M. Hermanussen¹, L. Grasedyck¹, K. Kromeyer-Hauschild², M. Prokopec³ and H.Chrzaster-Spruch⁴

1 Aschauhol, 24340 Altenhof Germany; ²Friedrich Schiller University, Institute of Anthropology abd Human Genetics, 07743 Jena, Germany; ³National Institute of Public Health, 10042 Praha, Czech Republic; ⁴Department of pediatrics, University Medicine School, Lublin, Poland.

摘要：

本文描述了青春期前兒童普遍的生長軌跡特征。生長軌跡證明了健康個(gè)體兒童后來測(cè)量的身高（或身高SDS）所可能處于的區(qū)域范圍。生長軌跡在幾年內(nèi)是確定的，對(duì)于測(cè)量時(shí)間不敏感。為強(qiáng)調(diào)與正常生長相分離的異常生長形式，提出生長軌跡的概念。

由六項(xiàng)國家生長研究大樣本獲得縱斷的生長數(shù)據(jù)：德國的耶拿，波蘭的盧賓，法國的巴黎，捷克的布拉格，和瑞士的蘇黎世，總計(jì)515名健康男孩和532名健康女孩，在美國伯克利進(jìn)行研究。青春期前男孩有402組每年身高測(cè)量數(shù)據(jù)（3-11歲），青春期前女孩有416組數(shù)據(jù)（3-10歲）。身高轉(zhuǎn)換為身高SDS。然后，計(jì)算個(gè)體平均SDS，再由身高SDS中減去平均SDS，得到個(gè)體身高SDS殘數(shù)。應(yīng)用聚類分析，根據(jù)相似性與非相似性（方差）分組（聚類）。我們將鑒別出的相似類成為軌跡。我們發(fā)現(xiàn)，青春期前男孩存在5種生長軌跡，每種包括有4%~37%的男孩。有20名男孩不能歸類于這5種軌跡。在女孩也得出了非常類似的結(jié)果，存在5種青春期前生長軌跡，每種包含3%~50%的女孩，有23名女孩生長無規(guī)律，不能歸類。生長軌跡窄，平均寬度在身高標(biāo)準(zhǔn)差（SD）的12.1%~14.8%。大部分兒童表現(xiàn)出幾乎平行的身高SDS模式，其它表現(xiàn)為下降，上升或倒U型模式。在特別矮的和高的兒童未發(fā)現(xiàn)這些模式表現(xiàn)。初步數(shù)據(jù)支持了生長軌跡概念的實(shí)用優(yōu)點(diǎn)。

ANNALS OF HUMAN BIOLOGY, 2002, 29(6):667-676.

1 前言

我們習(xí)慣以系統(tǒng)測(cè)量的身高來監(jiān)測(cè)兒童的生長。良好的臨床實(shí)踐提倡在生長圖表上繪出身高。盡管某些兒童似乎嚴(yán)格地沿一定身高百分位數(shù)通道生長，但也有一些無任何醫(yī)學(xué)病因表現(xiàn)的兒童生長橫跨百分位數(shù)曲線。最近，對(duì)第一次蘇黎世縱斷生長研究中青春期前兒童個(gè)體生長可變性的再次研究，未能支持嚴(yán)格的生長渠道化概念，提出了橫跨百分位數(shù)曲線是兒童生長發(fā)育的正常事件。

我們通常由身高測(cè)量得出生長速度，最好是1年或半年的間隔，并在生長速度生長圖表中繪出，或是分析一定時(shí)間間隔內(nèi)身高SDS的變化。但兒童生長的“自然”記錄極少是嚴(yán)格等距的，大部分兒童的測(cè)量無規(guī)律，甚至間隔很頻繁，顯著短于身高生長評(píng)價(jià)所建議的適當(dāng)間隔。而且，因?yàn)槎唐诘纳L非線性，所以，當(dāng)常規(guī)估價(jià)每年生長速度時(shí)，大部分自然身高測(cè)量系列出現(xiàn)相當(dāng)大的問題。

為了克服這些問題，我們已經(jīng)在關(guān)注生長軌跡的概念。使用術(shù)語“循跡”來表示一定時(shí)間間隔內(nèi)縱向測(cè)量的個(gè)體特征位置的相對(duì)保持。生長軌跡指示了健康個(gè)體后來測(cè)量的身高（或身高SDS）將主要出現(xiàn)的百分位數(shù)區(qū)域。生長軌跡可在數(shù)年內(nèi)不變，對(duì)于測(cè)量的時(shí)間并不敏感。在這個(gè)時(shí)間區(qū)間內(nèi)個(gè)體測(cè)量次數(shù)越多，越能夠更好地描述各自的百分位數(shù)區(qū)域，即生長軌跡。傳統(tǒng)的“渠道化”生長的觀點(diǎn)意味著所有的兒童都同樣沿著平行于各自百分位數(shù)的生長渠道生長（平行于百分位數(shù)的生長），但生長軌跡認(rèn)為有多種發(fā)育渠道，某些可能完全沿著百分位數(shù)，而其它的渠道則不完全如此。不同的兒童可能沿著不同的生長軌跡生長，然而我們卻不了解，為什么某些兒童選擇了某種生長軌跡。另一方面，不同的兒童可能也沿相同的軌跡生長，因?yàn)樽罱C明嬰兒生長的軌跡數(shù)量有限。

生長軌跡是窄的，其寬度受到測(cè)量誤差的影響，也受到短期生長特征的影響。但也仍然是寬大的，以致許多個(gè)體生長的可變性，特別是短期模式，落在置信區(qū)間之內(nèi)時(shí)仍舊無形。

本研究描述青春期前兒童普遍的生長軌跡。青春期前定義為男孩3~11歲、女孩3~10歲的發(fā)育期間，并未考慮個(gè)體是否出現(xiàn)青春期臨床征兆。

2. 材料和方法

由6項(xiàng)國家生長研究大樣本獲取身高縱向數(shù)據(jù)：德國的耶拿，波蘭的盧賓，法國的巴黎，捷克的布拉格，和瑞士的蘇黎世，總計(jì)515名健康男孩和532名健康女孩，在美國伯克利進(jìn)行研究。402男孩和416女孩數(shù)據(jù)可用于青春期前生長的分析，在其它文獻(xiàn)中已經(jīng)有詳細(xì)報(bào)告。所有兒童的測(cè)量期間至少6年，大部分由出生至成熟，一般為1年間隔，少數(shù)為6個(gè)月或更短的間隔。因要進(jìn)行比較，所以僅使用每年的身高測(cè)量進(jìn)行分析，并轉(zhuǎn)換為身高SDS。為了最小化種族差異，對(duì)每名兒童使用自己國家的標(biāo)準(zhǔn)，例如，伯克利兒童使用伯克利標(biāo)準(zhǔn)，耶拿兒童使用德國標(biāo)準(zhǔn)，盧賓兒童使用波蘭標(biāo)準(zhǔn)，等等。身高SDS的變化適合于描述一段時(shí)間間隔內(nèi)的生長速度。

在將身高轉(zhuǎn)換為SDS后，計(jì)算每名兒童的平均身高SDS（SDS_平均=（SDS₁+SDS₂+SDS₃…SDS_n）/n）。由身高SDS減去平均SDS得到個(gè)體身高SDS殘數(shù)，身高SDS殘數(shù)與身高的高與矮無關(guān)，每名兒童的平均身高SDS殘數(shù)=0。

對(duì)個(gè)體身高SDS殘數(shù)，使用聚類分析分類，并分類為類似性和非類似性組中。類似性由身高SDS殘數(shù)的方差確定。聚類包含最低數(shù)量的兒童，拒絕低于一定大小的類別和非勻質(zhì)生長的兒童。這種分析方法能夠鑒別出生長類似的兒童。因?yàn)槲覀內(nèi)匀蝗狈?duì)類別數(shù)量和大小的了解，所以我們決定一種類別應(yīng)至少包括原樣本的3%的兒童。

2.1．隨機(jī)模擬的生長

為了估價(jià)青春期前自然生長的隨機(jī)數(shù)量，我們隨機(jī)模擬的“生長曲線”由9次身高測(cè)量（身高SDS）構(gòu)成，并將隨機(jī)模式與每年身高SDS的自然系列進(jìn)行比較。這種模擬以高斯分布（平均數(shù)=0，標(biāo)準(zhǔn)差=1）隨機(jī)數(shù)開始（3歲時(shí)的身高SDS開始），至11歲時(shí)的身高SDS，取9個(gè)隨機(jī)的身高SDS，SDS(i)與SDS(i－1)的關(guān)系如下：

SDS(i) = r×SDS(i－1) + 誤差

殘數(shù)的誤差項(xiàng)有方差（1－r2），r是SDS(i)與SDS(i－1)之間的相關(guān)系數(shù)（表1，男）。那么，隨機(jī)誤差項(xiàng)Q的分布為N(0,1)，則：

SDS(i) = r×SDS(i－1) +  Q×√（1－r2）

可重新排列為：

SDS(i) = r×SDS(i－1) + （r－1）×SDS(i-1) + Q×√（1－r2）

因此隨機(jī)增量反映了青春期生長身高SDS的自然變化。我們共生成了286個(gè)生長速度年變化的隨機(jī)身高SDS系列，與自然生長平行。并進(jìn)行了與自然身高系列相同的聚類分析。

3. 結(jié)果

表1為402名青春期前男孩和416名青春期前女孩的每年身高SDS與身高SDS變化（△SDS=√2（1－r）的標(biāo)準(zhǔn)差，男孩的相關(guān)系數(shù)稍高。對(duì)每年測(cè)量系列進(jìn)行聚類分析，在402男孩身高SDS殘數(shù)系列中的382個(gè)體系列，鑒別出了5種男孩生長軌跡，每類含有4%~37%的男孩（圖1）。其余20男孩系列表現(xiàn)無規(guī)律，不能確定類別，在進(jìn)一步的分析被拒絕。在女孩得到了類似的結(jié)果，在416女孩身高SDS殘數(shù)系列中的393個(gè)體系列，鑒別出了5種女孩生長軌跡，每一類別包含了3%~50%的女孩（圖2），23名女孩被拒絕。

生長軌跡以平均數(shù)和95%的置信區(qū)間表示。95%的兒童在其中的一種軌跡內(nèi)生長。生長軌跡是窄的，男孩軌跡的平均寬度為身高SD的12.1%，女孩軌跡平均寬度為身高SD的14.8%，男孩的軌跡稍窄于女孩。

大部分兒童（37%的男孩和50%的女孩）表現(xiàn)為身高SDS幾乎水平的生長模式（生長軌跡1）。我們也發(fā)現(xiàn)了下降的生長軌跡，其斜率為男孩－0.077身高SDS/年，女孩－0.094身高SDS/年（生長軌跡2）；以及增加的生長軌跡，其斜率為男孩0.075身高SDS/年，女孩0.094身高SDS/年（生長軌跡3）。生長軌跡4為倒U型模式，與以前報(bào)告的“青春期前生長突增”相一致。男女孩軌跡5均為兒童期早期身高SDS下降。在特別矮的和高的兒童未發(fā)現(xiàn)占優(yōu)勢(shì)的生長模式。

3.1. 隨機(jī)模擬

隨機(jī)模擬的“生長曲線”幾乎與自然曲線難以區(qū)分。聚類分析揭示5種生長軌跡，不僅包括主要的水平軌跡（1/4的隨機(jī)化曲線），而且也包括了下降的、增加的和曲線模式的生長軌跡。因此，我們證明青春期前自然生長與隨機(jī)模擬模式無顯著性不同。

4. 討論

生長渠道化或與百分位數(shù)平行生長不是一種新的觀點(diǎn)，最早由Tanner所提出，他證明了成年身高與同一個(gè)體兒童時(shí)的身高相關(guān)，相關(guān)系數(shù)范圍在0.7~0.8之間。最近，Karlberg和luo發(fā)表了類似的結(jié)果。甚至在疾病或饑餓暫時(shí)中斷正常身高生長過程時(shí)，趕上生長通常能夠補(bǔ)償這種生長損失，使生長返回到原來的百分位數(shù)上來。這些觀察反映了長期生長的特征。

Mulligan et al.完成了一項(xiàng)社區(qū)調(diào)查，在兒童入學(xué)時(shí)（平均年齡4.9歲）和3年后測(cè)量身高。他們發(fā)現(xiàn)，這些年中2.3%的兒童身高SDS下降了，而1.9%的兒童則增加了，身高SDS下降與增加在0.67以上。這些數(shù)據(jù)與Bailey發(fā)表的青春期前兒童每年身高變化理論相一致，也支持了生長渠道化觀點(diǎn)。

但是，也存在反對(duì)這種觀點(diǎn)的證據(jù)，主要來自于短期生長研究以及其它研究。發(fā)育速度加速或減速的兒童可能相當(dāng)大的偏離年齡身高平均數(shù)，大部分臨床醫(yī)生都察覺到，健康兒童常常在沒有任何醫(yī)學(xué)原因情況下橫跨百分位數(shù)曲線。最近對(duì)第一次蘇黎世縱斷研究中兒童青春期前生長個(gè)體可變性的再次研究，未能支持生長渠道化的觀點(diǎn)，僅1/4的兒童的生長在身高SDS≤0.5的渠道內(nèi)，2/3的兒童跨越了1以上的身高SDS，提出發(fā)育中兒童橫跨百分位數(shù)是正常事件。

顯然，分析生長速度不是無價(jià)值的工作任務(wù)。生長似乎表現(xiàn)了某些穩(wěn)定的性質(zhì)，由長期來看像是渠道化；但在短期中，無疑是非線性的、非渠道化的和不可預(yù)測(cè)的。許多臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量的實(shí)際局限性加重了這個(gè)理論性的問題：兒童生長的自然記錄通常不是每年等距或嚴(yán)格測(cè)量，卻被強(qiáng)制用來計(jì)算常規(guī)生長速度。

使用生長軌跡的概念可以克服許多這類的問題。使用術(shù)語“循跡”表示在一定時(shí)間間隔內(nèi)個(gè)體某些縱向測(cè)量特征位置的相對(duì)保持。本文所提出的概念與以前Goldstein所提出的有所不同，他使用個(gè)體測(cè)量數(shù)值距平均數(shù)的變化，作為個(gè)體生長穩(wěn)定性指數(shù)，使用個(gè)體生長曲線彼此跨越作為生長分離指數(shù)，來評(píng)估個(gè)體生長模式的穩(wěn)定性。本文使用的生長軌跡的概念說的是可能性區(qū)域：即不管何時(shí)測(cè)量，后來的身高將主要處于這個(gè)區(qū)域之中。

本文分析依據(jù)6項(xiàng)不同國家生長調(diào)查大樣本中的402名男孩和416名女孩青春期前身高縱向測(cè)量數(shù)據(jù)，之所以選擇這6項(xiàng)國家生長調(diào)查是由于它們有名望，并可以相當(dāng)大的樣本證實(shí)以前的結(jié)果。僅1/3的男孩和一半女孩表現(xiàn)出水平生長軌跡，即在青春期前保持百分位數(shù)的位置，其它兒童表現(xiàn)出向上或向下的生長軌跡，僅少數(shù)為倒U型生長模式，與兒童期中期的生長突增相一致。青春期前男孩的生長可變性稍小于女孩。

青春期前兒童在數(shù)量有限的軌跡內(nèi)生長。我們有趣的看到，這些軌跡與隨機(jī)模擬的軌跡幾乎無法區(qū)分。這確實(shí)表明，是聚類運(yùn)算本身將發(fā)育模式連續(xù)譜轉(zhuǎn)換成不同的軌跡，即不能將每種軌跡看作為生物學(xué)實(shí)體。此外，隨機(jī)模擬提示，增加和下降模式不反映早成熟者向上和晚成熟者向下跨越百分位數(shù)的速度效應(yīng)，因?yàn)殡S機(jī)模擬未包括成熟速度的差異。然而，自然生長軌跡之間的相似性和隨機(jī)模擬模式，不應(yīng)得出隨機(jī)性是青春期前生長的強(qiáng)力“調(diào)節(jié)因素”，相反，我們的假設(shè)是，許多環(huán)境因素潛在調(diào)節(jié)生長，其中某些可能以類似隨機(jī)的方式妨害了兒童的發(fā)育。但目前，我們還不能進(jìn)一步澄清環(huán)境因素的影響，因?yàn)楸緲颖局械膬和瘺]有這一類的資料。

生長軌跡概念確定了可能性區(qū)域和個(gè)體身高增長的95%置信區(qū)間。這個(gè)概念不適合于描述個(gè)體兒童短期的生長模式。在生長軌跡中仍然不能發(fā)現(xiàn)許多短期的生長特征，例如微小生長突增，間歇性生長停滯，或甚至青春期前2年的節(jié)律，只有少量曲線（軌跡4）可以解釋為“兒童期中期生長突增”的曲線。

但是，我們認(rèn)為這不是一個(gè)缺點(diǎn)。而是完全相反，在短期生長不可預(yù)測(cè)和測(cè)量誤差的背景下，這個(gè)概念的穩(wěn)健性也能描述將來的生長，即生長軌跡能夠外推，用來預(yù)測(cè)健康個(gè)體未來幾年期間的身高測(cè)量。生長軌跡的這種性質(zhì)具有預(yù)見性，因?yàn)槲覀冴P(guān)心的是改善脫離正常的生長偏離。使用縱向身高篩查生長障礙-女孩特納綜合征的初步數(shù)據(jù)支持了這種看法，強(qiáng)調(diào)了生長軌跡的實(shí)用優(yōu)點(diǎn)。健康的兒童仍然處于生長軌跡之內(nèi)，但特納綜合征偏離了軌跡，因而可以比目前的方法更早地進(jìn)行診斷。對(duì)生長疾病兒童日常家庭測(cè)量的臨床研究也提出，生長軌跡增加了生長監(jiān)測(cè)的選項(xiàng)。由于在臨床中生長軌跡的應(yīng)用價(jià)值，我們特意地限制了使用特征化身高SDS的其它方法，例如主成分分析的使用。應(yīng)進(jìn)一步的研究，以確立青春期生長軌跡，并以類似的方法分析體重指數(shù)的縱向數(shù)據(jù)。