B Rikken, J M Wit

Bureau of the Dutch Growth Foundation/Dutch Growth Hormone Working Group and Department of Paediatrics, Division of Endocrinology Wilhehmina Children's Hospital, P0 Box 18009, 3501 CA Utrecht, The Netherlands 

摘要：

為以年齡和性別修正身高速度，使用正常人群身高速度平均數(shù)和SD計算SD分值。但是，目前的方法不適合于青春期出現(xiàn)年齡范圍內(nèi)的青春期前兒童，因為參考標(biāo)準(zhǔn)人群年齡組是以青春期前/青春期人群混合組成。使用嬰兒期-兒童期-青春期數(shù)學(xué)模型（ICP）可以由總生長曲線中分離出青春期組分。根據(jù)瑞典的縱斷生長研究，采用ICP模型，在男孩至15.5歲、女孩至13.5歲，以12個月的間隔構(gòu)建了新的青春期前兒童身高速度參考曲線。(Arch Dis Child, 1992, 67:1277-80)

在生長疾病的評價中，生長速度是識別生長異常、判斷治療干涉作用的主要參數(shù)之一。當(dāng)在分析病人時，身高速度通常以SDS表示，以消除年齡和性別的影響。但是，在青春期開始年齡后仍然處于青春期前的兒童身高速度SDS的應(yīng)用存在嚴(yán)重的方法學(xué)問題。這時的參考標(biāo)準(zhǔn)人群由青春期前和青春期中的兒童混合組成，因此整組的平均身高速度不代表青春期前兒童的平均數(shù)，這樣也引起非正態(tài)分布。因此，所報告的青春期前兒童的平均數(shù)和SD僅至8.75歲（男）和6.75歲（女）。

為了擴展年齡范圍，最好的解決辦法是測量相對晚熟的健康青春期前兒童大樣本的身高。但是，沒有這樣的數(shù)據(jù)資料。為了克服這個問題，英國的研究中，使用全組群的50th百分位數(shù)作為平均數(shù)，取生長結(jié)束前的SD（與青春期前末期的SD相同）假設(shè)為固定的SD。但是，混合的青春期前/青春期參考人群高估了青春期前兒童的平均身高速度。另外，也包括我們自己，假設(shè)人群骨齡的平均身高速度與生活年齡身高速度相等，以骨齡代替生活年齡使用骨齡的身高速度SD分值。在理論上，對于骨骼成熟一般的健康兒童來說，這個假設(shè)貌似合理，但對于骨齡極端延遲和提前的兒童來說就未必如此。例如骨齡延遲的兒童，骨齡身高速度SDS低于生活年齡的身高速度SDS，因為身高速度曲線的斜率向下。而且，目前還沒有骨齡身高速度SD分值的數(shù)據(jù)資料。

本文報告一種制定青春期前的健康兒童全部生長期身高速度參考標(biāo)準(zhǔn)的新方法。

方法

    我們采用嬰兒期-兒童期-青春期（ICP）模型作為基本模型。使用這個模型的原因是，它可以將總生長曲線分為青春期前和青春期部分。但是，使用ICP模型作為身高速度參考標(biāo)準(zhǔn)模型有兩項缺點。首先，青春期前生長曲線由兩部分組成（嬰兒期和兒童期），兒童期組分可能由6~12個月年齡開始，平均9個月。由于突然引進兒童期組分，在9個月時平均身高速度迅速增加，對于該組分在平均年齡上開始的個體可能是真實的，但是對于整體參考人群來說不是這樣。第二，0~2歲，身高速度平均數(shù)和SD是以3個月和6個月間隔，此后以12個月的間隔，而SD與間隔的長度負相關(guān)。

      我們使用瑞典的縱向生長研究數(shù)據(jù)，采用ICP模型來修正這些問題。使用瑞典生長研究的原因為，該研究依據(jù)于相對大的樣本，1960s年代瑞典兒童的生長模式類似于當(dāng)前許多北歐和北美人群在0.5~3.0歲之間內(nèi)插二次多項式，由嬰兒期平滑過渡到兒童期組分。這個多項式符合下列要求：

l  在t=0.50歲時，與嬰兒期準(zhǔn)確連接

l  在t=1.75歲時，與瑞典人群身高速度相等

l  在t=3.00歲時，應(yīng)當(dāng)與嬰兒期+兒童期的結(jié)合組分連接。

通過再次計算第1和第2年全年SD解決第二個問題。使用這些數(shù)據(jù)和其它瑞典青春期前SD數(shù)據(jù)（男孩<10歲，女孩<8歲），在原有ICP模型基礎(chǔ)上我們構(gòu)建了最優(yōu)擬合曲線，即指數(shù)曲線（a+e(-bt+c)）。因為沒有參考人群某些兒童進入青春期數(shù)年內(nèi)的青春期前兒童的SD數(shù)據(jù)，所以我們外推男10歲和女8歲后的SD，取男15.5歲和女13.5歲為上限，因為青春期前期超過這個上限即為非生理性的。使用計算機專用程序計算曲線參數(shù)。

結(jié)果

表1列出了0.5~3.0歲平均身高速度公式（在嬰兒期與兒童期之間內(nèi)插），和3歲以上年齡的兒童期組分。圖1為由原始ICP模型和內(nèi)插多項式構(gòu)成的男孩平均身高速度曲線。圖2為男孩模型與瑞典和英國參考標(biāo)準(zhǔn)，以及與美國晚成熟者參考標(biāo)準(zhǔn)的比較。

表2列出了不同年齡SD公式。圖3為根據(jù)我們模型計算的SD與瑞典和英國數(shù)據(jù)的比較。表3列出了所有青春期前階段的平均數(shù)與SD數(shù)值。

討論

身高速度普遍作為評價生長和生長干涉的敏感的短期參數(shù)。生長激素缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)之一是身高速度小于25th百分位數(shù)。雖然在一段時期內(nèi)身高速度不太穩(wěn)定，但普遍認為身高速度的正向變化是對促進生長治療的良好反應(yīng)。

在對青春期前寬大年齡范圍兒童的生長研究中，因為年齡的混淆影響，以及一定程度上的性別影響，不適合使用以cm/yr表示的身高速度。克服這一問題的通常方法是使用縱向生長研究的SD分值，但只能應(yīng)用于低年齡兒童。此后，兒童在不同年齡上開始青春期生長突增出現(xiàn)兩方面的復(fù)雜情況：第一，目前沒有僅由青春期前兒童組成的參考人群；第二，青春期開始時間的可變性以及青春期身高速度的很大變化破壞了高斯（正態(tài)）分布。因為目前克服這一問題的方法欠缺，所以，我們尋求一種較好的方法。

ICP模型是由三個公式構(gòu)成，是描述總身高生長的數(shù)學(xué)模型。其假設(shè)為，第1和第2組分存在不同的調(diào)節(jié)模式，嬰兒期組分不依賴于生長激素。根據(jù)我們以及其它觀察研究，這是不可能的。因此，我們認為，由生物學(xué)來說，沒有理由放棄嬰兒期和兒童期之間過渡的平滑。然而，青春期生長突增在其它因素的影響之下，尤其是性類固醇，則沒有什么疑問。

與第一次報告瑞典的縱向研究和根據(jù)ICP模型的描述數(shù)據(jù)不同，我們決定僅使用1~24個月每年間隔的生長速度數(shù)據(jù)。這樣做雖然減小了SD的大?。ㄩg隔時間短，SD更大），但對于平均身高速度無大影響。這就意味著，我們的模型僅可應(yīng)用于以12個月間隔測量的速度?？赡苡腥藭f，嬰兒期生長速度很高，變化迅速，以1年間隔計算的速度作為生長的參數(shù)太不敏感了。然而，在嬰兒期使用更短間隔會必然會出現(xiàn)選擇到整年年齡的兩難境地。這顯然將引起年齡SD分值曲線的中斷。

與原ICP模型不同的是，通過在下半年插入多項式來平滑身高速度曲線。這種平滑方法是必要的，因為兩個原因：第一，在全部生長期中使用每年的生長速度意味著，Karlberg所觀察到的6~12個月期間突然加速現(xiàn)象隨之消失。第二，平均身高速度曲線出現(xiàn)銳角將導(dǎo)致SD分值計算中方法學(xué)的人為結(jié)果。

即使以短于1年的間隔測量時，在普遍應(yīng)用中也要將身高速度轉(zhuǎn)換為cm/yr。問題是，這樣的生長速度是否能夠轉(zhuǎn)換為SD分值，如果可以，那么應(yīng)當(dāng)使用什么參考標(biāo)準(zhǔn)。這里應(yīng)強調(diào)指出，由于相對大的測量誤差，比較不等間隔測量的速度在理論上是錯誤的?？墒?，在沒有每年速度的情況下，應(yīng)當(dāng)使用比我們模型較大的SD來計算SD分值，瑞典研究研究者已經(jīng)提出了生命第1年內(nèi)2個月和3個月間隔的SD值，第2年以6個月間隔的SD，如圖3所說明。然而，還沒有不同年齡上不同間隔的SD大小的確切數(shù)據(jù)，這就增大了短期內(nèi)SD分值的不可靠性。

雖然我們的模型不存在其它替代方法的許多缺點，但應(yīng)當(dāng)強調(diào)提出，因為青春期前的平均數(shù)和SD是通過外推而獲得，所以作為參考標(biāo)準(zhǔn)，這個模型依據(jù)于未經(jīng)證明的假設(shè)。為了檢驗我們模型的可靠性，需要晚成熟青少年的大樣本數(shù)據(jù)，但這樣的樣本至今還難以得到。

評論

生長與青春期密切相關(guān)，在青春期年齡范圍內(nèi)難以將二者分開。有幾種因素影響青春期的生長。正常兒童在不同的年齡進入青春期，女孩由9.0~13.5歲，男孩由9.5~14.0歲。男女青少年也以不同的速度通過青春期，最快的女孩18個月，而最慢的男孩則需要5年。在年齡較小的兒童（女孩8歲以下，男孩9歲以下），已經(jīng)廣泛使用SD分值，將個體兒童身高與相同生活年齡的正常兒童相比較。與低年齡兒童的生長不同，青春期數(shù)年內(nèi)將全人群生長標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于個體的意義不大；這依賴于個體青少年的青春期狀態(tài)。因此青春期中，相同性成熟狀態(tài)兒童生長速度的比較，比相同生活年齡更適合。

臨床醫(yī)生經(jīng)常遇到兒童青春期晚的問題，并試圖通過對正常的感受經(jīng)驗將生長速度與生活年齡聯(lián)系起來：是生長異常還是青春期異常的問題？為了減少不適當(dāng)?shù)膬?nèi)分泌調(diào)查數(shù)量，并將生長激素的使用僅限于可能獲益的兒童，需要做這種重要的區(qū)分，在臨床中特別有實用價值，因為所有的生長激素分泌檢驗難以解釋青春期前男女兒童以及青春期初期男孩的生長減速。作者報告的數(shù)據(jù)提供了全部青春期前的生長標(biāo)準(zhǔn)，可以計算有意義的身高SDS分值，盡管許多兒童性成熟落后于同齡組。兒科內(nèi)分泌醫(yī)生經(jīng)常以類似于圖1和圖2的方式，推測無青春期兒童的正常生長速度。然而，Rikken 和 Wit已經(jīng)將其量化，為確定在無青春期發(fā)育情況下生長是否異常的身高SDS分值的數(shù)據(jù)前進了一步。