GH Research Society

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2000, 85(11):3990-3993

前言

兒童少年生長(zhǎng)激素（GH）分泌不足（GH deficiency, GHD）的診斷與治療已經(jīng)歷了許多的爭(zhēng)論。為了正確的診斷鑒別與治療，于 1999 年 10 月 17-21 日 GH 研究學(xué)會(huì)（GH Research Society, GRS） 在以色列埃拉特召開(kāi)了專題研討會(huì)。該研討會(huì)的目的闡明 GHD 兒童少年診斷與治療的共識(shí)指南。 GRS 邀請(qǐng)了在該領(lǐng)域有經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生和科學(xué)家、來(lái)自生產(chǎn)重組 GH 工業(yè)界的代表、和許多國(guó)家的 衛(wèi)生界權(quán)威人士代表出席討論會(huì)。所有代表都對(duì)共識(shí)指南作出了貢獻(xiàn)。共識(shí)指南如下：

GHD 兒童的診斷

兒童期 GHD 診斷是多層面的過(guò)程，需要臨床和生長(zhǎng)學(xué)的綜合評(píng)價(jià)，并與 GH-胰島素樣生長(zhǎng)因 子（insulin-like growth factor, IGF）軸的生物化學(xué)檢驗(yàn)和放射性評(píng)價(jià)相結(jié)合。GHD 可能以單純的形 式或與多種垂體激素缺乏（multiple pituitary hormone deficiency, MPHD）同時(shí)出現(xiàn)。這個(gè)過(guò)程的每一 部分都要求有標(biāo)準(zhǔn)，下面將分別予以討論。

臨床的和生長(zhǎng)學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)：

矮身高定義為身高低于人群平均數(shù)以下 2 SD。對(duì)于矮身高兒童，只有在其它生長(zhǎng)障礙的病因， 如甲狀腺機(jī)能減退、慢性全身性疾病、特納綜合癥或骨骼生長(zhǎng)紊亂被適當(dāng)排除后，才應(yīng)開(kāi)始 GHD 的 評(píng)估。

在病史和身體檢查中可能說(shuō)明 GHD 的主要事實(shí)包括：1）在嬰兒：低血糖、長(zhǎng)時(shí)間的黃疸、小陰莖、或分娩性創(chuàng)傷；2）頭部射線照射；3）頭部外傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；4）近親和/或受累的 家族成員；5）顱面中線異常。

在臨床中矮身高常常是唯一的表現(xiàn)特征。這時(shí)開(kāi)始調(diào)查的標(biāo)準(zhǔn)包括：1）嚴(yán)重的矮身高，定義為 身高低于平均數(shù)以下 3 SD；2）低于父母身高中值以下 1.5 SD；3）2 歲以上的兒童，生活年齡的身 高低于平均數(shù)以下 2 SD 和年身高速度低于平均數(shù)以下 1 SD，或 1 年內(nèi)身高 SD 下降大于 0.5；4）在 無(wú)矮身高情況下，1 年內(nèi)身高速度低于平均數(shù)以下 2 SD，或 2 年內(nèi)持續(xù)低于 1.5 SD 以下；在嬰兒期 GHD 或器質(zhì)性獲得性 GHD 可能出現(xiàn)這種情況；5）指示顱內(nèi)病變的征兆；6）MPHD 的征兆；7） 新生兒 GHD 的癥狀和征兆。

應(yīng)當(dāng)注意，生長(zhǎng)數(shù)據(jù)的解釋需要使用最近的人群標(biāo)準(zhǔn)，在可能的情況下，根據(jù)人群的長(zhǎng)期趨勢(shì)， 每 10-20 年就應(yīng)更新標(biāo)準(zhǔn)。生長(zhǎng)數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)以 SD 得分而不是百分位數(shù)表示。為了正確地評(píng)價(jià)身高速度， 需要有縱斷的身高速度標(biāo)準(zhǔn)。目前，除 GH-IGF 軸外的生物學(xué)標(biāo)志，如身體組成、骨密度和骨標(biāo)志 物對(duì)于 GHD 的診斷無(wú)鑒別力。

隨著磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）應(yīng)用的不斷增多，已經(jīng)證實(shí)可以在下丘腦- 垂體區(qū)域內(nèi)檢測(cè)出伴隨的 MRI 異常。但這需要有對(duì)兒童的臨床評(píng)價(jià)和可能的生長(zhǎng)監(jiān)督。在適當(dāng)?shù)呐R 床背景下可能需要做眼科檢查。

遺傳疾病的評(píng)價(jià)：

所鑒別出的 GHD 和 MPHD 遺傳疾病的確切病因正在逐漸增多（例如，PROP1 和 POU1F1 突變）。 這些遺傳疾病的指示包括：1）生長(zhǎng)不足過(guò)早開(kāi)始；2）陽(yáng)性家族史和近親；3）身高低于平均數(shù)以下3 SD；4）對(duì)刺激試驗(yàn)的 GH 反應(yīng)極低，以及非常低的 IGF-I 和 IGF 結(jié)合蛋白-3（IGF-binding protein-3,IGFBP-3）水平。目前，遺傳學(xué)突變的檢驗(yàn)還只能在實(shí)驗(yàn)室中完成，最好是能夠廣泛使用這些檢驗(yàn)手段。鑒于倫理和法律的考慮，應(yīng)盡力建成 DNA 銀行。 

放射學(xué)評(píng)價(jià)：

使用左手腕 X 線片評(píng)價(jià)骨齡應(yīng)作為 1 歲以上生長(zhǎng)不足兒童常規(guī)評(píng)價(jià)的一部分，并應(yīng)當(dāng)由專業(yè)人 員讀片。對(duì)于不足 1 歲的嬰兒，可以使用膝部和踝部的 X 線片評(píng)價(jià)骨齡。 對(duì)于已知或懷疑顱內(nèi)瘤、視神經(jīng)發(fā)育不全（optic nerve hypoplasia ）/中隔-眼發(fā)育不良（septo-optic dysplasia）、其它結(jié)構(gòu)的或發(fā)育的異常兒童，需要中樞神經(jīng)系統(tǒng) MRI  或計(jì)算機(jī) X  線斷層攝影（computerized tomography, CT）。在確證的單純性 GHD 或 MPHD，無(wú)論有無(wú)遺傳缺陷，都要通過(guò) MRI（有或無(wú)對(duì)比的 2mm 薄層最理想）紀(jì)錄下面的特征：垂體高和/或體積，垂體柄的解剖，垂體 后葉的位置。但是，為了改善評(píng)價(jià)的質(zhì)量需要更標(biāo)準(zhǔn)化的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)。CT 掃描下丘腦-垂體區(qū)域的 分辨率較差，但是適合于瘤和骨異常。頭部 X線照相可檢測(cè)出如同顱咽管瘤所常見(jiàn)的顱內(nèi)鈣化。

GHD 的生物化學(xué)評(píng)價(jià)

化驗(yàn)方法考慮：目前，有許多檢測(cè) GH、IGF-I 和 IGFBP-3 的方法。為了改善標(biāo)準(zhǔn)化，建議 GH 參考標(biāo)準(zhǔn)制劑應(yīng)當(dāng)使用重組 22-kDa 的人 GH（hGH;目前的 88/624,確定的效力為 3IU=1mg）。現(xiàn)在 還沒(méi)有普遍接受的 IGF-I 參考標(biāo)準(zhǔn)制劑，尚需在重組人 IGF-I 基礎(chǔ)上確定 WHO 制劑。其它的肽或結(jié) 合蛋白測(cè)定方法也應(yīng)使用適當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)準(zhǔn)制備。 在報(bào)告測(cè)定數(shù)據(jù)時(shí)，要清楚地說(shuō)明應(yīng)用的方法。使用任何測(cè)定，臨床醫(yī)生都應(yīng)當(dāng)了解它的方法學(xué)、 局限性、以及在診斷 GHD 中的性能。建議使用單克隆抗體測(cè)量 22-kDa hGH。免疫功能的 GH 的檢 驗(yàn)方法需要進(jìn)一步的估價(jià)。

GH 刺激試驗(yàn)和 IGF-I/IGFBP-3 的測(cè)量：在夜間禁食后以標(biāo)準(zhǔn)化的方案使用少量的刺激劑進(jìn)行 刺激實(shí)驗(yàn)。刺激劑包括，精氨酸、可樂(lè)寧、胰高血糖素、胰島素和左旋多巴。應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗(yàn)的試驗(yàn) 組仔細(xì)監(jiān)控刺激試驗(yàn)，在小年齡兒童使用胰島素或高血糖素時(shí)要特別的注意。關(guān)于每種 GH 試驗(yàn)的 參考資料有限，希望在倫理指南范圍內(nèi)能夠得到正常兒童的更多資料。

在符合臨床 GHD 標(biāo)準(zhǔn)的兒童，傳統(tǒng)上使用 10ug/L 以下的 GH 峰濃度來(lái)支持診斷。當(dāng)使用新的 單克隆測(cè)定和 hGH 參考標(biāo)準(zhǔn)制劑時(shí)，需要修訂這個(gè)數(shù)值。由中等 GHD 到嚴(yán)重 GHD 范圍內(nèi)存在 GH 分泌連續(xù)譜，如在先天性或獲得性 MPHD 所見(jiàn)，但在正常兒童和 GHD 兒童之間 GH 峰濃度重疊。 以年齡和性別標(biāo)準(zhǔn)化的 IGF-I 和 IGFBP-3 參考值范圍是強(qiáng)制性的，IGF-I 和/或 IGFBP-3 值在-2 SD 界 值以下，并在排除了低 IGF 的其它原因后，有力地提示 GH 軸異常。然而，GHD 兒童的IGF-I 和IGFBP-3 也可能在正常值范圍。因此，在無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)的情況下，臨床醫(yī)生在診斷時(shí)應(yīng)當(dāng)整合所有可以利用的各 種資料（臨床的、生長(zhǎng)學(xué)的、放射學(xué)的和生物化學(xué)的）。

性類固醇的引動(dòng)：普遍認(rèn)為，因在刺激試驗(yàn)中經(jīng)常出現(xiàn)低 GH 水平，所以難以診斷發(fā)身前后一 段時(shí)期的  GHD。在目前，對(duì)于  GH 試驗(yàn)前使用性類固醇啟動(dòng)尚無(wú)共識(shí)。

新生兒的檢驗(yàn)：在無(wú)代謝性紊亂情況下，對(duì)低血糖的新生兒都要測(cè)量 GH 水平。在多克隆 RIA測(cè)量的 GH 濃度不足 20ug/L 時(shí)，提示新生兒有 GHD。IGFBP-3 對(duì)于嬰兒 GHD 診斷是有價(jià)值的。

GH 軸的其它檢驗(yàn)：尿 GH、血清 IGF-II、IGFBP-2、酸不穩(wěn)定亞單位和 GH 促分泌素（最為刺 激劑）本身不具備診斷特征，但與結(jié)合其它檢驗(yàn)結(jié)合可能是有益于診斷。GHRH 和精氨酸結(jié)合，應(yīng) 用適當(dāng)?shù)慕缰悼赡軐?duì)  GHD    的診斷有價(jià)值，這種方法有高度特異性。

當(dāng) GH 和 IGF 數(shù)據(jù)沖突時(shí)（如 GH 正常而 IGF-I 低），使用標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)方案和適當(dāng)?shù)膮⒖紭?biāo)準(zhǔn) 數(shù)據(jù)，可以考慮估價(jià)一定時(shí)間（12 或 24 小時(shí)）內(nèi) GH 自發(fā)分泌。然而，神經(jīng)分泌功能紊亂（在無(wú) 頭部放射史的情況下）很少見(jiàn)。

在診斷 GHD 中應(yīng)用 IGF-I/IGFBP-3 生成試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)還不充分。但是，在 GH 不敏感性（抵抗） 的診斷中需要進(jìn)行生成試驗(yàn)。GH無(wú)生物活性的診斷極其罕見(jiàn)。

混淆因素：發(fā)現(xiàn)對(duì)生長(zhǎng)和 GH-IGF 軸的影響因素非常重要，例如營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、同時(shí)的藥物治療（例 如糖皮質(zhì)激素、作用于精神的藥物等）、社會(huì)心理狀況。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)經(jīng)常對(duì)后者的征兆保持警惕。

GH-IGF 軸評(píng)價(jià)程序：對(duì)于病史和生長(zhǎng)學(xué)提示 GHD 的生長(zhǎng)緩慢兒童，在排除甲狀腺機(jī)能減退后，才需要 IGF-I/IGFBP-3 水平和 GH 刺激試驗(yàn)，以檢驗(yàn) GH/IGF 的缺乏。在疑為單純性 GHD 時(shí)，需要做兩次 GH 刺激試驗(yàn)（連續(xù)或隔幾天后）。對(duì)于確定為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、有放射史、MPHD 的或 遺傳缺陷兒童，一次 GH 刺激試驗(yàn)就足夠了。此外，尚需評(píng)價(jià)其它垂體功能。在頭部放射或下丘腦- 垂體異常的病人，GHD 可能已有數(shù)年了，其診斷可能需要 GH-IGF 軸的重復(fù)試驗(yàn)。

然而，在重復(fù)檢驗(yàn)中某些有 GHD 生長(zhǎng)學(xué)提示的病人 IGF-I 和/或 IGFBP-3 可能低于正常值范圍， 但是在刺激試驗(yàn)中 GH 的反應(yīng)在界值水平以上。這些兒童不是典型的 GH 缺乏，而是 GH/IGF 軸可 能異常，在排除影響 IGF-I  合成或作用的全身性疾病后，可以考慮 GH治療。

對(duì)診斷有 GHD 的兒童，都應(yīng)當(dāng)進(jìn)行下丘腦-垂體區(qū)域的腦部 MRI（或 CT 掃描）。 結(jié)論：嚴(yán)重 GHD 的診斷通常是簡(jiǎn)單的，因?yàn)榇嬖诤苊鞔_的臨床、生長(zhǎng)學(xué)、生物化學(xué)和放射學(xué)的異常。然而，中度 GHD 的診斷可能相伴有 IGF 軸內(nèi)正常值和正常 MRI。仔細(xì)觀察對(duì) GH 治療的反 應(yīng)是非常重要的，特別是在中度GHD 的病人。

GHD 兒童的治療

診斷后，應(yīng)當(dāng)盡可能地對(duì)證實(shí)為 GHD 的病人進(jìn)行重組 hGH 治療。GHD 治療的主要目的正常化 兒童期的身高，并達(dá)到正常的成年身高。對(duì)于生長(zhǎng)正常的顱咽管瘤和 GHD 的病人，為了代謝和身體 組成的益處、增強(qiáng)青春期的生長(zhǎng)，也應(yīng)當(dāng)考慮以 GH 治療。目前，關(guān)于 GHRH、GH  促分泌素和儲(chǔ) 庫(kù)型 GH 的應(yīng)用資料還不足以推薦其用于 GHD 治療。

GH 劑量：應(yīng)在每天晚上皮下注射 GH，以 mg（或微克 ug）/kg/day 表示劑量，肥胖病人應(yīng)考慮 ug/m2/day 表示，常規(guī)劑量范圍在 25-50ug/kg/day。在這種劑量范圍內(nèi)，已經(jīng)清楚地證實(shí)了治療前 2 年內(nèi)身高生長(zhǎng)速度的劑量-反應(yīng)關(guān)系。在特定的情況下，可能需要較高的劑量?？墒褂蒙L(zhǎng)反應(yīng)預(yù)測(cè) 模型確定不同個(gè)體的適宜劑量，生長(zhǎng)反應(yīng)預(yù)測(cè)模型正在研究中。

GH 治療的監(jiān)測(cè)：應(yīng)當(dāng)由兒科內(nèi)分泌專家、兒科醫(yī)師和初級(jí)保健醫(yī)生常規(guī)跟蹤 GHD 兒童，每 3-6 個(gè)月進(jìn)行一次。在 GHD 兒童的監(jiān)測(cè)中，測(cè)定 GH 治療的生長(zhǎng)反應(yīng)是最重要的參數(shù)。在臨床上，使用身 高的增長(zhǎng)和身高速度的變化來(lái)評(píng)價(jià)對(duì) GH 的反應(yīng)。為了達(dá)到可比較的目的，應(yīng)當(dāng)以每年身高 SD 的增 加表示數(shù)據(jù)。為保證病人的依從和安全，要監(jiān)測(cè)血清 IGF-I 和 IGFBP-3 水平，雖然它們和生長(zhǎng)反應(yīng) 的相關(guān)不總是那么好。支持使用血漿瘦素和骨的標(biāo)志物監(jiān)測(cè) GH 治療的資料尚不充分。常規(guī)監(jiān)測(cè) GH 抗體對(duì) GHD 治療無(wú)應(yīng)用價(jià)值。對(duì)接受  GH 治療的兒童無(wú)需常規(guī)測(cè)量血脂譜和禁食胰島素水平。

影響對(duì) GH 治療反應(yīng)的因素：要做各種努力在盡可能小的年齡上進(jìn)行診斷和治療。在青春期開(kāi)始 前，以 GH 治療使身高達(dá)到最大增長(zhǎng)是非常重要的。如果做到了這一點(diǎn)，就不必要調(diào)整青春期的 GH 劑量。目前，正在評(píng)估對(duì)以較低身高進(jìn)入青春期的兒童使用逐漸增大劑量或 GH 與 GnRH 激動(dòng)劑結(jié)合 治療的方案。對(duì)于未自然發(fā)身的 MPHD 兒童，應(yīng)當(dāng)在和家長(zhǎng)商討后，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間啟動(dòng)發(fā)身。關(guān)于性 別和身體組成在 GHD 兒童 GH 治療反應(yīng)中的作用尚需進(jìn)一步的研究。

MPHD 兒童的治療：對(duì)于懷疑或證實(shí)多種垂體激素分泌不足兒童的治療與單純性 GHD 兒童相 似，但要對(duì)其它缺乏激素（T4、皮質(zhì)醇、性類固醇和抗利尿激素）的正確臨床鑒別、治療和監(jiān)測(cè)給 以注意。對(duì)最初診斷為單純性 GHD 者，特別是垂體后葉異位或其它發(fā)育異常，要警惕出現(xiàn) MPHD 的風(fēng)險(xiǎn)。

安全問(wèn)題：GH 治療可能暴露出潛在的甲狀腺機(jī)能減退。兒童 GH 治療顯著的副作用非常罕見(jiàn)。 副作用包括良性顱內(nèi)高血壓、發(fā)身前男性乳腺發(fā)育、關(guān)節(jié)痛和水腫。進(jìn)行細(xì)致的病史和身體檢查， 可鑒別這些副作用是否出現(xiàn)。副作用的處理包括短期減小劑量或暫時(shí)停止 GH 治療。在沒(méi)有其它風(fēng)險(xiǎn)因素情況下，就不會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期 GH 治療中白血病、腦瘤復(fù)發(fā)、股骨頭骨骺滑脫或糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加的跡象。

向成年期治療的轉(zhuǎn)換：進(jìn)入成年后，GHD 可能存在，也可能不存在。GH 有重要的合成作用， 對(duì)于成年和兒童的身體組成與健康非常重要。在達(dá)到成年身高后，要在停止 GH 治療后的 1-3 個(gè)月 內(nèi)，兒科內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)的 GH 刺激試驗(yàn)，再次檢測(cè) GH-IGF 軸，結(jié)果的評(píng)價(jià)使用 1997 年  GRS 關(guān)于成年 GHD 共識(shí)研討會(huì)定義的成年 GHD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于胰島素耐受試驗(yàn)是確定可進(jìn)一步 GH 治療病人的強(qiáng)制性要求時(shí)，應(yīng)進(jìn)行胰島素耐受試驗(yàn)。在重復(fù)試驗(yàn)時(shí)，也應(yīng)當(dāng)也應(yīng)當(dāng)測(cè)量其它的 垂體激素和 IGF-I。同時(shí)，要抓住這個(gè)時(shí)機(jī)，在停止 GH 治療前后評(píng)價(jià)身體組成、骨礦物質(zhì)密度和禁 食血脂與胰島素。要使用經(jīng)驗(yàn)證的符合特定年齡和疾病的測(cè)定手段評(píng)價(jià)生活質(zhì)量。GH 重復(fù)試驗(yàn)可 能除那些嚴(yán)重的長(zhǎng)期 MPHD、遺傳缺陷和嚴(yán)重器質(zhì)性 GHD 的病人。當(dāng)確定了成年 GHD 診斷時(shí)，建 議繼續(xù) GH 治療。在已知有糖尿病或惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的情況下，要謹(jǐn)慎考慮繼續(xù) GH 治療的決定。兒 科和成年內(nèi)分泌醫(yī)生應(yīng)當(dāng)密切合作，與病人進(jìn)行再開(kāi)始治療的討論，安排好向成年 GH 替代治療的 轉(zhuǎn)換。

結(jié)論：

在最近的幾十年中已經(jīng)提出了兒童 GHD 的診斷與治療方法，目前的共識(shí)文件報(bào)告了對(duì)數(shù) 千篇已發(fā)表文獻(xiàn)和世界范圍內(nèi)大量專家經(jīng)驗(yàn)的深入的回顧與討論。顯然，許多關(guān)于 GHD 診斷與治療 臨床研究仍有待完成，毫無(wú)疑問(wèn)，解決這一重要問(wèn)題的方法也將得到不斷的修改。能在未來(lái)幾年內(nèi) 修訂這篇聲明即是批準(zhǔn)該文件的 GRS 以及兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和其他團(tuán)體的目的。

腳注

該共識(shí)指南得到下述國(guó)際學(xué)會(huì)的簽署批準(zhǔn)：歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)藥物與治療委員會(huì)和勞森-威爾金斯 兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)，以及澳大利亞兒科內(nèi)分泌團(tuán)體委員會(huì)，日本兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)，拉丁美洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)。

參考文獻(xiàn)

略