摘要：線性生長(zhǎng)延遲（發(fā)育遲緩）是發(fā)展中國(guó)家的普遍現(xiàn)象（10-80%）。這種現(xiàn)象在6-18個(gè)月之間發(fā)生，以兒童期生長(zhǎng)延遲開(kāi)始為特征。本文研究發(fā)展中國(guó)家正常健康人群中早期發(fā)育遲緩和對(duì)最終身高的長(zhǎng)期影響。分析了2432名兒童出生至成年的縱向身高資料。這個(gè)系列代表了基于正常健康人群的足月出生兒童樣本，1974年前后出生于瑞典哥德堡附近。我們發(fā)現(xiàn)，以兒童期生長(zhǎng)時(shí)相開(kāi)始延遲（大于12個(gè)月年齡）所確定的發(fā)育遲緩發(fā)生率為10%左右：14%的男孩和8%的女孩。在多變量線性回歸模型中，最終身高由6個(gè)月時(shí)的身長(zhǎng)、兒童期生長(zhǎng)時(shí)相開(kāi)始年齡、青春期身高速度高峰年齡所決定。所有三個(gè)指標(biāo)對(duì)最終身高的貢獻(xiàn)均具有顯著性（P<0.05），總R²為0.33。這個(gè)人群中，兒童期生長(zhǎng)時(shí)相開(kāi)始的異常解釋了5.0cm的最終身高差異。兒童期生長(zhǎng)時(shí)相開(kāi)始時(shí)間與青春期開(kāi)始時(shí)間無(wú)關(guān)。我們首次結(jié)論，早期生長(zhǎng)發(fā)育遲緩不僅是發(fā)展中國(guó)家的問(wèn)題，甚至在控制了青春期開(kāi)始時(shí)間后，也對(duì)所達(dá)到的最終身高有重要作用。

縮寫(xiě)詞：ICP，嬰兒期-兒童期-青春期；PHV，身高速度高峰；SDS，標(biāo)準(zhǔn)差分值；NCHS,國(guó)家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心。

前言

某些階段的生長(zhǎng)對(duì)最終身高的影響更加重要。例如，出生時(shí)矮的兒童，成為矮成年人的概率大7倍；青春期開(kāi)始和持續(xù)時(shí)間也是決定成年身高的關(guān)鍵因素。在不發(fā)達(dá)國(guó)家，另外一個(gè)關(guān)鍵時(shí)期是6~18個(gè)月年齡的生長(zhǎng)。在這個(gè)時(shí)期，發(fā)育遲緩即生長(zhǎng)速度低是一個(gè)普遍的特征，結(jié)果生活在貧窮環(huán)境中的50%以上的兒童在2歲時(shí)矮身高或生長(zhǎng)遲緩。這種現(xiàn)象解釋了許多發(fā)達(dá)國(guó)家和不發(fā)達(dá)國(guó)家間最終身高的差異，以及青春期成熟的長(zhǎng)期趨勢(shì)。

ICP模型將人類生長(zhǎng)過(guò)程分為三個(gè)加成的并部分重疊的階段：嬰兒期、兒童期和發(fā)身期。這個(gè)模型的嬰兒期開(kāi)始于妊娠中期，逐漸減弱至3~4歲。這個(gè)階段中隨年齡的增加持續(xù)減速，是出生后胎兒生長(zhǎng)的繼續(xù)；可以由指數(shù)函數(shù)代表。第二個(gè)階段是兒童期，開(kāi)始于0.5~1歲，緩慢減速，持續(xù)進(jìn)入青春期，直到生長(zhǎng)停止，這個(gè)階段可以由簡(jiǎn)單的二次多項(xiàng)式函數(shù)代表。青春期階段是除兒童期生長(zhǎng)外的額外生長(zhǎng)，由青春期引起，生長(zhǎng)加速至PHV年齡，然后減速至生長(zhǎng)停止。這個(gè)階段可以由邏輯函數(shù)有效表示。正常兒童通常在6~12個(gè)月開(kāi)始兒童期階段的生長(zhǎng)，一般情況下女孩比男孩早一些，兒童期生長(zhǎng)階段開(kāi)始年齡的平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差為男8.86和1.96個(gè)月，女為8.13和1.92個(gè)月。曾經(jīng)假設(shè)兒童期生長(zhǎng)階段的延遲是早期發(fā)育遲緩的因果要素。在以前的2個(gè)研究中我們證明6~18個(gè)月年齡的發(fā)育遲緩與兒童期生長(zhǎng)延遲高度相關(guān)。

發(fā)達(dá)社區(qū)健康正常人群中發(fā)育遲緩或兒童期生長(zhǎng)階段開(kāi)始的延遲程度，及其對(duì)成年身高的長(zhǎng)期后果尚不清楚，因此，這也就是本文的研究目的。

方法

受試者

研究數(shù)據(jù)來(lái)自基于社區(qū)的、前瞻性生長(zhǎng)研究，詳細(xì)資料已在其它研究中報(bào)告。于1992年4月至11月，這項(xiàng)生長(zhǎng)研究在瑞典哥德堡市的所有學(xué)校中進(jìn)行?？傆?jì)有4487名兒童組成該研究組群。其中55.8%的兒童出生于哥德堡，28.5%的兒童出生于市外。幾乎77%的兒童在1974年出生，16.7%的出生于1973年，3%的兒童出生于1973年前，3、5%的兒童出生于1975年。男女孩兒童的例數(shù)相等。

總計(jì)有1341名兒童由本研究中排除，因?yàn)槟承﹥和療o(wú)完全的出生記錄（n=529），例如無(wú)出生體重、身長(zhǎng)或孕齡。數(shù)據(jù)缺乏多見(jiàn)于瑞典之外出生的兒童（n=242）。其它排除因素：多胎出生、孕齡在37~41周之外，以及有生長(zhǎng)疾病的兒童，表1。

為了估價(jià)兒童期生長(zhǎng)階段開(kāi)始年齡和PHV年齡，在1歲左右和青春期前后至少要有3~4次身高測(cè)量數(shù)據(jù)。因?yàn)橛?14名受試者無(wú)這樣的身高數(shù)據(jù)，由分析中刪除，結(jié)果對(duì)2432名兒童進(jìn)行分析，1214男和1218女。

方案

在各學(xué)校進(jìn)行訪談和檢查，檢索每名兒童出生至最后年級(jí)的健康記錄。在每次測(cè)量檢查時(shí)，測(cè)量每名兒童的身高和體重，以及完成疾病史和特殊治療藥物的問(wèn)卷。由瑞典國(guó)家衛(wèi)生與福利委員會(huì)的出生注冊(cè)獲得出生和圍產(chǎn)期數(shù)據(jù)，例如，出生大小、孕齡和健康問(wèn)題。以標(biāo)準(zhǔn)化方法進(jìn)行身體測(cè)量。

在計(jì)算機(jī)生成的ICP生長(zhǎng)圖表上，以視覺(jué)檢查身長(zhǎng)或身高以及生長(zhǎng)速度變化，確定兒童期生長(zhǎng)階段開(kāi)始年齡（圖1a）。使用以樣條函數(shù)平滑的生長(zhǎng)速度曲線生長(zhǎng)圖表確定PHV，通過(guò)視覺(jué)檢查確定青春期曲線的高峰年齡，作為個(gè)體兒童的PHV年齡（圖1b）。

因?yàn)槌顺錾鷷r(shí)以外，兒童檢查測(cè)量未嚴(yán)格在相同的年齡上，所以內(nèi)推在0.5、1、1.5、2、5、8、12、15和18歲時(shí)的個(gè)體身長(zhǎng)或身高。對(duì)每名兒童，使用高次多項(xiàng)式函數(shù)擬合出生至3歲和3~18歲的身長(zhǎng)或身高數(shù)值。

使用NCHS 0~18歲的參考標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算內(nèi)推的身長(zhǎng)或身高數(shù)值計(jì)算相應(yīng)的SDS值。為了與其它人群研究進(jìn)行比較，我們使用了這項(xiàng)世界衛(wèi)生組織推薦的國(guó)際參考標(biāo)準(zhǔn)。

倫理證明

本研究得到瑞典哥德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)系倫理委員會(huì)和瑞典數(shù)據(jù)管理局的批準(zhǔn)，由父母或16歲以上兒童得到書(shū)面知情同意書(shū)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析包括兩樣本t檢驗(yàn)，Wilcoxon秩檢驗(yàn)，Spearman相關(guān)和多變量線性回歸分析。P<0.05為同統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。分析中僅使用雙尾的檢驗(yàn)。所有分析均使用SAS軟件進(jìn)行。

結(jié)果

    當(dāng)以孕齡調(diào)整后，包括（n=2432）與排除(n=714)嬰兒之間，男女孩的出生大小以及平均最終身高無(wú)顯著性差異(p>0.05)。我們研究的受試者出生至18歲身長(zhǎng)或身高平均值顯著性高于NCHS參考標(biāo)準(zhǔn)(p < 0.0001)。男女兒童平均最終身高SDS分別為0.44和0.61，比NCHS參考標(biāo)準(zhǔn)分別高2.9cm和3.7cm。

       兩性別間，兒童期生長(zhǎng)階段開(kāi)始年齡和PHV年齡的集中趨勢(shì)表現(xiàn)出顯著性差異（p < 0.0001），女孩早于男孩。中位數(shù)年齡分別為女孩9個(gè)月和11.5歲，男孩10個(gè)月和13.5歲（圖2）。86%的男孩和92.3%的女孩在12個(gè)月或12個(gè)月以前開(kāi)始兒童期生長(zhǎng)階段。

男女兒童不同兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡組間的PHV年齡集中趨勢(shì)無(wú)顯著性差異（Kruskal-Wallis k樣本檢驗(yàn)，P >0.1）。男女孩兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡與PHV年齡之間的兩變量相關(guān)系數(shù)分別為-0.01（P>0.7）和0.05（P>0.1）。

      表2為兩性別不同兒童期開(kāi)始組由6個(gè)月至最終身高的身長(zhǎng)或身高SDS的增長(zhǎng)值。圖3為數(shù)據(jù)的線性回歸和平均數(shù)的95%置信區(qū)間。在兒童期生長(zhǎng)晚開(kāi)始組，每晚1個(gè)月，最終身高下降0.09SDS或0.5cm。

表3為以6個(gè)月時(shí)身長(zhǎng)，兒童期生長(zhǎng)階段開(kāi)始年齡和PHV年齡為自變量的多元回歸模型。6個(gè)月時(shí)身長(zhǎng)和兒童期生長(zhǎng)階段開(kāi)始年齡與2歲后不同年齡身高顯著相關(guān)(p < 0.0001)，t值相當(dāng)?shù)暮愣?，總R²為0.33。兩性別兒童期生長(zhǎng)階段開(kāi)始年齡對(duì)最終身高的重要性相似，即兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始每延遲1個(gè)月最終身高下降0.5cm。為調(diào)整表3中青春期開(kāi)始時(shí)間的可能影響，在多元線性回歸模型中也包括了PHV年齡。5歲以后，PHV年齡也顯著貢獻(xiàn)于模型(p < 0.05)。但是，在6個(gè)月年齡時(shí)身長(zhǎng)和兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡的斜率和t值與無(wú)PHV年齡的回歸模型相同。

 討論

線性生長(zhǎng)延遲（生長(zhǎng)遲緩）是發(fā)展中人群常見(jiàn)特征，它解釋了發(fā)展中和發(fā)達(dá)國(guó)家之間平均身體大小的大部分差異，平均最終身高的差異可達(dá)到14~15cm之多，這種差異的約65~70%與6~18個(gè)月的發(fā)育遲緩有關(guān)。但是，本研究首次發(fā)現(xiàn)，生活在發(fā)達(dá)人群的健康兒童中，即在瑞典，發(fā)育遲緩也普遍存在。我們也第一次估價(jià)了早期發(fā)育遲緩對(duì)最終身高的長(zhǎng)期后果。

最終成年身高依賴于許多內(nèi)外因素，已知出生大小和青春期開(kāi)始時(shí)間是最終身高的顯著性的預(yù)測(cè)指標(biāo)。在本文中，我們?cè)谡Ｈ巳阂舶l(fā)現(xiàn)了兒童期生長(zhǎng)階段開(kāi)始年齡對(duì)兒童期以及所達(dá)到最終身高的重要性。此外，我們對(duì)青春期開(kāi)始進(jìn)行調(diào)整后，也定量分離出了它的作用，兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡每延遲一個(gè)月，最終身高下降0.5cm。

就我們所知，本文是出生至最終身高個(gè)體數(shù)據(jù)最大的縱向生長(zhǎng)研究。研究分析依據(jù)于生命第一年和青春期縱向生長(zhǎng)系列的足月健康兒童（n=2432）。在包括與排除兒童之間的平均出生大小、最終身高無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，意味著我們所分析的受試者代表了所研究的人群。

在其它文獻(xiàn)中，已經(jīng)評(píng)價(jià)和討論了確定兒童期生長(zhǎng)階段開(kāi)始年齡的方法學(xué)，在過(guò)去的10年中已經(jīng)在許多研究中所使用，例如特納綜合癥、囊性纖維化、乳糜瀉、先天性髖脫臼、Sotos綜合癥病人以及在不利環(huán)境下嬰兒生長(zhǎng)的研究。因此方法學(xué)已經(jīng)完全確立，并容易學(xué)習(xí)和使用。在本研究中，由1名作者評(píng)價(jià)兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡。在以前的425名兒童的研究中，由兩名作者進(jìn)行的觀察者間可變性分析表現(xiàn)出高水平的一致性。因此，我們認(rèn)為本研究?jī)和谏L(zhǎng)階段開(kāi)始年齡的確定是準(zhǔn)確的。

以前的兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡（6~12個(gè)月）范圍必須重新考慮，因?yàn)閮H86%的男孩和92.3%的女孩在12個(gè)月年齡或之前開(kāi)始。在本文正常健康人群中12個(gè)月之后開(kāi)始的兒童數(shù)量高于預(yù)期，但并未達(dá)到生長(zhǎng)疾病中有那么多的兒童期生長(zhǎng)延遲兒童，例如特納綜合癥病人中的36%，乳糜瀉病人中的56%和巴基斯坦拉合爾城市兒童的74%。兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡已經(jīng)作為生長(zhǎng)激素開(kāi)始顯著影響線性生長(zhǎng)的年齡。

奇怪的是，我們發(fā)現(xiàn)兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡和PHV年齡之間無(wú)顯著相關(guān)，Spearman相關(guān)系數(shù)為男孩-0.01，女孩0.05。已知青春期開(kāi)始時(shí)間和青春期前所達(dá)到的身高相關(guān)，矮身高兒童進(jìn)入青春期晚于高身高兒童。因?yàn)閮和谏L(zhǎng)開(kāi)始年齡對(duì)兒童期身高有明顯影響，所以我們可以預(yù)期兒童期生長(zhǎng)晚開(kāi)始可能導(dǎo)致青春期的延遲。亞組的分析可能表現(xiàn)出這種趨勢(shì)，但這樣的分析尚未進(jìn)行。我們的結(jié)果表明，兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始延遲到15個(gè)月年齡，未被青春期延遲所補(bǔ)償。這是為什么兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡對(duì)后來(lái)身高的影響持續(xù)到發(fā)育成熟的原因之一。

以前。我們證明了生命早期生長(zhǎng)發(fā)育遲緩的高發(fā)生率，2歲時(shí)身高和兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡高度負(fù)相關(guān)。遺憾的是，由于沒(méi)有最終身高數(shù)據(jù)來(lái)比較兒童期或成年時(shí)的身高，我們只能假設(shè)兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始的延遲對(duì)身高有終生的影響。但是，本研究的主要結(jié)果是，正常人群兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡和隨后身高存在清晰的相關(guān)關(guān)系。現(xiàn)在已經(jīng)完全認(rèn)識(shí)到，青春期開(kāi)始時(shí)間是最終身高的一個(gè)重要決定因素，而且在本文中，我們證明了另外一個(gè)尚未被認(rèn)識(shí)到的、至少同樣重要的線性生長(zhǎng)的重要事件，即兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始年齡。

以前都認(rèn)為早期線性生長(zhǎng)延遲是發(fā)展中國(guó)家的普遍問(wèn)題，但是我們證明，這種現(xiàn)象也存在于發(fā)達(dá)國(guó)家，因?yàn)榇蠹s10%的瑞典兒童表現(xiàn)出了符合線性生長(zhǎng)延遲的生長(zhǎng)形式。也就是說(shuō)兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始的延遲（>12個(gè)月）。在本研究中我們首次證明了這一點(diǎn)，以及早期線性生長(zhǎng)延遲的終生后果，兒童期生長(zhǎng)開(kāi)始每延遲1個(gè)月，最終身高下降0.5cm。如果延遲到12個(gè)月或某些兒童延遲的更多，最終身高減少6cm或6cm以上。延遲的影響呈線性，在6個(gè)月年齡上這種影響就已經(jīng)開(kāi)始，而不是以前所認(rèn)為的從12個(gè)月年齡開(kāi)始。

我們結(jié)論，早期線性生長(zhǎng)延遲不僅是發(fā)展中國(guó)家的問(wèn)題，而且在發(fā)達(dá)國(guó)家也存在。本文也清楚地證明了生命早期線性生長(zhǎng)延遲的長(zhǎng)期影響，其最終身高可能比健康人群所預(yù)期的降低6cm或1 SDS。在任何社區(qū)都需要系統(tǒng)的追蹤2歲前的嬰兒，以預(yù)防這樣的生長(zhǎng)障礙。