Mark R. Palmert, M.D., Ph.D., and Leo Dunkel, M.D., Ph.D.

一名有尋常病史的14歲男孩，因無青春期發(fā)育而就診。該兒童一直較矮，不過僅是生長速度慢于同伴。它的身高146cm（<3rd百分位數(shù)），體重37kg（3rd百分位數(shù)）。他的父親168cm，繼續(xù)生長至大學(xué)2年級；其母親153cm，14歲時(shí)初潮。病人靶身高為167cm。身體檢查顯示陰毛Tanner等級I和青春期前的睪丸大小。這名男孩應(yīng)如何檢查和治療？

臨床問題

青春期導(dǎo)致性成熟和生殖能力，這一過程需要有下丘腦-垂體-性腺軸（hypothalamic–pituitary–gonadal，HPG）功能的完整性，以促性腺激素適當(dāng)激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）由兒童期的相對靜止再次分泌所預(yù)示。GnRH刺激黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，然后這些激素刺激性腺成熟和生成性類固醇激素。關(guān)于HPG軸組分的了解很多，但是啟動青春期開始的因素仍未闡明。尚不了解為什么一名男孩在10歲開始青春期，而另一名則在14歲。

男孩睪丸增大或女孩乳房發(fā)育在人群平均年齡2~2.5 SD后（習(xí)慣為男14歲、女13歲）仍然未出現(xiàn)青春期，定義為青春期延遲。但是，因?yàn)槊绹推渌鼑仪啻浩陂_始時(shí)間提前，以及青春期開始時(shí)間的種族差異，某些觀察研究提出要更新定義，降低一般人群或特定種族人群的界值年齡。因?yàn)殛幟霈F(xiàn)由腎上腺成熟所引起（腎上腺功能出現(xiàn)），而且陰毛的出現(xiàn)與HPG軸激活無關(guān)，所以通常不考慮陰毛的出現(xiàn)。

 青春期延遲可能影響社會心理狀態(tài)，而病人、家庭和醫(yī)生通常關(guān)注的問題是對成年身高的可能影響。成年身高可能受累，但一般僅是稍低于遺傳身高。許多青少年表現(xiàn)為青春期延遲，同時(shí)也有家族性矮身高，這些問題混合在一起，因此需要比單一疾病更專業(yè)的治療。

青春期延遲男孩常常表現(xiàn)為正常青春期時(shí)間譜的末端，稱為體質(zhì)性生長和青春期延遲（constitutional delay of growth and puberty，CDGP)的發(fā)育模式。在一項(xiàng)大樣本系列中，男女性分別約65%和30%的青春期延遲兒童為CDGP。但是，數(shù)據(jù)來自第三級轉(zhuǎn)診中心，所以這些百分?jǐn)?shù)可能低估了初級保健人員所遇到的CDGP的發(fā)生率。本文主要針對男孩CDGP評價(jià)和治療，未考慮其它青春期延遲病因以及女孩的特定問題。

雖然CDGP是兩性別青春期延遲的最常見的原因，但只有在排除了基礎(chǔ)疾病后才能夠做出診斷。CDGP的鑒別診斷可主要分為三類：促性腺激素過多性腺功能減退（hypergonadotropic hypogonadism；由于缺乏性腺負(fù)反饋機(jī)制以LH和FSH水平升高為特征），永久性促性腺激素不足性腺功能減退（permanent hypogonadotropic hypogonadism；因下丘腦或垂體疾病以低水平的LH和FSH為特征），以及暫時(shí)性促性腺激素不足性腺功能減退（transient hypogonadotropic hypogonadism；功能性促性腺激素不足性腺功能減退），其青春期延遲由HPG軸成熟延遲或繼發(fā)于基礎(chǔ)疾病所致（表1）。

CDGP的病因未知，但有強(qiáng)烈的遺傳基礎(chǔ)，曾有估計(jì)，人類青春期時(shí)間的變異的50~80%由遺傳因素所致，50~75%的CDGP病人有青春期延遲家族史。CDGP的遺傳是可變的，但大部分通常與常染色體顯性模式一致，有或無完全外顯率。CDGP無性別特異性，以家庭成員中相對發(fā)育延遲（例如母親平均初潮年齡14.3歲，對照組平均年齡12.7歲）或真正CDGP證據(jù)為特征。卡爾曼（Kallmann）綜合癥和單純促性腺激素不足性腺功能減退病人的研究已經(jīng)鑒別出對HPG軸發(fā)育和調(diào)節(jié)有重要作用的基因。但是除了極少數(shù)病例外，這些基因的突變未引起CDGP。然而，60%~70%的卡爾曼綜合癥和單純促性腺激素不足性腺機(jī)能減退病例的病因仍然未知。在一般人群也已鑒別出了與初潮年齡相關(guān)聯(lián)的基因座，但這些基因座同樣與CDGP無關(guān)。

策略與證據(jù)

一線評價(jià)

排除基礎(chǔ)疾病

初始評價(jià)的目的是排除引起青春期延遲的基礎(chǔ)疾?。ū?/span>2）。青春期發(fā)育的臨床和生化評價(jià)對咨詢和預(yù)測將來的青春期發(fā)育提供了重要的信息。最終正常的青春期發(fā)展驗(yàn)證CDGP的診斷，而開始后的無或緩慢發(fā)育，或發(fā)育的停止則與永久性性腺功能減退一致。

家族史

要獲得病人的家族史，包括父母的兒童期生長模式和青春期開始年齡。青春期延遲的父或母親或兄弟姐妹，后來自發(fā)青春期開始則提示CDGP。但是，如果家庭成員以性類固醇誘導(dǎo)青春期發(fā)育，也可能是單純性促性腺激素不足性腺功能減退，因?yàn)榧s10%的單純性促性腺激素不足性腺功能減退病人，在停止性類固醇激素后性腺功能減退逆轉(zhuǎn)。應(yīng)當(dāng)詢問病人及其父母慢性病史或癥狀，強(qiáng)調(diào)可能引起暫時(shí)青春期延遲（功能性促性腺激素性腺機(jī)能減退）的特定疾?。ɡ?，乳糜瀉，甲狀腺疾病和厭食），也要了解藥物的使用、營養(yǎng)狀況和社會心理功能。認(rèn)知發(fā)育延遲同時(shí)有肥胖或畸形特征可能提示基礎(chǔ)遺傳性綜合癥。出生時(shí)雙側(cè)隱睪癥或小陰莖和嗅覺減退或缺失可能提示促性腺激素不足性腺機(jī)能減退?；熁蚍派渲委熓房赡茴A(yù)示了原發(fā)性性腺障礙（圖1）。

* 這些實(shí)驗(yàn)用于CDGP與單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退的區(qū)分。但是在充分認(rèn)可之前尚需大樣本研究的確認(rèn)。

通常需要臨床跟蹤來確認(rèn)診斷；在18歲時(shí)，無內(nèi)源性青春期出現(xiàn)診斷為單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退。

身體檢查

應(yīng)當(dāng)取得以前的身高和體重?cái)?shù)據(jù)，并繪圖，以仔細(xì)評價(jià)縱向生長（圖2）。雖然青春期延遲的身高和生長速度在青春期正常范圍之內(nèi)，但通常為矮身高和生長速度緩慢。身高別體重低的兒童患HPG軸延遲激活疾病的可能性增加。相反地，和女孩不同，男孩超重可能與青春期發(fā)育較晚有關(guān)。使用最廣泛的青春期評價(jià)方法是Tanner分級法（圖3）。在男孩，Tanner生殖器等級2是青春期發(fā)育開始的標(biāo)記物，以陰囊和睪丸增大以及陰囊皮膚結(jié)構(gòu)和顏色變化為特征。應(yīng)當(dāng)測量睪丸體積，體積>3ml說明指數(shù)型青春期的開始。在CDGP病人，腎上腺功能初現(xiàn)和性腺激素活性通常晚于一般兒童，但單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退，通常在正常年齡上腎上腺功能初現(xiàn)。

骨齡X線攝片

應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗(yàn)者評價(jià)骨齡。骨齡延遲是特征，但不是CDGP的診斷，因?yàn)樵诼约膊?、促性腺激素不足性腺機(jī)能減退或性腺疾病患者也可能出現(xiàn)。如果也有矮身高表現(xiàn)時(shí)，成年身高預(yù)測是咨詢的重要部分。但應(yīng)當(dāng)了解，如果骨齡延遲2歲以上，Bayley–Pinneau方法高估CDGP兒童的成年身高（表2）。

激素和腦成像

青春期開始以外觀表型變化前的促性腺激素和睪酮（男孩）或雌性激素（女孩）日間分泌增加為特征。CDGP或促性腺激素不足性腺機(jī)能減退病人有低水平的基礎(chǔ)LH和FSH，而在性腺疾病病人則升高。血清IGF-I水平可能有助于生長激素缺乏的評價(jià)，但必須小心解釋，因?yàn)橄鄬τ谏钅挲g來說通常較低，但對于骨齡來說卻在正常范圍之內(nèi)。甲狀腺功能試驗(yàn)應(yīng)是常規(guī)測定項(xiàng)目。當(dāng)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀或征兆時(shí)，要進(jìn)行腦MRI成像。此外，雖然某些臨床醫(yī)生常規(guī)進(jìn)行腦成像，但合理的策略是推遲到15歲再進(jìn)行這樣的評價(jià)，在這時(shí)許多CDGP病人要自發(fā)開始青春期，并需要做進(jìn)一步的評價(jià)。對于引起促性腺激素不足性腺機(jī)能減退的下丘腦-垂體瘤病人要做全面的神經(jīng)內(nèi)分泌檢查，因?yàn)榭赡艽嬖谄渌贵w激素缺乏。

二線評價(jià)

在初次評價(jià)時(shí)，大部分病人沒有明顯的青春期延遲病因，提示CDGP是可能的診斷。但是，沒有可靠的檢測方法區(qū)分CDGP和單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退，因此，不能確定CDGP診斷。繼續(xù)觀察通常能夠解決這個(gè)難題；如果在18歲病人不出現(xiàn)內(nèi)源性青春期，那么可以診斷為單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退。已經(jīng)提出了區(qū)分CDGP和單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退的幾種檢測方法（表2）。如果使用基礎(chǔ)促性腺激素水平不能確定，那么可使用GnRH或GnRH類似物刺激試驗(yàn)。刺激的LH水平在青春期范圍，說明HPG軸已經(jīng)被再激活，在1年內(nèi)可能出現(xiàn)第二性征發(fā)育。但是，GnRH試驗(yàn)也常常不能區(qū)分CDGP和單純性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退，因?yàn)樵趩渭冃源傩韵偌に夭蛔阈韵贆C(jī)能減退病人和HPG軸仍未激活的CDGP病人都可能觀察到青春期前的測定數(shù)值。最近的資料顯示，抑制素B基礎(chǔ)水平有助于區(qū)別這兩種疾病，但能夠常規(guī)應(yīng)用于臨床之前，尚需進(jìn)行驗(yàn)證。

CDGP病人的基礎(chǔ)分泌狀態(tài)和刺激試驗(yàn)后的生長激素可能下降。如果存在足以說明需要生長激素刺激試驗(yàn)的生長問題，為了獲取青春期延遲病人的可靠結(jié)果必須以雌性激素或睪酮進(jìn)行性類固醇引動；雌性激素刺激內(nèi)源性生長激素分泌，性類固醇引動有助于區(qū)分真實(shí)生長激素缺乏和源于低水平雌性激素的生長激素生理性低水平分泌。如果病人有正常的生長速度，不一定需要生長激素刺激試驗(yàn)，反之，低水平IGF-I同時(shí)生長速度下降則說明應(yīng)當(dāng)進(jìn)行試驗(yàn)。

治療

CDGP病人

CDGP處理選項(xiàng)包括預(yù)期觀察或以低劑量睪酮（男孩）或雌性激素（女孩）治療（表3）。如果臨床和生化指標(biāo)顯示青春期開始，那么身高就不是重要問題了，成年身高預(yù)測通常就可以使病人放心了。如果開始治療，通常是要減輕與同伴之間消極相互作用產(chǎn)生的心理問題，自尊心的降低，以及對生長速度或身體氣質(zhì)的焦慮。

許多對男孩的研究報(bào)告了CDGP的治療，雖然某些研究以小樣本進(jìn)行了隨機(jī)化對照實(shí)驗(yàn)，但大部分研究為觀察性的并包括了低劑量雄性激素治療短期過程。這些數(shù)據(jù)提示，治療導(dǎo)致生長速度和性成熟的增長，對心理有正向作用，無顯著地副作用，骨齡迅速進(jìn)展，或成年身高降低。對于女孩沒有類似的數(shù)據(jù)，但只要以適當(dāng)?shù)蛣┝看菩约に刂委煹玫筋愃平Y(jié)果是可能的。

在CDGP病人亞組，矮身高可能比青春期延遲更令人不安，實(shí)際上某些研究者將CDGP看作為特發(fā)性矮身高亞組。雖然食品和藥物管理局批準(zhǔn)了使用生長激素治療身高在平均數(shù)下2.25SDS的特發(fā)性矮身高，但對CDGP青少年的成年身高，治療最好也只有適度的作用，因此，對CDGP不推薦使用。

對于CDGP和矮身高男孩，另外一種可能的治療方法是芳香化酶抑制劑，但在常規(guī)應(yīng)用前還需要進(jìn)一步的研究。芳香化酶抑制劑阻斷雄性激素向雌性激素的轉(zhuǎn)換，因?yàn)榇菩约に厥枪趋块]合所需要的主要激素，使用芳香化酶抑制劑可延長線性生長時(shí)間而增加成年身高。在矮身高和青春期延遲男孩的對照實(shí)驗(yàn)研究中，芳香化酶抑制劑延遲骨成熟，增加了成年身高。但是身高增加量以及最佳應(yīng)用時(shí)間、劑量和治療持續(xù)時(shí)間仍然不清楚。此外，必須考慮到以來曲唑治療特發(fā)性矮身高男孩所觀察到的小梁骨損害和椎骨畸形的潛在副作用。

永久性性腺功能減退

在促性腺激素不足性腺機(jī)能減退男女孩，初始性類固醇治療與CDGP相同，但是要在3年左右期間，劑量逐漸增加到完全成年的替代水平（表3）。促性腺激素不足性腺機(jī)能減退，外源性睪酮不能引起睪丸生長和精子生成，外源性雌性激素也不能誘發(fā)排卵，兩性別的生殖力的誘發(fā)需要脈沖式GnRH或外源性促性腺激素治療。在促性腺激素不足性腺機(jī)能減退女孩，需要雌性激素與孕酮結(jié)合治療引起子宮內(nèi)膜周期。

不確定方面

需要進(jìn)一步研究確定不同種族青春期延遲界值年齡，更好了解CDGP的生理基礎(chǔ)。所提出的CDGP病因包括有，總能量消耗增加和胰島素敏感性增強(qiáng)，但未鑒別出明確的原因。進(jìn)一步的研究應(yīng)當(dāng)仔細(xì)評價(jià)青春期延遲兒童的社會心理問題，這些問題是否存在長期的后遺癥，性類固醇補(bǔ)充對這些后果由何影響。仍然不清楚青春期延遲是否對成年骨量有不利影響，是否是初始性類固醇替代的藥物原因。在許多病例，仍然難以區(qū)分CDGP與促性腺激素不足性腺機(jī)能減退，尚需進(jìn)一步的評價(jià)抑制素B和其它標(biāo)志物的作用。需要隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)來比較不同雌性激素處方、處理方式（口服與透皮吸收）和給藥方案，以確定青春期延遲女孩的最佳治療。也需要鑒別引起CDGP基因的研究，同時(shí)進(jìn)一步闡明調(diào)節(jié)青春期開始時(shí)間的因素。

指南

    就我們所知，最近還沒有CDGP評價(jià)和處理的指南。

結(jié)論與建議

      本文討論的為青春期延遲病人。在確定了為男性和有青春期發(fā)育延遲家族史后，CDGP是最可能的診斷。在做出診斷前，需要仔細(xì)評價(jià)排除其它病因；在女性少年更是如此，更可能存在基礎(chǔ)疾病。在CDGP，青春期延遲是暫時(shí)的，是否治療的決定應(yīng)當(dāng)由病人做出，治療目的為引起第二性征和生長的加速，減輕心理問題。對于選擇治療的男孩，我們開始每月注射50mg的睪酮酯，持續(xù)3~6個(gè)月；增加劑量再重復(fù)3~6個(gè)月（表3）。如果在1年后自發(fā)出現(xiàn)青春期，應(yīng)當(dāng)重新考慮其它診斷，例如永久性促性腺激素不足性腺機(jī)能減退，并應(yīng)當(dāng)進(jìn)行腦部MRI。我們認(rèn)為，雖然身高是主要的問題，也應(yīng)僅以睪酮治療CDGP。對于青春期延遲，我們未使用生長激素或合成類固醇治療，在有更多的隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之前，也不建議使用芳香化酶抑制劑治療。