GH Research Society

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2000, 85(11):3990-3993

前言

兒童少年生長(zhǎng)激素（GH）分泌不足（GH deficiency, GHD）的診斷與治療已經(jīng)歷了許多的爭(zhēng)論。為了正確的診斷鑒別與治療，于 1999 年 10 月 17-21 日 GH 研究學(xué)會(huì)（GH Research Society, GRS） 在以色列埃拉特召開(kāi)了專(zhuān)題研討會(huì)。該研討會(huì)的目的闡明 GHD 兒童少年診斷與治療的共識(shí)指南。 GRS 邀請(qǐng)了在該領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和科學(xué)家、來(lái)自生產(chǎn)重組 GH 工業(yè)界的代表、和許多國(guó)家的 衛(wèi)生界權(quán)威人士代表出席討論會(huì)。所有代表都對(duì)共識(shí)指南作出了貢獻(xiàn)。共識(shí)指南如下：

GHD 兒童的診斷

兒童期 GHD 診斷是多層面的過(guò)程，需要臨床和生長(zhǎng)學(xué)的綜合評(píng)價(jià)，并與 GH-胰島素樣生長(zhǎng)因 子（insulin-like growth factor, IGF）軸的生物化學(xué)檢驗(yàn)和放射性評(píng)價(jià)相結(jié)合。GHD 可能以單純的形 式或與多種垂體激素缺乏（multiple pituitary hormone deficiency, MPHD）同時(shí)出現(xiàn)。這個(gè)過(guò)程的每一 部分都要求有標(biāo)準(zhǔn)，下面將分別予以討論。

臨床的和生長(zhǎng)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)：

矮身高定義為身高低于人群平均數(shù)以下 2 SD。對(duì)于矮身高兒童，只有在其它生長(zhǎng)障礙的病因， 如甲狀腺機(jī)能減退、慢性全身性疾病、特納綜合癥或骨骼生長(zhǎng)紊亂被適當(dāng)排除后，才應(yīng)開(kāi)始 GHD 的 評(píng)估。

在病史和身體檢查中可能說(shuō)明 GHD 的主要事實(shí)包括：1）在嬰兒：低血糖、長(zhǎng)時(shí)間的黃疸、小陰莖、或分娩性創(chuàng)傷；2）頭部射線照射；3）頭部外傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；4）近親和/或受累的 家族成員；5）顱面中線異常。

在臨床中矮身高常常是唯一的表現(xiàn)特征。這時(shí)開(kāi)始調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)包括：1）嚴(yán)重的矮身高，定義為 身高低于平均數(shù)以下 3 SD；2）低于父母身高中值以下 1.5 SD；3）2 歲以上的兒童，生活年齡的身 高低于平均數(shù)以下 2 SD 和年身高速度低于平均數(shù)以下 1 SD，或 1 年內(nèi)身高 SD 下降大于 0.5；4）在 無(wú)矮身高情況下，1 年內(nèi)身高速度低于平均數(shù)以下 2 SD，或 2 年內(nèi)持續(xù)低于 1.5 SD 以下；在嬰兒期 GHD 或器質(zhì)性獲得性 GHD 可能出現(xiàn)這種情況；5）指示顱內(nèi)病變的征兆；6）MPHD 的征兆；7） 新生兒 GHD 的癥狀和征兆。

應(yīng)當(dāng)注意，生長(zhǎng)數(shù)據(jù)的解釋需要使用最近的人群標(biāo)準(zhǔn)，在可能的情況下，根據(jù)人群的長(zhǎng)期趨勢(shì)， 每 10-20 年就應(yīng)更新標(biāo)準(zhǔn)。生長(zhǎng)數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)以 SD 得分而不是百分位數(shù)表示。為了正確地評(píng)價(jià)身高速度， 需要有縱斷的身高速度標(biāo)準(zhǔn)。目前，除 GH-IGF 軸外的生物學(xué)標(biāo)志，如身體組成、骨密度和骨標(biāo)志 物對(duì)于 GHD 的診斷無(wú)鑒別力。

隨著磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）應(yīng)用的不斷增多，已經(jīng)證實(shí)可以在下丘腦- 垂體區(qū)域內(nèi)檢測(cè)出伴隨的 MRI 異常。但這需要有對(duì)兒童的臨床評(píng)價(jià)和可能的生長(zhǎng)監(jiān)督。在適當(dāng)?shù)呐R 床背景下可能需要做眼科檢查。

遺傳疾病的評(píng)價(jià)：

所鑒別出的 GHD 和 MPHD 遺傳疾病的確切病因正在逐漸增多（例如，PROP1 和 POU1F1 突變）。 這些遺傳疾病的指示包括：1）生長(zhǎng)不足過(guò)早開(kāi)始；2）陽(yáng)性家族史和近親；3）身高低于平均數(shù)以下3 SD；4）對(duì)刺激試驗(yàn)的 GH 反應(yīng)極低，以及非常低的 IGF-I 和 IGF 結(jié)合蛋白-3（IGF-binding protein-3,IGFBP-3）水平。目前，遺傳學(xué)突變的檢驗(yàn)還只能在實(shí)驗(yàn)室中完成，最好是能夠廣泛使用這些檢驗(yàn)手段。鑒于倫理和法律的考慮，應(yīng)盡力建成 DNA 銀行。 

放射學(xué)評(píng)價(jià)：

使用左手腕 X 線片評(píng)價(jià)骨齡應(yīng)作為 1 歲以上生長(zhǎng)不足兒童常規(guī)評(píng)價(jià)的一部分，并應(yīng)當(dāng)由專(zhuān)業(yè)人 員讀片。對(duì)于不足 1 歲的嬰兒，可以使用膝部和踝部的 X 線片評(píng)價(jià)骨齡。 對(duì)于已知或懷疑顱內(nèi)瘤、視神經(jīng)發(fā)育不全（optic nerve hypoplasia ）/中隔-眼發(fā)育不良（septo-optic dysplasia）、其它結(jié)構(gòu)的或發(fā)育的異常兒童，需要中樞神經(jīng)系統(tǒng) MRI  或計(jì)算機(jī) X  線斷層攝影（computerized tomography, CT）。在確證的單純性 GHD 或 MPHD，無(wú)論有無(wú)遺傳缺陷，都要通過(guò) MRI（有或無(wú)對(duì)比的 2mm 薄層最理想）紀(jì)錄下面的特征：垂體高和/或體積，垂體柄的解剖，垂體 后葉的位置。但是，為了改善評(píng)價(jià)的質(zhì)量需要更標(biāo)準(zhǔn)化的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)。CT 掃描下丘腦-垂體區(qū)域的 分辨率較差，但是適合于瘤和骨異常。頭部 X線照相可檢測(cè)出如同顱咽管瘤所常見(jiàn)的顱內(nèi)鈣化。

GHD 的生物化學(xué)評(píng)價(jià)

化驗(yàn)方法考慮：目前，有許多檢測(cè) GH、IGF-I 和 IGFBP-3 的方法。為了改善標(biāo)準(zhǔn)化，建議 GH 參考標(biāo)準(zhǔn)制劑應(yīng)當(dāng)使用重組 22-kDa 的人 GH（hGH;目前的 88/624,確定的效力為 3IU=1mg）?，F(xiàn)在 還沒(méi)有普遍接受的 IGF-I 參考標(biāo)準(zhǔn)制劑，尚需在重組人 IGF-I 基礎(chǔ)上確定 WHO 制劑。其它的肽或結(jié) 合蛋白測(cè)定方法也應(yīng)使用適當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)準(zhǔn)制備。 在報(bào)告測(cè)定數(shù)據(jù)時(shí)，要清楚地說(shuō)明應(yīng)用的方法。使用任何測(cè)定，臨床醫(yī)生都應(yīng)當(dāng)了解它的方法學(xué)、 局限性、以及在診斷 GHD 中的性能。建議使用單克隆抗體測(cè)量 22-kDa hGH。免疫功能的 GH 的檢 驗(yàn)方法需要進(jìn)一步的估價(jià)。

GH 刺激試驗(yàn)和 IGF-I/IGFBP-3 的測(cè)量：在夜間禁食后以標(biāo)準(zhǔn)化的方案使用少量的刺激劑進(jìn)行 刺激實(shí)驗(yàn)。刺激劑包括，精氨酸、可樂(lè)寧、胰高血糖素、胰島素和左旋多巴。應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗(yàn)的試驗(yàn) 組仔細(xì)監(jiān)控刺激試驗(yàn)，在小年齡兒童使用胰島素或高血糖素時(shí)要特別的注意。關(guān)于每種 GH 試驗(yàn)的 參考資料有限，希望在倫理指南范圍內(nèi)能夠得到正常兒童的更多資料。

在符合臨床 GHD 標(biāo)準(zhǔn)的兒童，傳統(tǒng)上使用 10ug/L 以下的 GH 峰濃度來(lái)支持診斷。當(dāng)使用新的 單克隆測(cè)定和 hGH 參考標(biāo)準(zhǔn)制劑時(shí)，需要修訂這個(gè)數(shù)值。由中等 GHD 到嚴(yán)重 GHD 范圍內(nèi)存在 GH 分泌連續(xù)譜，如在先天性或獲得性 MPHD 所見(jiàn)，但在正常兒童和 GHD 兒童之間 GH 峰濃度重疊。 以年齡和性別標(biāo)準(zhǔn)化的 IGF-I 和 IGFBP-3 參考值范圍是強(qiáng)制性的，IGF-I 和/或 IGFBP-3 值在-2 SD 界 值以下，并在排除了低 IGF 的其它原因后，有力地提示 GH 軸異常。然而，GHD 兒童的IGF-I 和IGFBP-3 也可能在正常值范圍。因此，在無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，臨床醫(yī)生在診斷時(shí)應(yīng)當(dāng)整合所有可以利用的各 種資料（臨床的、生長(zhǎng)學(xué)的、放射學(xué)的和生物化學(xué)的）。

性類(lèi)固醇的引動(dòng)：普遍認(rèn)為，因在刺激試驗(yàn)中經(jīng)常出現(xiàn)低 GH 水平，所以難以診斷發(fā)身前后一 段時(shí)期的  GHD。在目前，對(duì)于  GH 試驗(yàn)前使用性類(lèi)固醇啟動(dòng)尚無(wú)共識(shí)。

新生兒的檢驗(yàn)：在無(wú)代謝性紊亂情況下，對(duì)低血糖的新生兒都要測(cè)量 GH 水平。在多克隆 RIA測(cè)量的 GH 濃度不足 20ug/L 時(shí)，提示新生兒有 GHD。IGFBP-3 對(duì)于嬰兒 GHD 診斷是有價(jià)值的。

GH 軸的其它檢驗(yàn)：尿 GH、血清 IGF-II、IGFBP-2、酸不穩(wěn)定亞單位和 GH 促分泌素（最為刺 激劑）本身不具備診斷特征，但與結(jié)合其它檢驗(yàn)結(jié)合可能是有益于診斷。GHRH 和精氨酸結(jié)合，應(yīng) 用適當(dāng)?shù)慕缰悼赡軐?duì)  GHD    的診斷有價(jià)值，這種方法有高度特異性。

當(dāng) GH 和 IGF 數(shù)據(jù)沖突時(shí)（如 GH 正常而 IGF-I 低），使用標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)方案和適當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)準(zhǔn) 數(shù)據(jù)，可以考慮估價(jià)一定時(shí)間（12 或 24 小時(shí)）內(nèi) GH 自發(fā)分泌。然而，神經(jīng)分泌功能紊亂（在無(wú) 頭部放射史的情況下）很少見(jiàn)。

在診斷 GHD 中應(yīng)用 IGF-I/IGFBP-3 生成試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)還不充分。但是，在 GH 不敏感性（抵抗） 的診斷中需要進(jìn)行生成試驗(yàn)。GH無(wú)生物活性的診斷極其罕見(jiàn)。

混淆因素：發(fā)現(xiàn)對(duì)生長(zhǎng)和 GH-IGF 軸的影響因素非常重要，例如營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、同時(shí)的藥物治療（例 如糖皮質(zhì)激素、作用于精神的藥物等）、社會(huì)心理狀況。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)經(jīng)常對(duì)后者的征兆保持警惕。

GH-IGF 軸評(píng)價(jià)程序：對(duì)于病史和生長(zhǎng)學(xué)提示 GHD 的生長(zhǎng)緩慢兒童，在排除甲狀腺機(jī)能減退后，才需要 IGF-I/IGFBP-3 水平和 GH 刺激試驗(yàn)，以檢驗(yàn) GH/IGF 的缺乏。在疑為單純性 GHD 時(shí)，需要做兩次 GH 刺激試驗(yàn)（連續(xù)或隔幾天后）。對(duì)于確定為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、有放射史、MPHD 的或 遺傳缺陷兒童，一次 GH 刺激試驗(yàn)就足夠了。此外，尚需評(píng)價(jià)其它垂體功能。在頭部放射或下丘腦- 垂體異常的病人，GHD 可能已有數(shù)年了，其診斷可能需要 GH-IGF 軸的重復(fù)試驗(yàn)。

然而，在重復(fù)檢驗(yàn)中某些有 GHD 生長(zhǎng)學(xué)提示的病人 IGF-I 和/或 IGFBP-3 可能低于正常值范圍， 但是在刺激試驗(yàn)中 GH 的反應(yīng)在界值水平以上。這些兒童不是典型的 GH 缺乏，而是 GH/IGF 軸可 能異常，在排除影響 IGF-I  合成或作用的全身性疾病后，可以考慮 GH治療。

對(duì)診斷有 GHD 的兒童，都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行下丘腦-垂體區(qū)域的腦部 MRI（或 CT 掃描）。 結(jié)論：嚴(yán)重 GHD 的診斷通常是簡(jiǎn)單的，因?yàn)榇嬖诤苊鞔_的臨床、生長(zhǎng)學(xué)、生物化學(xué)和放射學(xué)的異常。然而，中度 GHD 的診斷可能相伴有 IGF 軸內(nèi)正常值和正常 MRI。仔細(xì)觀察對(duì) GH 治療的反 應(yīng)是非常重要的，特別是在中度GHD 的病人。

GHD 兒童的治療

診斷后，應(yīng)當(dāng)盡可能地對(duì)證實(shí)為 GHD 的病人進(jìn)行重組 hGH 治療。GHD 治療的主要目的正?；?兒童期的身高，并達(dá)到正常的成年身高。對(duì)于生長(zhǎng)正常的顱咽管瘤和 GHD 的病人，為了代謝和身體 組成的益處、增強(qiáng)青春期的生長(zhǎng)，也應(yīng)當(dāng)考慮以 GH 治療。目前，關(guān)于 GHRH、GH  促分泌素和儲(chǔ) 庫(kù)型 GH 的應(yīng)用資料還不足以推薦其用于 GHD 治療。

GH 劑量：應(yīng)在每天晚上皮下注射 GH，以 mg（或微克 ug）/kg/day 表示劑量，肥胖病人應(yīng)考慮 ug/m2/day 表示，常規(guī)劑量范圍在 25-50ug/kg/day。在這種劑量范圍內(nèi)，已經(jīng)清楚地證實(shí)了治療前 2 年內(nèi)身高生長(zhǎng)速度的劑量-反應(yīng)關(guān)系。在特定的情況下，可能需要較高的劑量。可使用生長(zhǎng)反應(yīng)預(yù)測(cè) 模型確定不同個(gè)體的適宜劑量，生長(zhǎng)反應(yīng)預(yù)測(cè)模型正在研究中。

GH 治療的監(jiān)測(cè)：應(yīng)當(dāng)由兒科內(nèi)分泌專(zhuān)家、兒科醫(yī)師和初級(jí)保健醫(yī)生常規(guī)跟蹤 GHD 兒童，每 3-6 個(gè)月進(jìn)行一次。在 GHD 兒童的監(jiān)測(cè)中，測(cè)定 GH 治療的生長(zhǎng)反應(yīng)是最重要的參數(shù)。在臨床上，使用身 高的增長(zhǎng)和身高速度的變化來(lái)評(píng)價(jià)對(duì) GH 的反應(yīng)。為了達(dá)到可比較的目的，應(yīng)當(dāng)以每年身高 SD 的增 加表示數(shù)據(jù)。為保證病人的依從和安全，要監(jiān)測(cè)血清 IGF-I 和 IGFBP-3 水平，雖然它們和生長(zhǎng)反應(yīng) 的相關(guān)不總是那么好。支持使用血漿瘦素和骨的標(biāo)志物監(jiān)測(cè) GH 治療的資料尚不充分。常規(guī)監(jiān)測(cè) GH 抗體對(duì) GHD 治療無(wú)應(yīng)用價(jià)值。對(duì)接受  GH 治療的兒童無(wú)需常規(guī)測(cè)量血脂譜和禁食胰島素水平。

影響對(duì) GH 治療反應(yīng)的因素：要做各種努力在盡可能小的年齡上進(jìn)行診斷和治療。在青春期開(kāi)始 前，以 GH 治療使身高達(dá)到最大增長(zhǎng)是非常重要的。如果做到了這一點(diǎn)，就不必要調(diào)整青春期的 GH 劑量。目前，正在評(píng)估對(duì)以較低身高進(jìn)入青春期的兒童使用逐漸增大劑量或 GH 與 GnRH 激動(dòng)劑結(jié)合 治療的方案。對(duì)于未自然發(fā)身的 MPHD 兒童，應(yīng)當(dāng)在和家長(zhǎng)商討后，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間啟動(dòng)發(fā)身。關(guān)于性 別和身體組成在 GHD 兒童 GH 治療反應(yīng)中的作用尚需進(jìn)一步的研究。

MPHD 兒童的治療：對(duì)于懷疑或證實(shí)多種垂體激素分泌不足兒童的治療與單純性 GHD 兒童相 似，但要對(duì)其它缺乏激素（T4、皮質(zhì)醇、性類(lèi)固醇和抗利尿激素）的正確臨床鑒別、治療和監(jiān)測(cè)給 以注意。對(duì)最初診斷為單純性 GHD 者，特別是垂體后葉異位或其它發(fā)育異常，要警惕出現(xiàn) MPHD 的風(fēng)險(xiǎn)。

安全問(wèn)題：GH 治療可能暴露出潛在的甲狀腺機(jī)能減退。兒童 GH 治療顯著的副作用非常罕見(jiàn)。 副作用包括良性顱內(nèi)高血壓、發(fā)身前男性乳腺發(fā)育、關(guān)節(jié)痛和水腫。進(jìn)行細(xì)致的病史和身體檢查， 可鑒別這些副作用是否出現(xiàn)。副作用的處理包括短期減小劑量或暫時(shí)停止 GH 治療。在沒(méi)有其它風(fēng)險(xiǎn)因素情況下，就不會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期 GH 治療中白血病、腦瘤復(fù)發(fā)、股骨頭骨骺滑脫或糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的跡象。

向成年期治療的轉(zhuǎn)換：進(jìn)入成年后，GHD 可能存在，也可能不存在。GH 有重要的合成作用， 對(duì)于成年和兒童的身體組成與健康非常重要。在達(dá)到成年身高后，要在停止 GH 治療后的 1-3 個(gè)月 內(nèi)，兒科內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)的 GH 刺激試驗(yàn)，再次檢測(cè) GH-IGF 軸，結(jié)果的評(píng)價(jià)使用 1997 年  GRS 關(guān)于成年 GHD 共識(shí)研討會(huì)定義的成年 GHD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于胰島素耐受試驗(yàn)是確定可進(jìn)一步 GH 治療病人的強(qiáng)制性要求時(shí)，應(yīng)進(jìn)行胰島素耐受試驗(yàn)。在重復(fù)試驗(yàn)時(shí)，也應(yīng)當(dāng)也應(yīng)當(dāng)測(cè)量其它的 垂體激素和 IGF-I。同時(shí)，要抓住這個(gè)時(shí)機(jī)，在停止 GH 治療前后評(píng)價(jià)身體組成、骨礦物質(zhì)密度和禁 食血脂與胰島素。要使用經(jīng)驗(yàn)證的符合特定年齡和疾病的測(cè)定手段評(píng)價(jià)生活質(zhì)量。GH 重復(fù)試驗(yàn)可 能除那些嚴(yán)重的長(zhǎng)期 MPHD、遺傳缺陷和嚴(yán)重器質(zhì)性 GHD 的病人。當(dāng)確定了成年 GHD 診斷時(shí)，建 議繼續(xù) GH 治療。在已知有糖尿病或惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的情況下，要謹(jǐn)慎考慮繼續(xù) GH 治療的決定。兒 科和成年內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)當(dāng)密切合作，與病人進(jìn)行再開(kāi)始治療的討論，安排好向成年 GH 替代治療的 轉(zhuǎn)換。

結(jié)論：

在最近的幾十年中已經(jīng)提出了兒童 GHD 的診斷與治療方法，目前的共識(shí)文件報(bào)告了對(duì)數(shù) 千篇已發(fā)表文獻(xiàn)和世界范圍內(nèi)大量專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)的深入的回顧與討論。顯然，許多關(guān)于 GHD 診斷與治療 臨床研究仍有待完成，毫無(wú)疑問(wèn)，解決這一重要問(wèn)題的方法也將得到不斷的修改。能在未來(lái)幾年內(nèi) 修訂這篇聲明即是批準(zhǔn)該文件的 GRS 以及兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和其他團(tuán)體的目的。

腳注

該共識(shí)指南得到下述國(guó)際學(xué)會(huì)的簽署批準(zhǔn)：歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)藥物與治療委員會(huì)和勞森-威爾金斯 兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)，以及澳大利亞兒科內(nèi)分泌團(tuán)體委員會(huì)，日本兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)，拉丁美洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)。

參考文獻(xiàn)

略