*Assistant Professor of Pediatrics, Long Island Jewish Medical Center, and Division of Pediatric Endocrinology, Schneider Children’s Hospital, North Shore Long Island Jewish Health System, New Hyde Park, New York.

摘要：

體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（constitutional delay of growth and puberty, CDGP)是矮身高兒童轉(zhuǎn)診至兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的常見原因。CDGP的主要特征一般為矮身高、骨成熟度延遲（通常與身高年齡一致）和性成熟延遲（通常與骨齡一致，而用于生活年齡不同）。預(yù)測(cè)的成年身高通常在家庭的正常范圍之內(nèi)，無疾病的激素和生化證據(jù)。許多兒童在青春期前發(fā)現(xiàn)，并被認(rèn)為是體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲。雖然CDGP是生長(zhǎng)發(fā)育的正常變異體，但不是沒有身體和心理學(xué)后果。一致性的研究結(jié)果為有相對(duì)較矮的坐高，成年身高有一定程度的降低。雖然也報(bào)告了骨礦物質(zhì)密度的下降，但最近對(duì)有CDGP病史的成年人的研究提示，如果考慮到骨大小，對(duì)骨密度的影響則很小。對(duì)有選擇的病例及時(shí)治療可能有益于降低經(jīng)常出現(xiàn)的負(fù)面心理影響。(The Endocrinologist, 2003;13: 341–346.)

關(guān)鍵詞：

體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲，體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲，青春期延遲

體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（constitutional delay of growth and puberty, CDGP)是矮身高兒童轉(zhuǎn)診到兒童內(nèi)分泌科的常見原因。一般情況下，CDGP兒童有：1）矮身高，年齡身高或靶身高SDS≤-2；2）年齡身高速度低于25th百分位數(shù)；3）骨齡延遲；4）無全身性疾病、遺傳性綜合癥或內(nèi)分泌疾病證據(jù)；5）青春期開始年齡大于一般成熟者+2SDS（男孩>14歲、女孩>13歲）。

雖然大部分兒童是在青春期前后因線性生長(zhǎng)緩慢和青春期延遲而鑒別出來，但這些兒童有由嬰兒早期就開始的生長(zhǎng)模式特征，并可在不同年齡上鑒別出來。在青春期前鑒別出來的兒童一般稱之為體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲。

生長(zhǎng)模式

在特性上，存在嬰兒期即開始的線性生長(zhǎng)延遲。生長(zhǎng)減速可最早在3~6個(gè)月年齡開始顯現(xiàn)。在2歲之內(nèi)線性生長(zhǎng)的延遲最大，在3歲時(shí)這些兒童身高常常下降到平均身高之下2SDS以上。在這個(gè)異常生長(zhǎng)時(shí)期，骨骼成熟延遲，兒童不僅矮，而且骨齡也延遲。體重的模式是線性生長(zhǎng)的鏡像。因?yàn)轶w重和身高百分位數(shù)以同樣的速度下降，“身高的體重”一般保持正常。

      在家族矮身高的嬰兒可見類似的生長(zhǎng)減速。但是，體重增長(zhǎng)模式可能不同，體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲的體重增長(zhǎng)比家族性矮身高兒童更慢。3~4歲后體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲兒童的生長(zhǎng)速度在正常范圍之內(nèi)，身高百分位數(shù)保持相對(duì)不變，線性生長(zhǎng)平行于5th百分位數(shù)，雖然常常低于這個(gè)百分位數(shù)。

      性成熟開始和青春期生長(zhǎng)突增延遲。在男約12歲、女約10歲時(shí)，正常兒童生長(zhǎng)突增開始，身高增加，而CDGP兒童則不會(huì)出現(xiàn)這些變化。在生長(zhǎng)圖表上，病人正常兒童身高增加的不一致很明顯，特別是在橫斷數(shù)據(jù)得出的圖表上。青春期前后的這種貌似的生長(zhǎng)障礙常常促使轉(zhuǎn)診去看兒科內(nèi)分泌專家。

發(fā)病機(jī)理

正常的生長(zhǎng)激素分泌是一個(gè)連續(xù)譜，作用于人群生長(zhǎng)與成熟的變異。某些研究提示，生長(zhǎng)激素分泌最低端表現(xiàn)為CDGP。許多CDGP兒童自然GH分泌或?qū)Υ碳ぴ囼?yàn)的反應(yīng)低于正常。而且，對(duì)體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲的GH治療引起生長(zhǎng)速度的加速。但是，Lanes et al.并未發(fā)現(xiàn)青春期前體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲兒童GH分泌的下降。此外，當(dāng)CDGP自發(fā)出現(xiàn)青春期時(shí)，GH分泌和IGF-I水平正常增長(zhǎng)。

發(fā)生率

據(jù)估計(jì)，男孩CDGP約為女孩的5倍。男性優(yōu)勢(shì)可能是確認(rèn)偏差的結(jié)果。女孩青春期開始較早，而男孩的生長(zhǎng)突增較晚。因此，即使女孩青春期延遲，也不一定像男孩那樣長(zhǎng)時(shí)間等待青春期生長(zhǎng)的加速。而且，社會(huì)對(duì)男孩矮身高的態(tài)度所引起的心理問題也比女孩更多，因此促使更多的男孩來生長(zhǎng)咨詢。

但是，也可能是男孩青春期開始時(shí)間的頻數(shù)分布向右偏斜（CDGP更普遍），女孩向左偏斜（特發(fā)性性早熟更多），這與兒科內(nèi)分泌專家的普遍經(jīng)驗(yàn)相一致。

這種現(xiàn)象可能提示了下丘腦-垂體-性腺軸反應(yīng)性的性別兩態(tài)性。Stanhope et al.曾經(jīng)報(bào)告了對(duì)GnRH的垂體反應(yīng)性別差異，他們證明女孩對(duì)一定GnRH刺激的反應(yīng)比男孩更迅速。這也可能解釋女性青春期的較早開始。

診斷方法

嬰兒期

對(duì)于3歲前生長(zhǎng)和體重增加低于正常的兒童，應(yīng)當(dāng)密切注意“身高的體重”。只要身高的體重百分位數(shù)仍然在正常范圍，則主要需要鑒別診斷體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲和遺傳性矮身高。有CDGP家族史則支持前者，而有矮身高家庭成員的則可作出遺傳性矮身高的診斷。如果“身高的體重”百分位數(shù)逐漸下降，應(yīng)當(dāng)更詳細(xì)評(píng)價(jià)熱量攝入、腸運(yùn)動(dòng)、吸允模式和尿電解質(zhì)檢測(cè)，以及甲狀腺功能。重要的是要仔細(xì)地進(jìn)行縱向生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)，以確證3~4歲前的線性生長(zhǎng)與3rd百分位數(shù)平行，體重的正常增長(zhǎng)。

兒童期（男3~12歲、女3~10歲）

特別要注意，矮個(gè)兒童的生長(zhǎng)比高個(gè)兒童更緩慢，沿著3rd百分位數(shù)生長(zhǎng)，在8歲前生長(zhǎng)速度<5cm/yr。對(duì)這樣兒童的評(píng)估依賴于有疑問的指標(biāo)，有CDGP家族史、骨齡延遲，但其它方面健康的兒童，要仔細(xì)縱向跟蹤，可能不需要任何的實(shí)驗(yàn)室檢查。以前的生長(zhǎng)數(shù)據(jù)有限，并且無CDGP家族史時(shí)，重要的是要排除隱秘的生長(zhǎng)障礙病因，初步檢查包括血球計(jì)數(shù)、沉降率、血液化學(xué)分析、尿液分析、甲狀腺功能、和依賴于生長(zhǎng)激素的蛋白測(cè)量（IGF-I和/或IGFBP-3）。

對(duì)于很矮的體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲男孩在12歲左右可考慮進(jìn)行預(yù)期治療。

青春期開始前后

當(dāng)身高沿NCHS生長(zhǎng)圖表生長(zhǎng)時(shí)，在男12歲、女10歲后的CDGP兒童似乎有顯著的生長(zhǎng)障礙，這主要是因?yàn)榕c大部分進(jìn)入青春期而處于青春期生長(zhǎng)加速的正常兒童進(jìn)行比較的結(jié)果。許多疾病，例如哮喘、乳糜瀉、炎性腸病、長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇使用、以及腎病的生長(zhǎng)類似于CDGP，不要遺漏。應(yīng)當(dāng)進(jìn)行仔細(xì)的身體檢查，以尋找特納綜合癥、甲狀腺疾病的特征，視野缺陷，眼底異常，和骨骼不成比例。以4~6個(gè)月的間隔評(píng)價(jià)青春期狀態(tài)和生長(zhǎng)速度。

病史、身體檢查和生長(zhǎng)速度能夠診斷大部分病因，而不用廣泛的生化檢驗(yàn)。骨齡評(píng)價(jià)能夠提供剩余生長(zhǎng)潛力的信息。其它癥狀的出現(xiàn)，例如頭痛、邊緣性生長(zhǎng)速度，或是青春期發(fā)育形式的不一致要提起注意，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生化檢驗(yàn)，進(jìn)一步調(diào)查。

鑒別診斷

當(dāng)評(píng)價(jià)的14~15歲男孩為矮身高、青春期延遲和低促性腺激素時(shí)，最可能的診斷是CDGP。但是，也應(yīng)當(dāng)考慮到2種其它可能的疾病。首先，促性腺激素分泌不足性腺功能減退可能表現(xiàn)為青春期延遲或停滯。CDGP和促性腺激素分泌不足性腺功能減退的區(qū)分是很困難的，目前沒有單一的實(shí)用方法能夠區(qū)分這兩種疾病。小陰莖史、隱睪癥或嗅覺缺失更可能做出促性腺激素分泌不足性腺功能減退的診斷。幸運(yùn)的是，這兩種疾病的初始雄性激素治療是一樣的，僅CDGP病人的睪丸體積會(huì)增大，出現(xiàn)青春期的進(jìn)展。

在青春期延遲的矮身高兒童鑒別診斷中的第二種診斷考慮是單純性生長(zhǎng)激素缺乏癥。雖然理想的是在開始雄性激素治療前鑒別生長(zhǎng)激素缺乏，但在CDGP背景下的生長(zhǎng)激素缺乏常常是過度診斷。例如，Adan et al.等證實(shí)，所研究的21名≥14歲CDGP男孩，對(duì)精氨酸-胰島素試驗(yàn)的生長(zhǎng)激素高峰反應(yīng)＜10 ng/mL，但在2個(gè)月長(zhǎng)效睪酮治療后生長(zhǎng)激素高峰增加到＞10 ng/mL。因此，應(yīng)當(dāng)小心解釋對(duì)青春期延遲兒童非性類固醇啟動(dòng)的生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)。對(duì)于GH下降的肥胖受試者更是如此。應(yīng)當(dāng)將IGF-I和IGFBP-3測(cè)量作為一種篩查方法，如果測(cè)量水平與Tanner等級(jí)相當(dāng)，可以考慮以短期雄性激素治療（低劑量睪酮肌肉注射3~6個(gè)月），在這種情況下，雄性激素治療即是診斷又是治療，因?yàn)閷?duì)睪酮的生長(zhǎng)反應(yīng)很大程度依賴于GH分泌的增加，所以如果是CDGP則男孩生長(zhǎng)速度加倍，而GH缺乏則不然。睪丸增大是促雄性激素分泌正常的表現(xiàn)，如果病人對(duì)睪酮表現(xiàn)出良好的生長(zhǎng)反應(yīng)，或睪丸未增大，則提示了GH缺乏，促雄性激素缺乏，或二者均缺乏。當(dāng)CDGP兒童的青春期進(jìn)展時(shí)，青春期發(fā)身等級(jí)與生長(zhǎng)突增仍然存在正常的關(guān)系。在睪丸體積10ml或乳房發(fā)育而無生長(zhǎng)加速時(shí)，則必需做進(jìn)一步的檢查分析。

CDGP的后果

成年身高和身體比例

許多研究報(bào)告了青春期延遲對(duì)最終成年身高的影響，表1為3項(xiàng)未治療的CDGP病人臨床記錄和實(shí)際測(cè)量最終身高的回顧性研究結(jié)果。所有研究的受試者均為矮身高，初始評(píng)價(jià)時(shí)身高SDS<-2。這些研究中都未達(dá)到靶身高，平均身高損失（靶身高-最終身高）范圍在6.5~4.6cm。

當(dāng)CDGP病人出現(xiàn)青春期生長(zhǎng)突增時(shí)，其持續(xù)時(shí)間和身高速度高峰都降低，因而總青春期增長(zhǎng)量下降。如果由青春期前身高增長(zhǎng)量有所彌補(bǔ)，最終身高并未受到損害。然而，在青春期前后或青春期初期，身高的增長(zhǎng)主要是下肢生長(zhǎng)的結(jié)果，脊椎骨的生長(zhǎng)相對(duì)遲緩。如果青春期延遲，其結(jié)果是脊椎骨的生長(zhǎng)更加受到損害，因而在生長(zhǎng)加速時(shí)，已經(jīng)可以看出身體不成比例。青春期越延遲，不成比例越嚴(yán)重。在青春期生長(zhǎng)突增中，脊椎骨生長(zhǎng)并未補(bǔ)償以前的不足。在達(dá)到最終身高時(shí)，大部分病人仍然可見類無睪的比例。因此，可能存在正常脊椎骨生長(zhǎng)的關(guān)鍵時(shí)期。

骨礦物質(zhì)密度

在青春期生長(zhǎng)突增中骨量增加，線性生長(zhǎng)停止后的增加很少。在相對(duì)較小年齡上脊椎骨骨密度達(dá)到高峰（女孩15歲、男孩17歲）。在1992年，F(xiàn)inkelstein et al.報(bào)告了有CDGP史的成年男性骨密度下降。該報(bào)告提示，也可能存在達(dá)到正常骨密度的關(guān)鍵窗口，青春期延遲可能對(duì)所達(dá)到的骨量峰值有不利影響。但是，2項(xiàng)觀察研究對(duì)存在骨礦物質(zhì)增加理想窗口的觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)。首先，對(duì)有CDGP史的成年人與對(duì)照組進(jìn)行比較，雙能X線吸收法（DEXA）測(cè)定的面積骨密度（aBMD）下降。因?yàn)橐阎猘BMD受到骨骼維度和骨骼生長(zhǎng)的影響，而且CDGP影響身高并損害脊椎骨生長(zhǎng)，所以，BMD下降的可能是未加鑒別的使用DEXA的結(jié)果。因此，Bertelloni et al.在CDGP男子研究了體積骨密度（vBMD）發(fā)現(xiàn)，雖然aBMD的確下降，但vBMD正常。再者，在接近40歲時(shí)，以雌性激素治療芳香化酶缺乏個(gè)體的骨密度正常化提示，骨礦物質(zhì)增加的時(shí)間可能不是關(guān)鍵。

心理學(xué)

CDGP兒童日常不能與同伴同等的參加體育運(yùn)動(dòng)，常被當(dāng)做未成熟者來對(duì)待。在適應(yīng)和個(gè)性發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)刻，身體發(fā)育延遲可能引起心理學(xué)問題，已有研究報(bào)告了較低的自尊心和社會(huì)退縮（不合群）的問題。在一項(xiàng)控制智力的研究中，CDGP男孩的學(xué)業(yè)、愿望和期望成績(jī)顯著低于早熟和中等成熟度的男孩。CDGP對(duì)自尊心和社會(huì)心理的負(fù)面影響可能持續(xù)進(jìn)入成年期。尚不清楚CDGP對(duì)兒童的心理學(xué)影響是來自于矮身高、性發(fā)育延遲，還是來自于二者。

治療

在大部分病例，唯一必要的處理是讓他們放心，生長(zhǎng)和青春期發(fā)育將出現(xiàn)，相對(duì)于父母身高來說，他們的最終成年身高相對(duì)正常。兒童的父母常常有1人有相同生長(zhǎng)形式。然而，對(duì)于某些兒童CDGP可能導(dǎo)致顯著的心理學(xué)問題，這種保證是不充分的。在這種情況下，性類固醇治療可能降低因生長(zhǎng)和青春期延遲引起的苦惱。性類固醇治療的另外一個(gè)可能的好處是，將青春期出現(xiàn)太晚可能導(dǎo)致的身體不成比例減到最小。

CDGP的藥物治療

睪酮的使用一般限制在男孩骨齡12歲或12歲以上，每月給以50~100mg的環(huán)戊丙酸睪丸素3~6個(gè)月。因?yàn)檎５那啻浩谏L(zhǎng)需要雄性激素和GH生成的增加，所以，生長(zhǎng)速度的迅速增加基本上排除了GH缺乏的可能性，不需要GH刺激試驗(yàn)。在注射治療后約15天，大部分睪酮將被清除，是下丘腦-垂體軸由原來睪酮引起的抑制狀態(tài)而恢復(fù)的適當(dāng)時(shí)機(jī)。如果在這個(gè)治療過程中，觀察到青春期征兆（睪丸增大）并在停止類固醇后有所進(jìn)展，就證實(shí)了CDGP的診斷。

氧雄龍（Oxandrolone）是一種非可芳香化的雄性激素，有強(qiáng)力的合成活性和弱小的雄性激素活性。因?yàn)樗娜跣坌曰钚?，常常使用氧雄龍來促進(jìn)男女性CDGP的生長(zhǎng)。但在年齡較小男孩不能使用，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致骨齡的加速和性早熟。氧雄龍不影響成年身高。

因?yàn)榕訡DGP很少，還沒有針對(duì)女性CDGP使用雌性激素治療問題的研究報(bào)告。因此，尚無女性CDGP最佳治療的共識(shí)。但是已有對(duì)女性CDGP成功使用低劑量的氧雄龍(0.1 mg/d)的報(bào)告。使用低劑量的乙炔雌二醇(0.05–0.1ug/kg/d)12個(gè)月，出現(xiàn)了不同的身高生長(zhǎng)速度和乳房反應(yīng)。數(shù)月中隔天或每天0.3mg的共軛雌性激素是另外一種治療選項(xiàng)。如果暫時(shí)停止性類固醇后，雌二醇保持在青春期范圍之內(nèi)，并且青春期進(jìn)展，就證實(shí)了CDGP的診斷。

生長(zhǎng)激素治療改善CDGP兒童的短期生長(zhǎng)并不奇怪。然而，尚未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期生長(zhǎng)激素治療改善成年身高。與簡(jiǎn)單、便宜和有效的雄性激素治療相比，生長(zhǎng)激素治療的優(yōu)勢(shì)不大。

期望治療

CDGP兒童常常在青春期延遲之前就被鑒別出來，因?yàn)榭梢灶A(yù)期生長(zhǎng)減速和自發(fā)生長(zhǎng)突增晚，所以某些人提倡在較早年齡上使用氧雄龍治療，以防止與CDGP有關(guān)的心理學(xué)問題的出現(xiàn)。在12歲左右開始，對(duì)體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲男孩給以長(zhǎng)時(shí)間的氧雄龍（約1年），可以較早地出現(xiàn)生長(zhǎng)加速（正常男孩在睪丸體積10ml時(shí)開始生長(zhǎng)突增），而且有希望在這樣的情緒、教育以及身體發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)刻，身高達(dá)到正常范圍（圖1）。

結(jié)論

雖然CDGP是生長(zhǎng)發(fā)育的變異體，但存在有心理和身體的后果。相對(duì)矮的坐高是CDGP的共同表現(xiàn)，提示椎骨的正常生長(zhǎng)發(fā)生于相對(duì)較低年齡上，而青春期延遲兒童則不可能實(shí)現(xiàn)。雖然有研究報(bào)告骨礦物質(zhì)密度下降，但最近對(duì)有CDGP史成年人的研究提示，如果包括了骨骼大小的因素，則對(duì)骨礦物質(zhì)的影響很小。

雖然CDGP男孩雄性激素治療不增加最終成年身高，但使青春期開始時(shí)間進(jìn)入正常范圍的最終身高可能要高于自發(fā)青春期極端延遲下所達(dá)到的成年身高。但是，治療體質(zhì)性生長(zhǎng)延遲和CDGP的依據(jù)不是生長(zhǎng)學(xué)，而是根據(jù)于這種疾病對(duì)兒童情感和心理學(xué)的影響。在有選擇的病例，可相對(duì)較早開始治療，不僅是因?yàn)樾睦韺W(xué)原因，而且也可將青春期延遲而伴隨的身體不均衡最小化。