M.V.L. Du Caju, L. Op De Beek, S.U. Sys, M.M. Hagendorens, R.P.A. Rooman

摘要 目的：描述青春期延遲男孩的青春期前生長(zhǎng)模式。

方法：根據(jù)85名最終身高正常的青春期延遲男孩回顧性數(shù)據(jù)，構(gòu)建4~14歲期間的身高速度曲線。結(jié)果：在4~14歲期間，這一組群的身高逐漸偏離正常參考標(biāo)準(zhǔn)。在4歲時(shí)，身高SDS已經(jīng)顯著較低（中位數(shù)-0.8，P<0.001），并且在兒童期進(jìn)行性降低，導(dǎo)致12歲時(shí)身高SDS中位數(shù)為-1.1（P<0.001）。這一組群最終身高中位數(shù)（-0.4）與靶身高（-0.2）無差異。兒童期生長(zhǎng)減速程度不能由出生體重或出生身長(zhǎng)確定，并且未影響到最終身高。這組青春期延遲男孩隨年齡增長(zhǎng)而生長(zhǎng)速度的下降顯著小于Rikken和Wit模型的預(yù)測(cè)。

結(jié)論：晚成熟男孩通常表現(xiàn)為，在較小年齡上青春期前生長(zhǎng)速度開始下降，但并不影響最終身高。Horm Res, 2000, 54:126-130.

關(guān)鍵詞：身高 身高速度 生長(zhǎng)延遲體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲

前言

男孩青春期開始的延遲比在女孩更為多見，與暫時(shí)的青春期前生長(zhǎng)減速有關(guān)。對(duì)于青春期延遲，尚不了解其生長(zhǎng)速度開始下降的年齡。因?yàn)檫@些兒童在診斷時(shí)通常就矮，所以分類為體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（CDGP），由兩種部分重疊的生長(zhǎng)障礙變異體所組成，一類主要由青春期開始延遲所引起的生長(zhǎng)速度下降，第二類為青春期成熟度延遲的特發(fā)性矮身高兒童。大部分研究將這兩亞組兒童匯總在一起，描述青春期延遲男孩的生長(zhǎng)模式。迄今為止，僅Tanner和Davies在有限的北美兒童晚成熟組制定了身高和身高速度曲線。在缺乏晚成熟者的樣本數(shù)據(jù)的情況下，Rikken和Wit通過外推嬰兒期-兒童期-青春期（ICP）模型生長(zhǎng)數(shù)據(jù)，提出了晚成熟兒童的身高速度數(shù)學(xué)模型。

本研究的主要目的為，在正常最終身高男孩，確定青春期延遲對(duì)青春期前生長(zhǎng)的影響。因此，在回顧性研究中分析85名達(dá)到正常最終身高的晚成熟男孩的身高和身高速度數(shù)據(jù)。并將這些數(shù)據(jù)與英國(guó)身高參考標(biāo)準(zhǔn)，以及Rikken和Wit報(bào)告的青春期延遲身高速度理論模型進(jìn)行比較。

病人與方法

依據(jù)下列標(biāo)準(zhǔn)選擇85名青春期延遲的晚成熟男孩：a）在14歲時(shí)睪丸體積<4ml，b）出生時(shí)身長(zhǎng)和體重正常，c）自發(fā)的或誘發(fā)的青春期中有適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)加速，d）相對(duì)于生長(zhǎng)參考標(biāo)準(zhǔn)和父母身高，最終身高正常。排除有畸形綜合征、慢性疾病和內(nèi)分泌疾病男孩。

正常值定義為處于參考標(biāo)準(zhǔn)平均數(shù)的-2和+2SDS之間。根據(jù)英國(guó)Freeman et al.標(biāo)準(zhǔn)將身高轉(zhuǎn)換成SDS。使用相同的標(biāo)準(zhǔn)也以SDS表示靶身高（性別修正的父母身高中值）。父母矮身高定義為身高SDS低于父親特定身高下限，下限以Ranke提出的公式計(jì)算。出生體重和身長(zhǎng)與Niklasson和Karlberg的標(biāo)準(zhǔn)比較。由1名評(píng)價(jià)者使用Greulich和Pyle方法評(píng)價(jià)骨齡。使用放射免疫法測(cè)量血清生長(zhǎng)激素（GH）和胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（IGF-I）。

在診斷時(shí)，根據(jù)總IGF-I正常濃度（青春期前范圍，120~280ng/ml）或?qū)Υ碳ぴ囼?yàn)（高血糖素）的正常GH反應(yīng)（>20uU/ml）排除GH缺乏。在61名男孩有青春期延遲陽(yáng)性家族史（定義為母親初潮年齡>14歲，父親生長(zhǎng)突增年齡>15歲）。

使用固定的身高測(cè)量計(jì)測(cè)量青春期前后期的站立身高，由學(xué)校保健檔案搜集兒童期身高數(shù)據(jù)。2次隨后身高測(cè)量的間隔在2年之內(nèi)。由視覺平滑個(gè)體生長(zhǎng)曲線，由曲線內(nèi)推4~14歲整數(shù)年齡的身高做進(jìn)一步的分析。

46名男孩自發(fā)進(jìn)入青春期，而39名受試者以每月25mg睪酮庚酸鹽，6個(gè)月進(jìn)行治療。在中位數(shù)年齡19.8歲時(shí)（P1017.3歲，P9024.4歲）測(cè)量最終身高，最終身高的測(cè)量由醫(yī)生（n=24），或父母參照詳細(xì)說明測(cè)量（n=61）。

以Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，評(píng)估不同年齡身高SDS的分布。使用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)比較青春期延遲男孩與參考標(biāo)準(zhǔn)組的身高SDS。使用Spearman秩相關(guān)計(jì)算相關(guān)系數(shù)。為了比較晚成熟男孩與正常參考標(biāo)準(zhǔn)的身高SD和身高速度，進(jìn)行重復(fù)測(cè)量的方差分析與多項(xiàng)式的對(duì)比。檢驗(yàn)的顯著性水平為P<0.05。因?yàn)樯砀邤?shù)據(jù)分布表現(xiàn)為正偏斜（P<0.01），所以10th（P10）和90th（P90）百分位數(shù)表示數(shù)據(jù)。

結(jié)果

青春期延遲男孩組群的特征見表1。在生活年齡中位數(shù)14.6歲時(shí)做出青春期延遲診斷，此時(shí)骨齡延遲2.4歲（中位數(shù)），總IGF-I水平在正常青春期前的范圍內(nèi)。

如圖1所示，在4~14歲這些男孩的身高進(jìn)行性偏離正常男孩參考標(biāo)準(zhǔn)，在4歲時(shí)，身高中位數(shù)為-0.8SDS，已經(jīng)顯著低于正常標(biāo)準(zhǔn)和最終身高（P<0.001）。在4~12歲身高進(jìn)一步顯著下降，在12歲時(shí)身高中位數(shù)為-1.1SDS（圖2）。在這個(gè)期間，52名（61%）男孩身高SDS至少減小0.2，而15名（20%）男孩身高減小在0.5SDS以上。在12歲以前身高減速男孩的出生體重、出生身高和最終身高與和身高曲線平行生長(zhǎng)的男孩無差異。在12~14歲期間，由于參考標(biāo)準(zhǔn)人群的生長(zhǎng)加速，身高SDS中位數(shù)下降到-1.6。

在青春期，身高SDS在14歲數(shù)值的基礎(chǔ)上增加了1.3（中位數(shù)），因此最終身高與靶身高無差異。自發(fā)進(jìn)入青春期男孩與以睪酮治療男孩之間的身高SDS增加無差異。與4歲時(shí)身高SDS相比，最終身高增加了0,5SDS（中位數(shù)）。最終身高與4歲時(shí)身高SDS正相關(guān)（r=0.73，P<0.005）。

圖3為該組群的身高速度數(shù)據(jù)。在4~12歲，身高速度中位數(shù)由6.0cm/yr減小到4.3cm/yr，在追蹤的2年中幾乎無變化。兒童期身高速度平均為0.49±0.04cm/yr，顯著低于Tanner et al.所報(bào)告的正常男孩（P<0.001），但幾乎與Tanner和Davies的北美晚熟男孩數(shù)據(jù)相似（圖3a）。身高速度平均減小0.26±0.01cm/yr，顯著（P<0.001）低于Rikken和Wit的理論模型（0.36cm/yr，圖3b）。與該模型相比，我們的受試者在較小年齡上生長(zhǎng)速度較低，而在青春期前生長(zhǎng)速度較高。

討論

在本研究中，報(bào)告了達(dá)到正常最終身高的青春期延遲男孩青春期前的生長(zhǎng)。為了防止可能影響青春期前生長(zhǎng)的其它遺傳因素的干擾，排除了有矮身高父母和子宮內(nèi)生長(zhǎng)延遲的受試者。因?yàn)榫徛纳L(zhǎng)速度是青春期開始延遲的一部分，所以矮身高的晚成熟者比身高較高者更多的就醫(yī)咨詢，使身高分布向左偏倚。但是，無論這些男孩青春期前生長(zhǎng)速度如何，這些男孩的最終身高正常，并與遺傳潛力一致。因此，本文85名男孩組群的生長(zhǎng)模式代表了非遺傳矮身高的晚熟男孩。

我們的數(shù)據(jù)表明，生長(zhǎng)速度下降是晚熟男孩的普遍表現(xiàn)，不僅出現(xiàn)于青春期前即刻，而且在早期年齡上已經(jīng)開始。在4~12歲期間61%的男孩進(jìn)一步偏離參考標(biāo)準(zhǔn)人群。在這個(gè)期間，身高速度顯著低于Tanner所報(bào)告的正常男孩，而與北美晚成熟男孩身高速度相似。但在12歲以后，兒童期生長(zhǎng)速度下降趨勢(shì)停止，而明顯穩(wěn)定下來。在這一方面，我們的結(jié)果與Rikken和Wit提出的晚成熟者身高速度理論模型的計(jì)算不同。在本研究中，年齡較小時(shí)生長(zhǎng)速度低、而在青春期前期有所改善的身高速度曲線斜率小于模型的預(yù)測(cè)。

兒童期低于正常的生長(zhǎng)速度與診斷時(shí)骨齡顯著延遲有關(guān)，但并未影響到最終身高。大部分研究報(bào)告，青春期延遲男孩未能達(dá)到遺傳靶身高，但這些研究包括了特發(fā)性矮身高受試者。本組群男孩達(dá)到了正常的最終身高，與靶身高一致，最初的生長(zhǎng)延遲被青春期前生長(zhǎng)期的延長(zhǎng)和青春期生長(zhǎng)突增所補(bǔ)償。曾有報(bào)告，骨成熟度延遲有利于最終身高和青春期生長(zhǎng)組分，最近的報(bào)告強(qiáng)調(diào)了青春期生長(zhǎng)在晚熟者達(dá)到靶身高中的重要性。

青春期延遲男孩特殊生長(zhǎng)模式的機(jī)制尚不清楚。已有報(bào)告表明，GH和GH釋放激素分泌的暫時(shí)下降，解釋了骨齡的延遲。在我們組群中，診斷時(shí)GH與IGF-I分泌正常，提示了青春期臨床征兆前GH-IGF-I軸的正常化。在12歲前生長(zhǎng)速度未進(jìn)一步下降與上述假設(shè)一致。睪酮可能觸發(fā)了GH分泌的增加，在睪丸增大以前，在早期的清晨脈動(dòng)中已經(jīng)可以檢測(cè)到血漿睪酮。

我們的研究也證實(shí)，在青春期延遲男孩，低劑量雄性激素可誘發(fā)青春期，但不損害最終身高的觀察結(jié)果。因此這樣的治療可以改善這些男孩的社會(huì)心理功能。

總之，許多最終身高正常但青春期開始延遲男孩，在兒童期早期生長(zhǎng)速度已經(jīng)開始下降。因此，對(duì)每名身高速度進(jìn)行性下降的男孩都應(yīng)考慮這一研究結(jié)果，因?yàn)樵趦和趯?duì)這些男孩不需要促進(jìn)生長(zhǎng)干涉治療。遺憾的是，除了陽(yáng)性家族史和骨齡延遲外，還沒有在早期年齡上預(yù)測(cè)青春期延遲的可靠因素。

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