Renata C. Scalco, Suzana S. J. Melo, Patricia N. Pugliese-Pires, Mariana F. A. Funari, Mirian Y. Nishi, Ivo J. P. Arnhold, Berenice B. Mendonca, and Alexander A. L. Jorge

Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratorio de Hormonios e Genetica Molecular LIM/42; Disciplina de Endocrinologia, Hospital das Clinicas da Faculdade de Medicina da Universidade de Sao Paulo, Brazil.

摘要:

背景：單純雜合性SHOX缺失是最常見的矮身高單基因病因，對(duì)于青春期病人已經(jīng)提出了使用重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）和GnRH類似物（GnRHa）聯(lián)合治療方法，但尚無(wú)最終身高數(shù)據(jù)資料。

目的：分析SHOX單倍體不足病人以rhGH和GnRHa治療后的成年身高。病人：10名青春期前后單純SHOX缺失病人。干涉：追蹤5名未治療的病人，5名病人以rhGH (50μg/kg/d)和儲(chǔ)庫(kù)型亮丙瑞林（3.75mg/月）治療。

主要結(jié)果指標(biāo)：測(cè)量成年身高SDS。結(jié)果：所有未治療病人在青春期中生長(zhǎng)顯著下降(11.4±1.4歲時(shí)身高SDS為-1.2±0.7；成年身高SDS為-2.5±0.5)。相反，5名病人中以rhGH治療2~4.9年，GnRHa治療1.4~5.8年的4名病人身高得到明顯改善，身高由11.8±2.1歲時(shí)的-2.3±1.3SDS增加到成年時(shí)的-1.7±1.6SDS。治療組與未治療組的第一次評(píng)價(jià)時(shí)平均身高SDS與成年身高SDS之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（平均身高SDS變化-1.2±0.4與0.6±0.4，P<0.001）。

結(jié)論：本文首次證明以rhGH和GnRHa聯(lián)合治療的單純SHOX缺失病人成年身高的增加，支持了對(duì)青春期剛開始的SHOX兒童進(jìn)行這種聯(lián)合治療，以防止這些病人青春期生長(zhǎng)潛力的損失。(J Clin Endocrinol Metab 95: 328–332, 2010)

縮寫詞：GnRHa, GnRH類似物; GV, 生長(zhǎng)速度; rhGH, 重組人生長(zhǎng)激素; SDS, SD分值(s); SHOX gene, 矮身高同源框基因.

在已經(jīng)鑒別的矮身高病因中，單純SHOX基因缺失是最為常見的矮身高病因。SHOX基因位于X和Y染色體擬常染色體區(qū)域，編碼細(xì)胞特異性同源蛋白。在56~100%的Leri-Weill軟骨骨生成障礙綜合癥和1~14%的無(wú)明顯骨發(fā)育異常的特發(fā)性矮身高病人，觀察到了單純性SHOX單倍體不足。

因SHOX單倍體不足的身高生長(zhǎng)在-2SDS以下?？v斷研究提示，SHOX缺失兒童青春期前生長(zhǎng)速度相對(duì)良好，然后由于生長(zhǎng)板的過(guò)早融合而損害青春期生長(zhǎng)突增。

雖然SHOX基因單倍體不足對(duì)矮身高的確切生理病理影響尚待確定，但幾項(xiàng)研究報(bào)告了對(duì)重組人GH（rhGH）或與GnRH類似物（GnRHa）聯(lián)合治療的反應(yīng)良好。最近研究證明，以rhGH治療14名SHOX單倍體不足病人最終身高增加，并與類似治療的特納綜合癥病人的身高增長(zhǎng)相似。但是，迄今為止，尚無(wú)rhGH與GnRHa聯(lián)合長(zhǎng)期治療和最終身高的數(shù)據(jù)資料。本文的目的為評(píng)價(jià)以rhGH和GnRHa治療SHOX單倍體不足病人的成年身高。

病人和方法

病人

病人研究經(jīng)過(guò)地方倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，父母或監(jiān)護(hù)人知情同意。評(píng)價(jià)了青春期開始前后的10名單純性雜合子SHOX缺失病人（6女），年齡11.6±1.7歲。以前已經(jīng)報(bào)告了這些病人的分子學(xué)缺失：7名完全SHOX缺失，1名為基因內(nèi)外顯子IV-VIa的SHOX缺失，兩名為無(wú)義突變(p.Y35X)。1號(hào)和2號(hào)病人為兄弟，3號(hào)和4號(hào)病人為同胞，5號(hào)和6號(hào)病人是一級(jí)堂表親。追蹤5名病人而無(wú)任何特殊干涉（1~5號(hào)病人），而5名病人以rhGH/GnRHa治療（6~10號(hào)病人），分別見附表1、2。

研究方案

在基線和治療期間每3~4個(gè)月時(shí)，對(duì)所有治療病人進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)在清晨進(jìn)行，包括的指標(biāo)有站立身高、坐高、體重和青春期狀態(tài)。使用特定年齡性別標(biāo)準(zhǔn)將人體測(cè)量學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為SDS。不成比例的矮身高定義為坐高∶身高大于平均數(shù)之上2SDS。計(jì)算體重指數(shù)（體重/身高2，BMI）并表示為SDS。由兩名觀察者使用Greulich和Pyle圖譜標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)骨齡，使用Bayley和Pinneau方法預(yù)測(cè)成年身高。通過(guò)臨床和X線片估價(jià)是否存在馬德隆畸形。如果在12個(gè)月生長(zhǎng)期中生長(zhǎng)速度低于0.5cm/yr為達(dá)到最終身高。

rhGH和GnRHa治療

在青春期剛開始后以GnRHa治療（每28天皮下注射3.75mg亮丙瑞林）。在兩名女孩（6號(hào)和8號(hào)病人），同時(shí)rhGH治療，在另兩名女孩（7號(hào)和8號(hào)病人）在GnRHa治療后1.0和2.3年開始rhGH治療。男孩（9號(hào)病人）在rhGH治療后0.7年開始GnRHa治療。通過(guò)臨床檢查，以及基線的和儲(chǔ)庫(kù)型亮丙瑞林后2小時(shí)的LH來(lái)確證GnRHa治療中青春期的適當(dāng)抑制。rhGH劑量為50μg/kg/d (0.15 U/kg/d)，并根據(jù)每次隨訪的體重變化進(jìn)行調(diào)整。在停止GnRHa治療后，所有病人繼續(xù)以rhGH治療至生長(zhǎng)速度（GV）小于2cm/yr。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

適當(dāng)使用t經(jīng)驗(yàn)或Kruskal-Wallis和χ2檢驗(yàn)，或是Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異比較。使用SIGMAstat統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

結(jié)果

未治療的病人

5名病人（附表1）在青春期開始前后進(jìn)行評(píng)價(jià)，在成年時(shí)再次評(píng)價(jià)。因?yàn)樵谏L(zhǎng)結(jié)束時(shí)才確立分子學(xué)診斷（病人1，2，3號(hào)），以及父母的決定（5號(hào)和5號(hào)病人），這5名病人未治療。在青春期開始時(shí)，這些病人有正常的身高SDS/正常的預(yù)測(cè)身高SDS。但是，在青春期中所有未治療的病人的生長(zhǎng)速度顯著下降（首次評(píng)價(jià)身高SDS與成年身高SDS之間的差值為-1.2±0.4，范圍-0.8~-1.8 SDS）（表1和圖1）。他們的成年身高SDS（-2.5±0.5）與受累父母成年身高相似（-2.9±1.0）。青春期中1號(hào)和2號(hào)病人出現(xiàn)輕微的馬德隆畸形。在追蹤過(guò)程中，4號(hào)和5號(hào)病人在青春期開始前和最終身高時(shí)測(cè)量的坐高、身體不成比例未表現(xiàn)出明顯的變化。

以rhGH和GnRHa聯(lián)合治療的病人

在開始rhGH治療時(shí)，該組病人比未治療組有更嚴(yán)重的生長(zhǎng)和/或預(yù)測(cè)的身高SDS損害（附表2）。除了6號(hào)病人外，在rhGH治療(50μg/kg/d)第一年所有病人的GV改善：基線GV=5.1±1.7cm/yr(范圍2.6~6.6 cm/yr)；治療第一年GV=7.0±2.5cm/yr(范圍3.7~9.9 cm/yr)。

在rhGH(持續(xù)時(shí)間2~4.9年)和GnRHa(持續(xù)時(shí)間1.4~5.8年)聯(lián)合治療后，4名病人身高SDS與基線身高相比，表現(xiàn)出明顯的改善(身高SDS平均增加為0.6 ± 0.4;范圍0.0~1.1)。在GnRHa停止后，所有病人都有正常和完全的青春期發(fā)育，達(dá)到的身高都高于治療開始時(shí)的預(yù)測(cè)身高。在與未治療組的比較中（圖1和表1），雖然治療組在青春期開始時(shí)較矮，但治療組病人追蹤中明顯生長(zhǎng)的更多，達(dá)到了類似的最終身高。開始治療時(shí)所有病人身體不成比例，在治療中未得到改善。開始治療時(shí)有馬德隆畸形的兩名病人，在治療過(guò)程中未進(jìn)一步惡化，其它病人在治療中未出現(xiàn)馬德隆畸形。

討論

對(duì)特發(fā)性矮身高或Leri-Weill軟骨生成障礙兒童的SHOX分子學(xué)診斷具有臨床治療意義。SHOX基因單倍體不足已經(jīng)部分解釋了特納綜合癥病人的矮身高。因?yàn)樘丶{綜合癥病人的rhGH治療改善了GV，因而增加了最終身高，所以提出了單純SHOX缺失的矮身高治療。一項(xiàng)研究證明，以rhGH治療2年的單純SHOX缺失的青春期前兒童，表現(xiàn)出了與特納綜合癥類似的生長(zhǎng)反應(yīng)。最近，同一作者分析了10±3歲開始治療的病人亞組（n=14，開始治療時(shí)79%為青春期前），在rhGH治療4.7年后達(dá)到最終身高時(shí)，身高SDS增加了1.1±0.7。這些結(jié)果支持了單純SHOX缺失青春期前兒童是rhGH治療的適應(yīng)癥。但是，在開始rhGH治療前已有青春期生長(zhǎng)突增的病人，骨成熟可能迅速進(jìn)展而損失身高潛力。

 SHOX缺失兒童的縱斷追蹤研究提示，青春期前生長(zhǎng)保持的相對(duì)良好，但由于生長(zhǎng)板過(guò)早融合而導(dǎo)致過(guò)早的生長(zhǎng)停止，損害了青春期生長(zhǎng)。在我們未治療的SHOX突變病人也觀察到了青春期生長(zhǎng)的降低。這就提出了身高正常的SHOX缺失兒童的成年身高預(yù)后問(wèn)題。

GnRHa和rhGH聯(lián)合治療可以得到更長(zhǎng)的治療持續(xù)時(shí)間或減弱馬德隆畸形。在聯(lián)合治療的文獻(xiàn)中，Ogata et al.僅研究了兩名病人，在以rhGH治療一段時(shí)間后（2.6~6年）再增加1.1年和3年的GnRHa治療，使用了相對(duì)于我們病人一半的rhGH劑量(24μg/kg/d)。一名病人的身高SDS由-3.3改善到-2.4，而另一名病人在治療期間保持不變。因此，聯(lián)合治療增加身高的作用不清晰，而且也無(wú)聯(lián)合治療SHOX病人的成年身高數(shù)據(jù)。

在我們的研究中，rhGH和GnRHa聯(lián)合治療的5名病人中的4名表現(xiàn)出了身高SDS的增加，而所有跟蹤的未治療病人身高SDS都下降（圖1）。有趣的是，我們組群中的兩名兄妹說(shuō)明了對(duì)相同遺傳背景病人的干涉效果：未治療的3號(hào)病人青春期身高明顯下降，而他的妹妹-以rhGH和GnRHa治療的10號(hào)病人，卻表現(xiàn)出了身高SDS的改善，成年身高比哥哥高0.9SD。我們的研究并不排除僅rhGH治療就能改善單純SHOX缺失青春期病人的最終身高，但是，可以預(yù)期僅rhGH治療有效性可能較低，因?yàn)槲粗委煹腟HOX成年矮身高反映了因較短的青春期突增，青春期的生長(zhǎng)潛力受到損失。

單純SHOX缺失不僅引起矮身高，而且也導(dǎo)致身體不成比例和馬德隆畸形，在女性更嚴(yán)重，并在青春期中更明顯。有趣的是，也存在SHOX單倍體不足的特納綜合癥病人，不成比例矮身高和馬德隆畸形的發(fā)生率顯著較低于單純性SHOX缺失病人，可能是由于特納綜合癥性存在腺機(jī)能減退的緣故。因此，可以假設(shè)，使用GnRHa可預(yù)防單純SHOX缺失兒童的這些特征。然而，在我們的研究組中身體比例無(wú)明顯變化，這一點(diǎn)由GnRHa + rhGH治療病人的坐高∶身高SDS比例得到證明。

結(jié)論，我們首次證明了rhGH和GnRHa聯(lián)合治療單純SHOX缺失病人成年身高的增加。盡管該初步研究的局限性（回顧性和有限的病人數(shù)量），但我們的結(jié)果支持對(duì)剛開始青春期的SHOX缺失兒童進(jìn)行這種治療，以防止這些病人青春期生長(zhǎng)潛力的損失。

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