性早熟的當(dāng)代問題
Anurag Bajpai and P.S.N.Menon
摘要：
性早熟對(duì)醫(yī)生提出了重要的診斷和治療的挑戰(zhàn)。性早熟最近研究進(jìn)展已經(jīng)引起了治療處理的改進(jìn)。為達(dá)到成功的結(jié)果，適時(shí)的干涉是強(qiáng)制性的。長(zhǎng)時(shí)期以來，對(duì)KISS-1-吻肽-GPR54系統(tǒng)的關(guān)鍵作用的認(rèn)識(shí)，使我們對(duì)青春期生理學(xué)有了進(jìn)一步的了解。這個(gè)系統(tǒng)可能將成為性早熟兒童診斷與治療的重要靶。流行病學(xué)研究指出了乳房初發(fā)育的提前。但是一種減速的提前，因?yàn)槌醭蹦挲g仍未變化。這些變化引起了降低女孩性早熟年齡界值的建議。性早熟評(píng)價(jià)的新進(jìn)展，包括促性腺激素釋放激素（GnRH）激動(dòng)劑刺激試驗(yàn)已經(jīng)描述了性早熟提前的特征。雖然對(duì)非促性腺激素依賴性性早熟的治療正在越來越多地應(yīng)用芳香化酶抑制劑和性激素作用抑制劑，但長(zhǎng)效GnRH類似物已經(jīng)成為治療促性腺激素依賴性性早熟的支柱。Indian J Endocrinol Metab. 2011, 15(Suppl3):S172–S179.
關(guān)鍵詞：GnRH 類似物，性早熟， 最新進(jìn)展
前言
性早熟，第二性征過早發(fā)育是對(duì)醫(yī)生診斷、社會(huì)心理以及治療的重要挑戰(zhàn)。最近的進(jìn)展增強(qiáng)了對(duì)性早熟的病理生理學(xué)和流行病學(xué)的了解，并已經(jīng)轉(zhuǎn)化為治療處理的改善。但及時(shí)的診斷和細(xì)心的臨床評(píng)價(jià)仍然是這種疾病成功處理的關(guān)鍵。
病理生理學(xué)的當(dāng)代問題
隨著KISS-1-吻肽-GPR54系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)（圖1），對(duì)青春期調(diào)節(jié)的了解出現(xiàn)了徹底性的轉(zhuǎn)變。在鑒別出這個(gè)系統(tǒng)之前，曾認(rèn)為下丘腦分泌促性腺激素（GnRH）的神經(jīng)元是青春期開始的主要調(diào)節(jié)者。GnRH作用于垂體前葉，引起促性腺激素-黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，然后刺激性腺生成性激素。雖然GnRH-促性腺激素-性激素模型解釋了青春期調(diào)節(jié)的大部分問題，但仍然未回答某些重要的問題。首先，仍然不清楚GnRH神經(jīng)元通過中樞和外周調(diào)節(jié)因素對(duì)青春期開始的調(diào)節(jié)機(jī)制。而且，未鑒別出營(yíng)養(yǎng)信號(hào)影響青春期開始的媒介物。90%以上的促性腺激素不足性腺功能減退癥兒童和95%以上的促性腺激素依賴性性早熟女孩未鑒別出病因的事實(shí)更加突出了這些研究空白。
對(duì)促性腺激素不足性腺功能減退家族的全基因組掃描揭示了G蛋白耦聯(lián)受體-GPR54失活突變，是青春期延遲的一種病因，吻肽（kisspeptin）是這種受體的配體。后來，在下丘腦弓形和前腹側(cè)室旁核（AVPV）鑒別出了KISS-1神經(jīng)元。KISS-1 mRNA和GRP54受體的表達(dá)與青春期開始相關(guān)。分泌GnRH的神經(jīng)元中GPR54受體、中樞調(diào)節(jié)神經(jīng)元與吻肽神經(jīng)元突觸的發(fā)現(xiàn)，以及在KISS-1神經(jīng)元中鑒別出ghrelin和瘦素的受體，證實(shí)了吻肽在青春期調(diào)節(jié)中的作用?；罨腉PR54突變是性早熟病因的鑒別進(jìn)一步鞏固了吻肽在青春期調(diào)節(jié)中的作用。因此，KISS-1-吻肽-GPR54系統(tǒng)是青春期的守門人，是青春期開始和進(jìn)展調(diào)節(jié)的主要因素。這個(gè)軸是性早熟診斷和治療進(jìn)展的主要目標(biāo)。
流行病學(xué)的當(dāng)代問題
按慣例，性早熟定義為女孩8歲前乳房開始發(fā)育（II期）、男孩9歲前生殖器開始發(fā)育（II期）?，F(xiàn)在，全世界的女孩青春期開始時(shí)間在下降，這種長(zhǎng)期趨勢(shì)首先在發(fā)達(dá)國(guó)家中發(fā)現(xiàn)，在發(fā)展中國(guó)家也已觀察到了這種長(zhǎng)期趨勢(shì)。長(zhǎng)期趨勢(shì)的出現(xiàn)歸因于營(yíng)養(yǎng)改善和環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的影響。在美國(guó)的一個(gè)兒科門診研究中，4.5%的女孩在7歲前、8%的女孩在8歲前達(dá)到了乳房初發(fā)育。但是，青春期進(jìn)展速度緩慢，乳房初發(fā)育與初潮之間的時(shí)間似乎變長(zhǎng)了。男孩睪丸達(dá)到4ml的平均年齡未發(fā)生顯著變化，基本維持在11.4歲。
這些研究導(dǎo)致了勞森-威爾金斯兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)提出降低性早熟年齡界值的建議，白人女孩7歲前、非洲裔美國(guó)女孩6歲前乳房初發(fā)育，而對(duì)男孩則無變化。這些指南對(duì)印度女孩的可應(yīng)用性尚不清楚，因?yàn)槿狈︻愃频娜巳簲?shù)據(jù)。小于孕齡兒女孩易于出現(xiàn)青春期過早，尤其是在兒童期初期迅速趕上生長(zhǎng)時(shí)。
病因?qū)W的當(dāng)代問題
性早熟表現(xiàn)出非促性腺激素依賴性（gonadotropin-independent precocious puberty，GIPP）和促性腺激素依賴性的（gonadotropin-dependent precocious puberty，GDPP）性腺性激素生成的增加。大部分性早熟女孩為促性腺激素依賴性的病因，而GIPP在男孩較普遍（圖2和圖3）。90%以上的促性腺激素依賴性性早熟女孩無可鑒別的神經(jīng)學(xué)病因。在男孩正好相反，男孩更可能有中樞性性早熟的基礎(chǔ)病因。但在印度兒童，更可能有器質(zhì)性病理，因?yàn)樵谝豁?xiàng)77名促性腺激素依賴性性早熟女孩的研究中，有16名女孩（20.8%）有器質(zhì)性病變。重要的是，有7名促性腺激素依賴性性早熟女孩是在6歲以后鑒別出了器質(zhì)性病理。
評(píng)價(jià)中的當(dāng)代問題
其目的是排除危機(jī)生命的疾病，鑒別是否需要緊急處理，以防止對(duì)生長(zhǎng)、生殖和行為的有害影響。關(guān)鍵的問題如下：
是性早熟嗎？
為防止不必要的檢查與治療，性早熟的確認(rèn)是強(qiáng)制性的。有很大比例的青春期早發(fā)育兒童是生理性變異體，并不需要治療。在肥胖女孩，區(qū)分脂肪瘤與乳房早發(fā)育特別重要。陰道粘膜檢查是雌性激素狀態(tài)的可靠標(biāo)志，紅色、反光的粘膜提示青春期前狀態(tài)，蒼白粘膜標(biāo)志了雌性激素的暴露。骨齡和子宮超聲對(duì)于證實(shí)性早熟的進(jìn)展特性至關(guān)重要。管狀的子宮，無可見的內(nèi)膜條紋提示青春期前狀態(tài)，而青春期狀態(tài)則以梨形結(jié)構(gòu)和內(nèi)膜增厚大3mm為特征。雌二醇在10pmol/L以上，睪酮水平在青春期范圍之內(nèi)則分別為女孩和男孩青春期發(fā)育的指征。
是完全還是不完全性早熟？
這個(gè)問題特別針對(duì)女孩，因?yàn)榕⒌牟煌耆儺愺w是普遍的。單純?nèi)榉砍醢l(fā)育以生長(zhǎng)正常，LH處于青春期水平，而僅FSH升高，骨齡與年齡相符，超聲檢查顯示小卵巢囊腫，表1。在3歲以前開始的常常在1~3年后消退，而晚開始的通常表現(xiàn)為性早熟的緩慢進(jìn)展形式。單純性陰毛初現(xiàn)是一種良性狀況，無需治療。但需要將這種情況與其它雄性激素過多相區(qū)別，例如非典型的先天性腎上腺增生，以及生成雄性激素的腎上腺瘤和卵巢瘤，表2。單純陰道出血而無顯著的乳房發(fā)育不可能是由于內(nèi)源性原因，提示應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部病理學(xué)檢查，包括感染、異物、虐待和很少見的瘤。
是促性腺激素依賴性還是非促性腺激素依賴性性早熟？
在男孩，睪丸體積是最重要的性早熟病因?qū)W指征。促性腺激素依賴性性早熟男孩有青春期的睪丸體積（>4ml），而青春期之前的睪丸體積則是GIPP的特征。單純“LH明顯過多”（分泌人絨毛膜促性腺激素（HCG）的瘤，GIPP）男孩的睪丸體積小于相同青春期狀態(tài)下促性腺激素依賴性性早熟的男孩。不協(xié)調(diào)的青春期發(fā)育（在乳房發(fā)育1年內(nèi)陰道流血）預(yù)示由于卵巢囊腫、McCune Albright綜合癥或甲狀腺機(jī)能減退而雌性激素過多的狀態(tài)。
GnRH刺激的促性腺激素水平仍然是區(qū)分促性腺激素依賴性和非依賴性性早熟的金標(biāo)準(zhǔn)。第三代促性腺激素水平測(cè)定方法促進(jìn)了使用基礎(chǔ)促性腺激素水平診斷促性腺激素依賴性性早熟。與FSH相比，LH是青春期狀態(tài)更好的指征，因?yàn)樵谇啻浩贚H的增長(zhǎng)更多?；A(chǔ)LH高于0.6IU/L、LH/FSH比值大于1提示促性腺激素依賴性性早熟。最近證明，基礎(chǔ)LH水平高于0.1IU/L，對(duì)促性腺激素依賴性性早熟有94%的敏感性和88%的特異性，使用0.3IU/L的界值，雖然敏感性有一定程度的降低，但特異性達(dá)到了100%。如果基線促性腺激素水平存在不確定性，那么就需要GnRH刺激試驗(yàn)，目前有在靜脈或皮下注射GnRH（100g）后測(cè)量2~7樣本的不同試驗(yàn)方案。青春期LH水平（>5U/L），和LH/FSH比值大于0.9是中樞性性早熟的診斷界值。反應(yīng)不敏感是外周性性早熟的特定病癥。因獲得GnRH的困難而導(dǎo)致了使用GnRH激動(dòng)劑刺激試驗(yàn)來評(píng)估青春期疾病。最近發(fā)現(xiàn)，使用GnRH激動(dòng)劑曲普瑞林（皮下100ug）處理后的一次樣本也有良好診斷準(zhǔn)確性。在目前，別孕烯醇酮和吻肽為促性腺激素依賴性性早熟標(biāo)志物的作用仍然是推理性的。
性早熟存在嚴(yán)重的基礎(chǔ)病因嗎？
評(píng)估促性腺激素依賴性性早熟的主要目的是鑒別基礎(chǔ)器質(zhì)性病因。需要進(jìn)行下丘腦-垂體部位高分辨率磁共振成像（MRI），但是，如果沒有MRI，也可使用計(jì)算機(jī)斷層掃描。目前，對(duì)于6歲前開始青春期變化的女孩，推薦進(jìn)行中樞性性早熟CNS成像。但研究也指出，6~8歲青春期開始的女孩也可能存在神經(jīng)性病因。因此，是否需要CNS成像應(yīng)當(dāng)根據(jù)開始的年齡、神經(jīng)學(xué)特征的發(fā)展速度，個(gè)體化確定。對(duì)于CPP男孩，CNS成像是強(qiáng)制性的，因?yàn)槠髻|(zhì)性病理的概率很高。對(duì)于GIPP女孩應(yīng)當(dāng)進(jìn)行甲狀腺、卵巢和腎上腺成像（圖4）。對(duì)LH水平在青春期前狀態(tài)的男孩，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行腎上腺成像和測(cè)定17-羥孕酮（17-OPH）和11-脫氧皮質(zhì)醇（11-OHDOC）（圖5）。如果測(cè)定調(diào)查無貢獻(xiàn)，應(yīng)當(dāng)測(cè)定血液HCG水平。在排除了腎上腺病理或分泌HCG瘤之后，較小年齡上的外周性性早熟男孩應(yīng)當(dāng)考慮睪丸中毒。
治療處理的當(dāng)代問題
處理的目的包括基礎(chǔ)疾病的治療，達(dá)到靶身高和修正心理學(xué)問題。重要的是，由于骨成熟度提前而危及最終身高的問題。雖然這些兒童看起來高，但骨齡身高受到損害。未治療的促性腺激素依賴性性早熟女孩的身高損失在8~12cm，男孩在12~20cm。在性早熟亞組兒童鑒別出過早交際、物質(zhì)濫用和學(xué)習(xí)成績(jī)差的風(fēng)險(xiǎn)增加。
促性腺激素依賴性性早熟的治療
治療工作要針對(duì)基礎(chǔ)病因。除了良性的下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤外，都需要神經(jīng)外科治療CNS瘤。但是這些治療不能使青春期變化倒退，大部分病例需要內(nèi)分泌干涉。
醋酸甲孕酮
如果不能用GnRH類似物治療，可使用醋酸甲孕酮（每天一次10mg）。重要的是，這種藥物不增加兒童的生長(zhǎng)潛力。在智力無能和生長(zhǎng)問題很小的性早熟女孩經(jīng)常使用可注射的甲孕酮（50mg/月）。
醋酸環(huán)丙孕酮
醋酸環(huán)丙孕酮是一種抗-雄性激素藥物，具有抗-促性腺的作用，可導(dǎo)致第二性征的逐漸消退，但對(duì)身高生長(zhǎng)無作用。
長(zhǎng)效GnRH類似物
為保證長(zhǎng)期與受體分子結(jié)合而具長(zhǎng)效，對(duì)GnRH分子的化學(xué)修飾而成GnRH類似物。連續(xù)的GnRH脈沖暴露降低垂體的敏感性，導(dǎo)致促雄性激素生成的減少，逆轉(zhuǎn)青春期變化。
適用癥：應(yīng)根據(jù)出現(xiàn)年齡和生長(zhǎng)加速程度個(gè)體化決定是否治療。在6歲前青春期開始女孩以及骨齡提前、身高受到損害女孩，已經(jīng)證明了治療的益處。在6~8歲出現(xiàn)性早熟的女孩，在骨齡提前（骨齡身高的標(biāo)準(zhǔn)差小于-2 SDS）和承諾身高受到損害（預(yù)測(cè)的成年身高低于靶身高范圍）情況下，應(yīng)當(dāng)考慮GnRH治療。因?yàn)樯鐣?huì)心理學(xué)原因，也可考慮GnRH治療。
制劑：鼻內(nèi)GnRH類似物已經(jīng)被長(zhǎng)效儲(chǔ)庫(kù)型制劑所取代。這些藥物有作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，只需每月給藥的優(yōu)點(diǎn)（表3）。也已經(jīng)生產(chǎn)出了連續(xù)釋放的儲(chǔ)庫(kù)型制劑醋酸高舍瑞林（gosorelin）、曲普瑞林（triptorelin）和亮丙瑞林（leuprolide），可在3~6個(gè)月后處理一次。在美國(guó)，已有每年植入一次的GnRH類似物-組氨瑞林（histrelin），表現(xiàn)出了這種疾病處理的重大進(jìn)展。常規(guī)方案以每月注射開始，評(píng)估三次劑量后抑制的合適性。如果達(dá)到了抑制，可以開始3個(gè)月的注射，定期評(píng)估抑制的適宜性。抑制性腺的亮丙瑞林劑量尚不清楚，美國(guó)應(yīng)用的劑量（7.5mg/月）高于歐洲（3.75mg/月）。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，對(duì)促性腺激素依賴性性早熟女孩每月7.5mg與每3個(gè)月11.25mg和22.5mg進(jìn)行了比較。研究證明，在6個(gè)月時(shí)22.5mg劑量組的病人得到了最大的抑制，但在1年時(shí)的效果相似。因此，在開始時(shí)可以使用高劑量的亮丙瑞林，特別是對(duì)體重超過30kg的女孩。
追蹤：
應(yīng)當(dāng)追蹤使用GnRH類似物的病人，每3個(gè)月評(píng)價(jià)一次青春期狀態(tài)和生長(zhǎng)參數(shù)。預(yù)期治療會(huì)使青春期停止，但可能不會(huì)引起所有特征的消退。GnRH類似物治療對(duì)陰毛發(fā)育無影響，因?yàn)殛幟l(fā)育受到腎上腺雄性激素的控制。開始使用GnRH類似物時(shí)，可能突然引起青春期變化的進(jìn)展，極少情況下引起陰道出血。在治療的前3個(gè)月，可以醋酸環(huán)丙孕酮或甲孕酮聯(lián)合治療，以防止加劇反應(yīng)。完全順從GnRH類似物治療是強(qiáng)制性的，因?yàn)檠舆t治療可能導(dǎo)致促性腺激素對(duì)GnRH的復(fù)敏作用，可能引起下一次劑量的加劇響應(yīng)。
每6個(gè)月進(jìn)行一次GnRH刺激試驗(yàn)，證實(shí)LH青春期前水平（LH峰值<2IU/L），評(píng)估治療的適當(dāng)性。因獲取天然GnRH的困難和需要靜脈注射，可在注射GnRH類似物后評(píng)估LH水平，在注射長(zhǎng)效GnRH類似物后2小時(shí)，LH<6 IU/L說明性腺抑制適當(dāng)。對(duì)每3個(gè)月注射制劑表現(xiàn)出性腺抑制不適當(dāng)?shù)膬和?，?yīng)當(dāng)改為每月注射。如果抑制仍然不適當(dāng)，那么應(yīng)當(dāng)增加注射次數(shù)。應(yīng)當(dāng)每年測(cè)定骨齡，并用于預(yù)測(cè)成年身高。
停止治療：應(yīng)連續(xù)以GnRH類似物治療至女孩10歲、男孩12歲。停止治療將引起第二性征的再現(xiàn)。通常在停止治療后的12~18個(gè)月初潮出現(xiàn)。
治療效果：GnRH類似物改善最終身高的效果難以估價(jià)。大部分女孩的身高達(dá)到了靶身高范圍，比治療初所預(yù)測(cè)身高增加8~12cm。在87名特發(fā)性促性腺激素依賴性性早熟女孩，GnRH類似物治療3~8年，成年身高比治療開始時(shí)預(yù)測(cè)的成年身高增加了9.5±4.6cm。在對(duì)30名以GnRH類似物（曲普瑞林）治療的促雄性激素依賴性性早熟印度女孩的研究中，也觀察到了類似的結(jié)果，平均治療3.7年后，身高比治療前預(yù)測(cè)的成年身高增加了6.4cm。
不利作用：經(jīng)過大量受試者的研究發(fā)現(xiàn)，GnRH類似物治療是安全的。治療降低了生長(zhǎng)速度，有時(shí)下降到病理水平以下。在GnRH治療后生長(zhǎng)顯著減速的女孩，排除生長(zhǎng)激素缺乏是很重要的。在理論上，GnRH類似物治療由于降低了雌性激素水平，可能引起骨礦物質(zhì)密度下降。雖然在大部分研究中未觀察到這種不利作用，但應(yīng)當(dāng)對(duì)所有GnRH類似物治療女孩應(yīng)當(dāng)給以鈣補(bǔ)充（每天1g碳酸鈣）。多囊卵巢、肥胖和生殖能力受損的風(fēng)險(xiǎn)未增加。
將來的方向：
GH與GnRH類似物的聯(lián)合治療：使用GH可以對(duì)抗GnRH類似物引起的生長(zhǎng)的抑制。雖然在有GH基礎(chǔ)疾病的兒童的作用尚不清楚，但對(duì)GH充足的兒童的效果不大。
GnRH激動(dòng)劑與拮抗劑的聯(lián)合治療：GnRH類似物治療的初始階段，因激動(dòng)作用會(huì)加劇青春期的發(fā)育，可能導(dǎo)致骨齡的增加和陰道出血。有研究在實(shí)驗(yàn)，在GnRH類似物治療的初始階段增加GnRH拮抗劑，來對(duì)抗這種效應(yīng)。研究證明，三種劑量的GnRH拮抗劑-西曲瑞克（certorelix），間隔72小時(shí)與GnRH類似物同時(shí)處理，通過尿促性腺激素水平說明了加劇反應(yīng)的下降。但在臨床常規(guī)中的意義仍然不清楚。
非促性腺激素依賴性性早熟
GIPP的治療主要在于基礎(chǔ)疾病，以及抑制性類固醇生成或作用。
麥克卡尼奧-奧爾布賴特（McCune Albright）綜合癥
治療的主要適應(yīng)癥是逆轉(zhuǎn)青春期變化和受損害的身高。治療策略為使用醋酸甲孕酮（每天一次10mg）、酮康唑（400~600mg/d,分4次劑量）、安體舒通（2~4mg/kg /d）。芳香化酶抑制劑-睪內(nèi)脂（40mg/kg/d）也有效逆轉(zhuǎn)青春期變化，但給藥次數(shù)限制了它的廣泛使用。在這種疾病，第三代芳香化酶抑制劑的使用在逐漸增多.來曲唑（而不是阿那曲唑）能夠有效控制骨齡和陰道出血。對(duì)選擇性雌性激素受體調(diào)節(jié)劑-它莫西芬的研究也取得了令人鼓舞的結(jié)果。對(duì)于已經(jīng)啟動(dòng)的促性腺激素依賴性性早熟女孩，應(yīng)當(dāng)以GnRH類似物治療。
功能性卵巢囊腫
大部分卵巢囊腫會(huì)自然消退，不需要外科手術(shù)治療。對(duì)于復(fù)雜的卵巢囊腫（>8cm，多隔膜囊腫）應(yīng)當(dāng)進(jìn)行瘤標(biāo)志物（β-HCG和α-胎甲球蛋白）和剖腹術(shù)估價(jià)。在全面檢查和外科手術(shù)前，要對(duì)所有卵巢囊腫女孩評(píng)估甲狀腺功能。
先天性腎上腺增生
生理性的糖皮質(zhì)醇治療能有效延遲患該種疾病男孩的青春期進(jìn)展。但是，在大部分病人診斷通常被延遲，導(dǎo)致促性腺激素依賴性性早熟的啟動(dòng)，對(duì)這樣的兒童應(yīng)當(dāng)以GnRH類似物進(jìn)行治療。在生長(zhǎng)潛力嚴(yán)重受損時(shí)，可能需要GnRH類似物與GH聯(lián)合治療。
睪丸中毒
以芳香化酶抑制劑、睪內(nèi)脂和酮康唑的治療令人失望。最近證明，以阿那曲唑和抗雄性激素-比卡魯胺的聯(lián)合治療是有效的。
結(jié)論
性早熟的病理生理學(xué)和治療已經(jīng)有非常大的進(jìn)展。在不久的將來，這些進(jìn)展將會(huì)得到更好地病人處理和治療結(jié)果。
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