Maki Fukami, Nobutake Matsuo¹, Tomonobu Hasegawa1, 

Seiji Sato²and Tsutomu Ogata

Department of Endocrinology and Metabolism, National Research Institute for Child Health and Development, Tokyo, Japan; ¹Department of Pediatrics, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan and ² Department of Pediatrics, Saitama Municipal Hospital, Saitama, Japan.

摘要 目的：報告SHOX單倍體不足和卵巢功能正常的生長學數(shù)據(jù)。

設計：1名14歲9個月的Leri–Weill軟骨發(fā)育不良日本女孩，伴有短中肢矮身高，亞微觀擬常染色體SHOX缺失，青春期發(fā)育速度正常（平均速度）。

方法：使用相應年齡的日本女孩生長標準評價生長學數(shù)據(jù)。

結果：由兒童期開始身高、腿長（LL）和臂展SDS仍然在正常范圍之內，但在青春期受到損害，而其坐高（SH）在兒童期保持正常范圍之內，并在所有觀察期內幾乎保持不變。因此，兒童期SH/LL比例SDS在正常范圍之上，但在青春期下降。青春期身高增長減少是由青春期生長突增降低所致，初潮后不久突然停止生長。手長和掌長保持在正常范圍之內，但在青春期下降。頭圍保持正常，在觀察期幾乎保持不變。

結論：結果提示SHOX單倍體不足和卵巢功能正常的女孩，由兒童期開始明顯出現(xiàn)短中肢生長異常，在青春期由于卵巢雌性激素對骨成熟的影響而進一步加重。

(European Journal of Endocrinology (2003) 149:337–341)

前言

SHOX（矮身高同源框基因）由人類性染色體短臂擬常染色體區(qū)域（PAR1）所克隆，與特納綜合癥的特定特征有關。在SHOX突變或擬常染色體SHOX微缺失病人的臨床研究顯示，SHOX單倍體不足不僅引起矮身高，而且也導致特納綜合癥骨特征，例如短掌骨、肘外翻和Leri–Weill軟骨發(fā)育不良（LWD）的馬德隆畸形。因為女性的骨骼特征比男性更嚴重并在青春期更加明顯，所以曾提出性腺雌性激素對骨組織發(fā)揮成熟性影響，SHOX單倍體不足引起生長板不均衡的過早融合，加重了骨損害，最終導致以女性顯著和依賴于青春期生長速度的方式，使生長受到損害。

就我們所知，SHOX單倍體不足和性腺功能正常的縱斷生長學資料貧乏，特別是尚無詳細的長期的身體比例生長學數(shù)據(jù)的報告。本文中，我們報告1名SHOX單倍體不足和卵巢功能正常女孩的縱斷生長學數(shù)據(jù)。

病例報告

這名女孩在經(jīng)非異常妊娠和分娩后，孕齡40周出生。出生時身長50.0cm（+0.2 SDS）、體重3.50kg（+1.3 SDS）。父母非近親并臨床正常。在5歲1個月時，因矮身高就診，身高95.1cm（-2.5 SDS）、體重16.2kg（-0.6 SDS），表現(xiàn)出輕微的肘外翻和短中肢。矮身高內分泌檢查正常。在8歲9個月時，進行了左手腕和前臂骨調查，表現(xiàn)出LWD的雙側腕骨角度減小、遠側橈骨成角、橈骨縮短并彎曲。在14歲9個月最后的檢查中，身高140.7cm（-3.0 SDS）、體重50.6kg（-0.1 SDS），表現(xiàn)出中等肘外翻、膝外翻和短中肢的臨床特納綜合癥骨特征。

方法

細胞發(fā)生和分子學分析

在病人知情同意后，采集病人和父母的血樣。使用G帶方法對50個外周淋巴細胞進行了染色體分析。對淋巴細胞中期進行了熒光原位雜交分析（FISH），探針覆蓋在Xp/Yp端粒區(qū)域、SHOX（~500kb距Xp/Yp端粒）、PAR1上MIC2 (~2500kb距Xp/Yp端粒)，同時以Xq/Yq端粒區(qū)域探針作為內信號控制。Xq/Yq端粒區(qū)域探針以生物素標記，通過與熒光素耦聯(lián)的抗生物素蛋白檢測。其余探針以毛地黃毒苷標記，以羅丹明抗毛地黃毒苷檢測。SHOX 50UTR CA重復標記進行微衛(wèi)星分析。以熒光標記的前引物和未標記的反向引物，使用聚合酶鏈反應擴增0.3mg白細胞基因組DNA，在ABI PRISM 310自動測序儀上確定PCR產(chǎn)物的大小。引物序列以前已經(jīng)報告。

生長學研究

以日本女孩的縱向生長標準評價身高的生長。使用日本女孩年齡標準評價坐高（SH）、腿長（LL,身高減坐高），SH/LL比例、臂展、手長（HL）、手掌長（PL）和頭圍（HC）。使用Ogata et al.的公式計算靶身高和靶身高范圍。

成熟度測量

使用以日本人標準化的TW2方法測定骨齡（BA）。使用Tanner分類方法評價青春期發(fā)育分期。使用日本參考數(shù)據(jù)估價青春期速度和初潮年齡。

結果

細胞學和分子學研究

病人和父母的核型正常。FISH分析表明，病人有遠端至MIC2（包括SHOX和Xp/Yp端粒區(qū)域）的雜合性亞微觀缺失，而父母無PAR1的缺失。標記的SHOX 50UTR CA重復的微衛(wèi)星分析顯示，該病人有149bp峰，母親有141bp和149bp峰，父親有153bp峰，證實病人存在來自父親X染色體的新SHOX缺失。

生長學研究

數(shù)據(jù)匯總于表1。病人青春期前的生長沿著-2 SDS生長曲線，青春期中生長曲線向下漂移（圖1的左圖）。其近最終身高明顯低于靶身高（162cm, +0.9SDS）和靶身高范圍（154~170cm，-0.7~+2.5 SDS）。青春期前身高生長速度低于正常范圍，青春期稍增加，初潮后不久突然下降。

在兒童期至青春期觀察期間，身高、LL, SH/LL比例和AS持續(xù)在正常范圍之外，而SH、HL、PL和HC一直處于正常范圍之內（圖1）。此外，SH SDS幾乎保持不變，但LL在剛好青春期前稍增長，在青春期明顯下降，因此SH/LL比例 SDS在剛好進入青春期之前輕微增加，而在青春期顯著增長。青春期中HL和PL稍下降。HC SDS幾乎保持不變。

成熟度評價

成熟度數(shù)據(jù)見表1和圖1。該病人的青春期發(fā)育相當于日本女孩平均速度。在12歲6個月出現(xiàn)初潮（日本正常女孩參考值為12.25±1.25歲），其后有規(guī)律的月經(jīng)。青春期前骨齡與生活年齡類似，青春期中提前于生活年齡。

討論

該女孩有SHOX單倍體不足和正常的卵巢功能。因為青春期發(fā)育幾乎與日本正常女孩類似，所以其表型足以說明有這種聯(lián)合表現(xiàn)女孩的生長學標準特征。

由兒童期開始，身高、LL、SH/LL比例、AS的SDS持續(xù)在正常范圍之外，在青春期進一步降低，而SH、HC的SDS則保持在正常范圍之內，并在觀察期幾乎不變。受累和未受累部位的分布與SHOX表達形式相一致，因為在前臂和腿，以及第一和第二咽弓部位的發(fā)育中的骨，檢測到了SHOX的表達，而在椎骨和頭蓋骨中并未檢測到SHOX的表達。同樣，青春期中的中肢骨外觀的惡化也與正常的卵巢功能不相矛盾，因為研究提示，SHOX單倍體不足與性腺雌性激素聯(lián)合對骨的成熟（包括生長板的融合）具有增效作用。而且，本研究提示，青春期身高增長少是因為生長突增減小和初潮后不久停止生長所致。雖然為什么青春期前中肢骨暫時得到改善的問題尚待進一步的確定，但可能與生長突增開始有關，如身高生長圖表所示。

HL和PL的SDS保持在正常范圍之內，但在青春期下降。這種現(xiàn)象可能由肢體末端區(qū)域SHOX表達相對較弱的假設來解釋。雖然特納綜合癥出現(xiàn)短掌骨表明了掌骨中SHOX的表達，但在人類胚胎期，肢體末端的SHOX表達不如前臂和腿部區(qū)域那樣明顯支持了上述的假設。因此，在青春期前肢體末端生長良好，但在青春期因卵巢雌性激素作用而成熟加速，致使其生長受到了一些損害。這個觀點可能也解釋了，為什么青春期前骨齡與生活年齡相似，而在青春期卻比生活年齡進展更快的現(xiàn)象。

該女孩的生長學特征與文獻報告的非日本特納綜合癥女孩大致相似。但本文女孩的短中肢似乎更加嚴重。雖然種族差異可能引起短中肢嚴重程度的不同，但主要的原因可能是這名女孩有正常的卵巢功能。不同的是，特納綜合癥女孩的SH、 HL、PL和HC似乎損害更嚴重。關于這個問題，曾有假設，在特納綜合癥，Xp-Yp同源淋巴基因單倍體不足引起淋巴發(fā)育不全，導致淋巴液淤積，因而淋巴腺擴張和淋巴水腫。因為淋巴腺擴張和淋巴水腫可能對鄰近的組織/器官產(chǎn)生壓縮作用，不僅是軟組織外觀和內在特納綜合癥特征的主要原因，而且也是面部與頸部骨特征、肘外翻和短掌骨的改變因素。對發(fā)育中的骨組織的壓縮作用可能更加損害了特納綜合癥的SH、HL、PL和HC的生長。

結論，結果提示，由兒童期開始SHOX單倍體不足引起與短中肢相關的生長學異常，青春期中卵巢雌性激素促進骨成熟，進一步加重了生長學的異常。類似受累個體的進一步的研究可更好地說明SHOX單倍體不足同時卵巢功能正常的生長學特征。