH組和對(duì)照組之間的聽(tīng)敏度無(wú)差異。在GH缺乏成年人的劑量調(diào)整研究中也同樣觀察到了本研究中GH組關(guān)節(jié)紊亂增加的現(xiàn)象。

    GH治療開(kāi)始年齡對(duì)成年身高的影響仍然存在爭(zhēng)論，某些研究提出早治療較好，而某些研究發(fā)現(xiàn)無(wú)影響。我們自己的研究表明，雖然7-8歲開(kāi)始治療的優(yōu)勢(shì)大小不同，但顯著好于12-13歲開(kāi)始治療（圖3）。我們的研究設(shè)計(jì)未能區(qū)分開(kāi)始治療的年齡、GH治療持續(xù)時(shí)間或開(kāi)始性類固醇激素替代前GH治療持續(xù)時(shí)間的影響，7歲前治療可使成年身高有更大增長(zhǎng)仍然有待證實(shí)。在一項(xiàng)研究中，GH治療使年齡很小的特納綜合癥兒童骨成熟加速。此外，年齡較小的特納綜合癥兒童還未覺(jué)察到她們的身高問(wèn)題，可能不易接受每天的GH注射?；€身高SDS對(duì)GH治療引起的身高SDS變化的影響的分析尚無(wú)定論。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)模型分析表明，在完成方案時(shí)和追蹤時(shí)所估價(jià)的GH治療引起的身高增加相似，但在完成方案后身高繼續(xù)增長(zhǎng)，因此特定年齡的身高SDS與完成生長(zhǎng)時(shí)的成年身高SDS是不同的。通過(guò)在生長(zhǎng)停止或極低速度時(shí)測(cè)量的追蹤數(shù)據(jù)解決了這個(gè)問(wèn)題，在追蹤中我們看到特定年齡和成年身高SDS是相同的，而且我們的對(duì)照組達(dá)到的身高SDS(–0.1±1.0,特納綜合癥成年身高)和平均數(shù)與Lyon et al.建立的標(biāo)準(zhǔn)非常類似，對(duì)照組病人達(dá)到了她們的投射身高SDS（( = 0.0 ± 0.5)。這是我們認(rèn)為參加補(bǔ)充追蹤的病人代表了研究人群總體的一個(gè)原因。這些觀察表明，為了最準(zhǔn)確評(píng)價(jià)矮身高治療對(duì)成年身高的影響，即使治療已經(jīng)終止，也應(yīng)當(dāng)追蹤病人至生長(zhǎng)停止。

    總之，我們根據(jù)對(duì)成年身高的隨機(jī)化對(duì)照研究，首次報(bào)告了GH對(duì)特納綜合癥病人成年身高有正向影響的結(jié)論性證據(jù)。GH治療的益處需要與治療成本和需要多年的每天皮下注射相平衡。在我們研究中以及其它研究所報(bào)告身高增加幅度的差異可能反映了研究設(shè)計(jì)、病人的選擇、GH治療持續(xù)時(shí)間、GH劑量、同時(shí)合成類固醇處理、或雌性激素替代時(shí)間和劑量的不同。GH對(duì)這些病人的社會(huì)心理的適應(yīng)性和成年健康后果尚需進(jìn)一步研究。最后，GH治療與接近生理年齡時(shí)的第二性征誘發(fā)增加了特納綜合癥女孩的平均成年身高，病人及其父母應(yīng)當(dāng)與醫(yī)生一起確立現(xiàn)實(shí)的GH治療預(yù)期。本分析結(jié)果為學(xué)齡特納綜合癥女孩選擇GH提供了有力的證據(jù)，并對(duì)干涉的預(yù)期提供了準(zhǔn)確的估價(jià)。

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