David Wyatt1, Katrina L. Parker2, Stephen F. Kemp3, Jane Chiang4,

and D. Aaron Davis5

1Medical College of Wisconsin, 9000 West Wisconsin Avenue, MC C520, P.O. Box 1997, Milwaukee, WI 53201-1997, USA; 2Morehouse School of Medicine, 720 Westview Drive South West, Atlanta, GA 30310-1495, USA; 3University of Arkansas for Medical Sciences, Arkansas Children’s Hospital 1 Children’s Way, 4301 West Markham Street, Little Rock, AR 72205, USA; 4Genentech, Inc., Stanford University Medical Center, 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA; 5Medical Science Liaison, Genentech, Inc., 1 DNA Way, South San Francisco, CA 94080, USA

摘要 

目的：報(bào)告兒科內(nèi)分泌醫(yī)生對(duì)矮身高病人的評(píng)價(jià)與追蹤。

研究設(shè)計(jì)：21548名矮身高兒童的觀察研究（1996年4月-1999年12月）。在初始與專(zhuān)家回訪時(shí)的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、身高標(biāo)準(zhǔn)差分值（SDS）、靶身高和相對(duì)于靶身高的身高。病人至少有1次預(yù)定回訪，無(wú)重組人生長(zhǎng)激素治療。

結(jié)果：病人平均年齡8.6歲，平均身高SDS為-2.1，多數(shù)病人為男孩（69%）、青春期前（73%）和白人（76%）。在初始評(píng)價(jià)時(shí)有少數(shù)的篩查檢測(cè)，幾乎40%的兒童沒(méi)有此二次回訪。追蹤率與人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)或矮身高程度無(wú)關(guān)。

結(jié)論：低回訪率限制了專(zhuān)家監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)或?qū)嶒?yàn)室檢測(cè)。需要進(jìn)一步研究來(lái)確定初次門(mén)診時(shí)應(yīng)當(dāng)獲取哪些檢測(cè)，以及這些兒童的低回訪率的原因。

（International Journal of Pediatric Endocrinology，2010：652013.）

 前言

生長(zhǎng)可以說(shuō)明兒童的健康、營(yíng)養(yǎng)和社會(huì)心理的良好狀態(tài)。在美國(guó)，約2.2百萬(wàn)18歲以下的兒童身高低于第三百分位數(shù)。這些兒童大部分是健康的，但少數(shù)有矮身高病因。在轉(zhuǎn)診到兒科內(nèi)分泌醫(yī)生的矮身高兒童中，僅少數(shù)以重組生長(zhǎng)激素（rhGH）進(jìn)行治療。那些進(jìn)行生長(zhǎng)障礙評(píng)價(jià)而未接受rhGH治療兒童的臨床特征尚不了解。

當(dāng)?shù)谝淮我?jiàn)到轉(zhuǎn)診的矮身高兒童時(shí)，兒科內(nèi)分泌醫(yī)生必須確定病人是需要即刻進(jìn)行廣泛評(píng)價(jià)還是更保守的監(jiān)測(cè)。這個(gè)決定依據(jù)于病史、遺傳生長(zhǎng)潛力、預(yù)先的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)以及生長(zhǎng)障礙的程度。遺憾的是，轉(zhuǎn)診時(shí)的生長(zhǎng)記錄可能經(jīng)常不完全。未治療兒童的生長(zhǎng)速度監(jiān)測(cè)是評(píng)價(jià)的重要部分，但是兒童來(lái)診所進(jìn)行監(jiān)測(cè)的百分率以及最終實(shí)驗(yàn)室篩查的范圍都不了解。

不同兒科內(nèi)分泌醫(yī)生對(duì)矮身高兒童的診斷與治療方法可能不同。在1995年，對(duì)兒科內(nèi)分泌醫(yī)生進(jìn)行了書(shū)面調(diào)查，目的是確定矮身高兒童評(píng)價(jià)的可變程度。這項(xiàng)調(diào)查要求251名回答者（調(diào)查413名，61%的回答率），確定在生長(zhǎng)障礙診斷中哪種實(shí)驗(yàn)室篩查使用最普遍，和反饋?zhàn)粉櫛＝〗ㄗh的情況。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大部分兒科內(nèi)分泌醫(yī)生使用類(lèi)似的方法，特別是實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)部分。但是，尚不清楚在臨床門(mén)診更直接的監(jiān)測(cè)中是否與這種共識(shí)相符。

本研究的目的是報(bào)告轉(zhuǎn)診到兒科內(nèi)分泌醫(yī)生而未治療矮身高兒童的初步診斷和追蹤特征，然后將這些結(jié)果與1995年的調(diào)查比較。全國(guó)協(xié)作生長(zhǎng)研究（NCGS）特別設(shè)計(jì)了子課題8，用來(lái)搜集因生長(zhǎng)障礙轉(zhuǎn)診到兒科內(nèi)分泌醫(yī)生而未進(jìn)行rhGH治療病人的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。NCGS子課題8數(shù)據(jù)的初步觀察以前已經(jīng)報(bào)告，本文是詳細(xì)的分析。

 病人的選擇和方法

NCGS是在進(jìn)行的接受Genentech rhGH兒童的上市后監(jiān)視研究。全美國(guó)約400家機(jī)構(gòu)參加了這項(xiàng)長(zhǎng)期的注冊(cè)，NCGS分課題8是前瞻性觀察研究，其目的為分析轉(zhuǎn)診到NCGS研究者進(jìn)行生長(zhǎng)障礙評(píng)價(jià)兒童的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，報(bào)告所使用的評(píng)價(jià)過(guò)程和診斷方法。在1996年4月至1999年12月，邀請(qǐng)參加研究的中心在分課題8中將病人注冊(cè)，在2001年分課題結(jié)束了進(jìn)一步的數(shù)據(jù)搜集。

由兒科內(nèi)分泌醫(yī)生搜集初級(jí)保健人員所轉(zhuǎn)送的矮身高或生長(zhǎng)不良兒童的數(shù)據(jù)。在矮身高初始評(píng)價(jià)后，要求研究者登記所有應(yīng)當(dāng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)的有顯著生長(zhǎng)障礙病人，排除無(wú)需進(jìn)行追蹤的生長(zhǎng)障礙不顯著的病人。參加研究的每名兒科內(nèi)分泌醫(yī)生主觀確定顯著的生長(zhǎng)障礙。在觀察前以及觀察期間，病人未接受rhGH治療。如果在觀察過(guò)程中，需要進(jìn)行rhGH治療，病人被排除。在分課題8中注冊(cè)的所有病人轉(zhuǎn)診時(shí)的年齡在20歲以下，并能進(jìn)行身高SDS計(jì)算。經(jīng)學(xué)會(huì)評(píng)審委員會(huì)批準(zhǔn)和知情同意以匿名形式傳輸數(shù)據(jù)資料。

基線數(shù)據(jù)包括性別、種族血統(tǒng)、出生體重和身長(zhǎng)、生物學(xué)父母身高、青春期開(kāi)始年齡、轉(zhuǎn)診原因和病史。在基線和隨后的訪問(wèn)中，研究者記錄訪問(wèn)日期、身高、體重、Tanner發(fā)育等級(jí)、目前用藥情況、放射學(xué)檢查（骨齡和中樞神經(jīng)系統(tǒng)成像）、實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)（包括GH-IGF-I軸的評(píng)價(jià)）、推測(cè)的矮身高病因（如果了解）和治療計(jì)劃。

使用性別、父母身高和Tanner報(bào)告的平均數(shù)回歸因子0.8，評(píng)價(jià)兒童的靶身高，公式如下：男（cm）= 176.85cm + 0.8×[(母身高(cm) +父身高(cm))/2 + 6.75-176.85]；女（cm）= 163.34cm + 0.8×[(母身高(cm) +父身高(cm))/2 + 6.75-163.34]

使用平均數(shù)回歸因子，調(diào)整的有高身高父母的病人的靶身高低于用傳統(tǒng)的父母身高中值公式預(yù)測(cè)的數(shù)值，相反的，有矮身高父母的病人的靶身高高于預(yù)測(cè)數(shù)值。在父母身高的最低端（例如低于平均數(shù)15cm），這種修正可能比未調(diào)整的靶身高增加約4cm。使用Tanner確定的參考標(biāo)準(zhǔn)和方法計(jì)算身高和調(diào)整的靶身高SDS。

根據(jù)個(gè)體調(diào)整的靶身高SDS計(jì)算修正的身高SDS和當(dāng)前身高SDS。修正的身高SDS為當(dāng)前身高SDS減去調(diào)整的靶身高SDS，用于估價(jià)每名病人在其遺傳生長(zhǎng)潛力背景下的身高損失。根據(jù)生長(zhǎng)激素研究學(xué)會(huì)（Growth Hormone Research Society，GRS）指南，嚴(yán)重矮身高定義為身高低于平均數(shù)3SDS以上或低于調(diào)整的靶身高1.5SDS；中等矮身高定義為身高高于-3SDS或不低于調(diào)整的靶身高1.5 SDS。

2.1. 數(shù)據(jù)的分析 

以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)或平均數(shù)與標(biāo)準(zhǔn)差表述數(shù)據(jù)。匯總所有符合條件病人。對(duì)于選擇的變量，以矮身高的嚴(yán)重程度匯總。矮身高嚴(yán)重性的生長(zhǎng)學(xué)變量的比較使用t檢驗(yàn)。使用Fisher精確檢驗(yàn)，比較矮身高嚴(yán)重性實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)頻數(shù)。使用χ2檢驗(yàn)比較矮身高嚴(yán)重程度不同兒童的回訪率。為了減輕大樣本的影響，選擇P<0.001作為顯著性水平。

結(jié)果

3.1.人口統(tǒng)計(jì)學(xué) 

237所參加機(jī)構(gòu)和臨床診所在44個(gè)月中總計(jì)有21548名未治療矮身高病人進(jìn)行了注冊(cè)登記。注冊(cè)時(shí)的平均年齡為8.6±4.6歲（男69%），大部分病人為青春期前（73%）的白人（76%，人群中為75.1%）。根據(jù)2000年美國(guó)人口調(diào)查局的數(shù)據(jù)，非洲后裔美國(guó)人（5%，人群中為12.3%）和西班牙人（10%，人群中12.5%）的轉(zhuǎn)診率代表性較低。

轉(zhuǎn)診兒童身高SDS為-2.1±0.9，平均調(diào)整的靶身高為-0.3±0.7，平均修正的身高SDS為-1.8±1.0。13%的轉(zhuǎn)診兒童身高<-3SDS，44%的在-3SDS和-2SDS之間，44%的在-2SDS或以上。56%的病人身高在調(diào)整的靶身高-1.5SDS以下。13810病人有初始骨齡，平均延遲1.5歲。

總的說(shuō)來(lái)，59%的病人至少符合一項(xiàng)需要即刻進(jìn)行調(diào)查分析的GRS標(biāo)準(zhǔn)（例如，身高低于-3SDS和/或修正的身高SDS在調(diào)整的靶身高-1.5SDS以下）（表1）。與中等矮身高兒童相比，嚴(yán)重矮的病人年齡稍大，骨齡延遲更多，有較高的靶身高（表1）。

3.4%的女性受試者有或診斷為特納綜合癥（n=226）。與嚴(yán)重矮身高病人相比，中等矮身高的特納綜合癥病人骨齡延遲較少，父母身高較矮（表2）。

3.2. 篩查試驗(yàn)

表3為矮身高評(píng)價(jià)中的篩查試驗(yàn)以及對(duì)中等和嚴(yán)重矮身高的使用頻數(shù)。這些試驗(yàn)在轉(zhuǎn)診前或在兒科內(nèi)分泌醫(yī)生進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)進(jìn)行。骨齡和甲狀腺檢測(cè)是使用最普遍的方法。在42%的嚴(yán)重矮身高和31%的中等程度矮身高兒童報(bào)告了IGF-I，雖有病人進(jìn)行化學(xué)檢測(cè)的頻數(shù)類(lèi)似。腹腔檢查很少進(jìn)行，除了肝功能外，嚴(yán)重矮身高病人的所有檢測(cè)頻數(shù)最高。雖然女病人核型檢測(cè)頻數(shù)顯著高于男病人（P < .001）但僅在5名嚴(yán)重矮身高女孩中的1名記錄了核型。作為參考，包括了調(diào)查結(jié)果（醫(yī)生報(bào)告篩查中使用檢測(cè)的百分?jǐn)?shù)），不管矮身高程度如何，未記錄調(diào)查所規(guī)定的篩查試驗(yàn)頻數(shù)。

3.3. 回訪率 

雖然預(yù)計(jì)所有病人至少有一次追蹤訪問(wèn)，但在初始訪問(wèn)后有38%的病人沒(méi)有回訪，僅35%的病人的訪問(wèn)在2次以上（圖1）。在未能回訪的病人中，女性稍占多數(shù)，這樣的病人為中等矮身高的、處于青春期的和非洲后裔美國(guó)人（表4）。回訪與未回訪病人的生長(zhǎng)學(xué)特征見(jiàn)表5。在追蹤訪問(wèn)中最常使用的檢測(cè)順序是骨齡（34%）、甲狀腺檢測(cè)（22%）、IGF-I（22%）和GH刺激試驗(yàn)（21%）。

 討論

我們分析了NCGS分課題8注冊(cè)的來(lái)自237所兒科內(nèi)分泌機(jī)構(gòu)的21000名病人數(shù)據(jù)，以了解矮身高評(píng)價(jià)的狀況。就我們所知，這是這類(lèi)病人最大樣本的臨床數(shù)據(jù)，樣本大小與范圍很好地代表了美國(guó)兒科內(nèi)分泌的實(shí)際。突出的兩項(xiàng)結(jié)果為：初始實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)率和預(yù)定追蹤的回訪率都低。

當(dāng)比較報(bào)告的矮身高病人檢測(cè)方法（1995年調(diào)查數(shù)據(jù)）與實(shí)際工作記錄（分課題8數(shù)據(jù)）時(shí)，發(fā)現(xiàn)理論與實(shí)際之間存在很大的差異。例如，可能反映GH適宜的IGF-I，在初始訪問(wèn)時(shí)僅有不足40%的兒童有記錄，但在調(diào)查中卻報(bào)告對(duì)64%的病人作為“一直使用”的常規(guī)檢測(cè)。而且，雖然嚴(yán)重與中等矮身高病人之間的比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性（表3），但檢測(cè)率的差異似乎都無(wú)臨床意義；不管身高如何檢測(cè)率基本上都很低。

低檢測(cè)率的原因還不清楚，特別是在59%的轉(zhuǎn)診病人符合即刻進(jìn)行調(diào)查分析的GRS標(biāo)準(zhǔn)情況下?，F(xiàn)在已有一些基于證據(jù)的矮身高初始實(shí)驗(yàn)室篩查指南，可能具有腹部篩查和矮身高女孩核型篩查的優(yōu)點(diǎn)，但關(guān)于其它的檢測(cè)或矮身高兒童其它疾病發(fā)生率的數(shù)據(jù)很少。這些資料的缺乏限制了大部分篩查指南的科學(xué)有效性，也可能是在使用上有如此大的不同的一個(gè)原因。在荷蘭，Grote et al.也曾報(bào)告，盡管已有發(fā)表的共識(shí)指南，但轉(zhuǎn)診到遺傳門(mén)診或大學(xué)門(mén)診矮身高兒童有低次數(shù)的實(shí)驗(yàn)室篩查。

準(zhǔn)確的生長(zhǎng)記錄可能提供了評(píng)價(jià)的方向，但僅50%的轉(zhuǎn)診兒童可能有這樣的記錄。先前的監(jiān)測(cè)可能直接有助于后來(lái)的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查分析。然而，不管矮身高的程度如何，幾乎40%的病人在初次訪問(wèn)后未能回訪，僅35%的兒童有至少2次的訪問(wèn)，所以難以確定有意義的生長(zhǎng)模式。甚至對(duì)那些延長(zhǎng)追蹤的兒童，在一定時(shí)間內(nèi)的身高百分位數(shù)的變化可能也不是最有效的生長(zhǎng)學(xué)篩查手段。與調(diào)整的靶身高之間的距離（調(diào)整的身高SDS）可能是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的較好方法，但在本研究中卻未經(jīng)常使用，因?yàn)椴还苷{(diào)整的靶身高如何，檢測(cè)率都是低的。

低回訪率以及初次訪問(wèn)時(shí)的低實(shí)驗(yàn)室篩查率導(dǎo)致大部分轉(zhuǎn)診兒童的不完全評(píng)價(jià)。不管矮身高嚴(yán)重程度、性別、青春期狀態(tài)、調(diào)整的靶身高或種族如何，回訪率都差。為了驗(yàn)證低回訪率，詳細(xì)查看了一名作者的工作機(jī)構(gòu)（威斯康星州兒童醫(yī)院）中所有病人的注冊(cè)表，這個(gè)病人亞組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)與全國(guó)樣本相似。在這個(gè)點(diǎn)中注冊(cè)了422名矮身高病人，其中135名（32%）未知病因，在初次訪問(wèn)后未能回訪，僅有1名兒童以生長(zhǎng)激素治療。

對(duì)于訪率低，有幾種可能的解釋。家庭可能并不像兒科內(nèi)分泌醫(yī)生那樣關(guān)心兒童的矮身高。因?yàn)榻?jīng)濟(jì)上的原因，某些家長(zhǎng)可能限制了訪問(wèn)，某些人可能受到了簡(jiǎn)單監(jiān)測(cè)兒童的決定的影響。某些病人可能已經(jīng)使用了生長(zhǎng)激素，雖然這種類(lèi)型的兒童僅占低回訪率的很小的百分比。

NCGS分課題8研究人群中的特納綜合癥發(fā)生率為3.4%（6737名中的226名），約為一般人群的70倍。這就反映出只要篩查矮身高女孩就有較高的檢出率。正如預(yù)期，這些女孩遠(yuǎn)落后于同齡者。盡管有矮身高女孩應(yīng)進(jìn)行這種篩查的普遍建議，但僅20%轉(zhuǎn)診女孩進(jìn)行了核型檢查，所以我們不清楚該人群特納綜合癥的真實(shí)發(fā)生率。研究數(shù)據(jù)使我們不能確定特納綜合癥兒童是否在rhGH治療，雖然這樣的治療可能已貢獻(xiàn)于較差的回訪率記錄。

當(dāng)將一項(xiàng)GRS標(biāo)準(zhǔn)（身高SDS<-3）應(yīng)用于我們研究組病人時(shí)，僅13%的病人被分類(lèi)于嚴(yán)重矮身高。使用另外標(biāo)準(zhǔn)（修正的身高SDS<-1.5）使一半以上（56%）的兒童分類(lèi)為嚴(yán)重矮身高。因此，同一人群使用兩項(xiàng)GRS標(biāo)準(zhǔn)引起相當(dāng)不同的分類(lèi)。對(duì)于3歲以上的兒童使用修正的身高SDS標(biāo)準(zhǔn)有一定的證據(jù)支持。需要進(jìn)一步的研究，證實(shí)更好的鑒別最可能存在與身高損失相關(guān)疾病兒童的生長(zhǎng)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。

本研究有幾種可能的局限性。由參加研究的醫(yī)生負(fù)責(zé)確定哪個(gè)病人需要追蹤隨訪和注冊(cè)登記，并準(zhǔn)確報(bào)告生長(zhǎng)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。眾多轉(zhuǎn)診點(diǎn)以及注冊(cè)的大量受試者可能在一定程度上平衡了這些方面的可能偏差。研究結(jié)束至數(shù)據(jù)錄入約8年的時(shí)間，臨床實(shí)踐可能已經(jīng)發(fā)生一些變化

總之，我們發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)診至兒科內(nèi)分泌醫(yī)生進(jìn)行矮身高評(píng)價(jià)的兒童有低實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)率和低追蹤率。這個(gè)結(jié)果與相對(duì)于同伴或父母的身高損失的嚴(yán)重性無(wú)關(guān)。