長期使用GnRHa可抑制患兒促性腺激素的分泌，從而抑制卵巢發(fā)育，延緩骨齡增長，改善成年身高。多年來GnRHa在臨床治療中樞性性早熟方面，取得了顯著成效。此前，已積累了許多CPP病人的大樣本，學(xué)者通過長期的跟蹤觀察、分析治療中和停止治療后的變化得知，許多患者已達(dá)到了成年身高，但學(xué)術(shù)界對其改善成年身高仍存爭議。

GnRHa類似物治療“特發(fā)性中樞性性早熟”安全嗎？2008年，意大利知名學(xué)者安娜·瑪麗亞·帕斯魁諾對87名特發(fā)性性早熟女孩進(jìn)行了長期觀察，評價以GnRHa治療特發(fā)性中樞性性早熟女孩對其成年身高、體重指數(shù)（BMI）、骨密度和生殖功能的影響。

CPP：中樞性性早熟；ICPP:特發(fā)性中樞性性早熟；FSH：卵泡刺激素；LH：促黃體素；TH:靶身高（遺傳身高）；BMD：骨礦物質(zhì)密度

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一、診斷標(biāo)準(zhǔn)

1）在生活年齡8歲前乳房開始發(fā)育（Tanner等級B2或以上）；

2）對GnRHa刺激試驗(yàn)出現(xiàn)青春期LH反應(yīng)(>7 IU/l) ；

3）身高速度增加和骨齡提前生活年齡至少1歲 ；

4）子宮超聲長度大于3.5cm和卵巢體積大于1.5cm3 ；

5）磁共振成像（MRI）無下丘腦-垂體器質(zhì)性病變表現(xiàn)，這些女孩即為“特發(fā)性中樞性性早熟”。

二、治療方案

每21-25天肌肉注射100-120ug/kg劑量的長效曲普瑞林(D-TRP6-LHRH)。

在第一次注射GnRHa前、后21天，口服100mg/d的醋酸環(huán)孕酮（分兩次口服），最后一周劑量減小到50mg/d，預(yù)防突發(fā)升高期促性腺激素的刺激作用。

三、停止治療標(biāo)準(zhǔn)

成年身高的增加不是GnRHa治療的全部目的。7歲以下的女孩開始以GnRHa治療的主要因素似乎是青春期發(fā)育進(jìn)展速度、心理學(xué)問題（這取決于個人敏感性）和連續(xù)多年損失線性生長。

一般建議停藥時間：生活年齡10.2–13.5歲；骨齡為12–14.2歲。

不能確定固定的尺度（如骨齡，生活年齡，身高速度減慢）作為停止治療的標(biāo)準(zhǔn)，最好是考慮到每個人對身高的滿意程度、順從性和生活質(zhì)量，包括與其同伴同時出現(xiàn)性征發(fā)育等因素。

四、治療結(jié)果

對受試者每6個月評價一次身高、體重、骨齡、發(fā)育等級和標(biāo)準(zhǔn)GnRH試驗(yàn)后的促黃體素與卵泡刺激素；檢查子宮超聲長度、卵巢體積，得出如下規(guī)律：

（1）成年身高顯著提高

如圖，GnRHa治療4.2±1.6年后達(dá)到的成年身高為159.8±5.3 cm，高于治療前（發(fā)育提前與發(fā)育正常類型）的預(yù)測成年身高。治療對成年身高的增加分別為5.1±4.5cm和9.5±4.6cm，且高于靶身高。

治療前、開始治療時和成年后身高特征

87名治療女孩與32名類似未治療的對照組女孩比較表明，未治療女孩的成年身高與治療女孩相比顯著較低(5.4 cm)、也顯著低于靶身高(4.3±5.7cm；P < 0.01)和預(yù)測成年身高（發(fā)育正常預(yù)測表約低6cm；發(fā)育提前預(yù)測表約低5cm，P<0.001）。

喜高提醒：本文研究樣本為歐洲兒童，因種族差異，G-P與B-P成年身高預(yù)測法不適用中國兒童，建議醫(yī)生使用《中華-05》身高預(yù)測法預(yù)測中國兒童成年身高。

（2）BMI呈增長趨勢，與治療前正相關(guān)

治療前、開始治療時和成年后BMI特征

除個別數(shù)據(jù)外，治療全過程中BMI百分位數(shù)或SDS保持不變，但BMI基本上是增長的。而且，在治療結(jié)束時超重或肥胖的病人處于開始時的相同位置上。回歸分析表明，治療結(jié)束時與開始治療時的BMI和SDS正相關(guān)。

（3）骨密度降低，性腺功能恢復(fù)后正常

如圖，在治療結(jié)束時，平均礦物骨密度和體積骨密度均顯著低于32名未治療的類似ICPP 病人，在性腺活動完全恢復(fù)后，兩者與對照組無顯著性差異。

治療結(jié)束時和性腺活動完全恢復(fù)后BMD特征

喜高提醒：骨密度降低或與骨骼快速生長及維生素、礦物質(zhì)等營養(yǎng)攝入不足有關(guān)，建議在治療過程中補(bǔ)充鈣鐵鋅，維生素AD等，促進(jìn)骨質(zhì)沉積，緩解骨密度下降的癥狀。

（4）對FSH、LH、雌二醇、卵巢體積及子宮長度、月經(jīng)和孕育后代的影響

治療前、治療1年后和停止治療一年后對受訪者進(jìn)行基礎(chǔ)血漿雌二醇水平、GnRHa刺激試驗(yàn)的LH和FSH反應(yīng)檢測得知：

A. 治療過程中血漿LH和FSH都受到抑制，顯著低于治療前；在治療后1年時，都分別回升。

B. 治療中雌二醇水平顯著低于治療前，在治療停止后1年上升。

C. 治療中卵巢體積下降，子宮長度無變化，治療結(jié)束后均恢復(fù)到正常范圍。

D. 在停止治療后0.9±0.4年出現(xiàn)初潮，平均年齡為13.6±1.1歲，月經(jīng)正常。

E. 有6名女孩懷孕，并正常分娩了后代。

六、安全性

未觀察到皮疹、過敏反應(yīng)等有關(guān)的副作用。

七、尚未明確的

本次研究樣本中的超重和肥胖?jǐn)?shù)量少，未解決此前學(xué)者關(guān)于“受訪者治療中和治療后的BMI增長變化”的趨勢爭議。

總之，對ICPP的GnRHa治療是安全的，對生殖系統(tǒng)，骨密度和BMI的影響是可逆的，有助于達(dá)到接近靶身高的成年身高。由于個體差異，對于8歲以上青春期的女孩，應(yīng)更多關(guān)注除身高增長之外的其他指標(biāo)。

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參考文獻(xiàn)：

《87名特發(fā)性性早熟女孩治療的成年身高BMI》【手機(jī)端訪問網(wǎng)址】

Pasquino A M, Pucarelli I, Accardo F, et al. Long-term observation of 87 girls with idiopathic central precocious puberty treated with gonadotropin-releasing hormone analogs: impact on adult height, body mass index, bone mineral content, and reproductive function[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008, 93(1):190-195.

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