GH Research Society

The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2000, 85(11):3990-3993

前言

兒童少年生長激素（GH）分泌不足（GH deficiency, GHD）的診斷與治療已經(jīng)歷了許多的爭論。為了正確的診斷鑒別與治療，于 1999 年 10 月 17-21 日 GH 研究學會（GH Research Society, GRS） 在以色列埃拉特召開了專題研討會。該研討會的目的闡明 GHD 兒童少年診斷與治療的共識指南。 GRS 邀請了在該領域有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生和科學家、來自生產(chǎn)重組 GH 工業(yè)界的代表、和許多國家的 衛(wèi)生界權威人士代表出席討論會。所有代表都對共識指南作出了貢獻。共識指南如下：

GHD 兒童的診斷

兒童期 GHD 診斷是多層面的過程，需要臨床和生長學的綜合評價，并與 GH-胰島素樣生長因 子（insulin-like growth factor, IGF）軸的生物化學檢驗和放射性評價相結合。GHD 可能以單純的形 式或與多種垂體激素缺乏（multiple pituitary hormone deficiency, MPHD）同時出現(xiàn)。這個過程的每一 部分都要求有標準，下面將分別予以討論。

臨床的和生長學的標準：

矮身高定義為身高低于人群平均數(shù)以下 2 SD。對于矮身高兒童，只有在其它生長障礙的病因， 如甲狀腺機能減退、慢性全身性疾病、特納綜合癥或骨骼生長紊亂被適當排除后，才應開始 GHD 的 評估。

在病史和身體檢查中可能說明 GHD 的主要事實包括：1）在嬰兒：低血糖、長時間的黃疸、小陰莖、或分娩性創(chuàng)傷；2）頭部射線照射；3）頭部外傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；4）近親和/或受累的 家族成員；5）顱面中線異常。

在臨床中矮身高常常是唯一的表現(xiàn)特征。這時開始調查的標準包括：1）嚴重的矮身高，定義為 身高低于平均數(shù)以下 3 SD；2）低于父母身高中值以下 1.5 SD；3）2 歲以上的兒童，生活年齡的身 高低于平均數(shù)以下 2 SD 和年身高速度低于平均數(shù)以下 1 SD，或 1 年內身高 SD 下降大于 0.5；4）在 無矮身高情況下，1 年內身高速度低于平均數(shù)以下 2 SD，或 2 年內持續(xù)低于 1.5 SD 以下；在嬰兒期 GHD 或器質性獲得性 GHD 可能出現(xiàn)這種情況；5）指示顱內病變的征兆；6）MPHD 的征兆；7） 新生兒 GHD 的癥狀和征兆。

應當注意，生長數(shù)據(jù)的解釋需要使用最近的人群標準，在可能的情況下，根據(jù)人群的長期趨勢， 每 10-20 年就應更新標準。生長數(shù)據(jù)應當以 SD 得分而不是百分位數(shù)表示。為了正確地評價身高速度， 需要有縱斷的身高速度標準。目前，除 GH-IGF 軸外的生物學標志，如身體組成、骨密度和骨標志 物對于 GHD 的診斷無鑒別力。

隨著磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）應用的不斷增多，已經(jīng)證實可以在下丘腦- 垂體區(qū)域內檢測出伴隨的 MRI 異常。但這需要有對兒童的臨床評價和可能的生長監(jiān)督。在適當?shù)呐R 床背景下可能需要做眼科檢查。

遺傳疾病的評價：

所鑒別出的 GHD 和 MPHD 遺傳疾病的確切病因正在逐漸增多（例如，PROP1 和 POU1F1 突變）。 這些遺傳疾病的指示包括：1）生長不足過早開始；2）陽性家族史和近親；3）身高低于平均數(shù)以下3 SD；4）對刺激試驗的 GH 反應極低，以及非常低的 IGF-I 和 IGF 結合蛋白-3（IGF-binding protein-3,IGFBP-3）水平。目前，遺傳學突變的檢驗還只能在實驗室中完成，最好是能夠廣泛使用這些檢驗手段。鑒于倫理和法律的考慮，應盡力建成 DNA 銀行。 

放射學評價：

使用左手腕 X 線片評價骨齡應作為 1 歲以上生長不足兒童常規(guī)評價的一部分，并應當由專業(yè)人 員讀片。對于不足 1 歲的嬰兒，可以使用膝部和踝部的 X 線片評價骨齡。 對于已知或懷疑顱內瘤、視神經(jīng)發(fā)育不全（optic nerve hypoplasia ）/中隔-眼發(fā)育不良（septo-optic dysplasia）、其它結構的或發(fā)育的異常兒童，需要中樞神經(jīng)系統(tǒng) MRI  或計算機 X  線斷層攝影（computerized tomography, CT）。在確證的單純性 GHD 或 MPHD，無論有無遺傳缺陷，都要通過 MRI（有或無對比的 2mm 薄層最理想）紀錄下面的特征：垂體高和/或體積，垂體柄的解剖，垂體 后葉的位置。但是，為了改善評價的質量需要更標準化的形態(tài)學數(shù)據(jù)。CT 掃描下丘腦-垂體區(qū)域的 分辨率較差，但是適合于瘤和骨異常。頭部 X線照相可檢測出如同顱咽管瘤所常見的顱內鈣化。

GHD 的生物化學評價

化驗方法考慮：目前，有許多檢測 GH、IGF-I 和 IGFBP-3 的方法。為了改善標準化，建議 GH 參考標準制劑應當使用重組 22-kDa 的人 GH（hGH;目前的 88/624,確定的效力為 3IU=1mg）。現(xiàn)在 還沒有普遍接受的 IGF-I 參考標準制劑，尚需在重組人 IGF-I 基礎上確定 WHO 制劑。其它的肽或結 合蛋白測定方法也應使用適當?shù)膮⒖紭藴手苽洹?在報告測定數(shù)據(jù)時，要清楚地說明應用的方法。使用任何測定，臨床醫(yī)生都應當了解它的方法學、 局限性、以及在診斷 GHD 中的性能。建議使用單克隆抗體測量 22-kDa hGH。免疫功能的 GH 的檢 驗方法需要進一步的估價。

GH 刺激試驗和 IGF-I/IGFBP-3 的測量：在夜間禁食后以標準化的方案使用少量的刺激劑進行 刺激實驗。刺激劑包括，精氨酸、可樂寧、胰高血糖素、胰島素和左旋多巴。應當由有經(jīng)驗的試驗 組仔細監(jiān)控刺激試驗，在小年齡兒童使用胰島素或高血糖素時要特別的注意。關于每種 GH 試驗的 參考資料有限，希望在倫理指南范圍內能夠得到正常兒童的更多資料。

在符合臨床 GHD 標準的兒童，傳統(tǒng)上使用 10ug/L 以下的 GH 峰濃度來支持診斷。當使用新的 單克隆測定和 hGH 參考標準制劑時，需要修訂這個數(shù)值。由中等 GHD 到嚴重 GHD 范圍內存在 GH 分泌連續(xù)譜，如在先天性或獲得性 MPHD 所見，但在正常兒童和 GHD 兒童之間 GH 峰濃度重疊。 以年齡和性別標準化的 IGF-I 和 IGFBP-3 參考值范圍是強制性的，IGF-I 和/或 IGFBP-3 值在-2 SD 界 值以下，并在排除了低 IGF 的其它原因后，有力地提示 GH 軸異常。然而，GHD 兒童的IGF-I 和IGFBP-3 也可能在正常值范圍。因此，在無金標準的情況下，臨床醫(yī)生在診斷時應當整合所有可以利用的各 種資料（臨床的、生長學的、放射學的和生物化學的）。

性類固醇的引動：普遍認為，因在刺激試驗中經(jīng)常出現(xiàn)低 GH 水平，所以難以診斷發(fā)身前后一 段時期的  GHD。在目前，對于  GH 試驗前使用性類固醇啟動尚無共識。

新生兒的檢驗：在無代謝性紊亂情況下，對低血糖的新生兒都要測量 GH 水平。在多克隆 RIA測量的 GH 濃度不足 20ug/L 時，提示新生兒有 GHD。IGFBP-3 對于嬰兒 GHD 診斷是有價值的。

GH 軸的其它檢驗：尿 GH、血清 IGF-II、IGFBP-2、酸不穩(wěn)定亞單位和 GH 促分泌素（最為刺 激劑）本身不具備診斷特征，但與結合其它檢驗結合可能是有益于診斷。GHRH 和精氨酸結合，應 用適當?shù)慕缰悼赡軐? GHD    的診斷有價值，這種方法有高度特異性。

當 GH 和 IGF 數(shù)據(jù)沖突時（如 GH 正常而 IGF-I 低），使用標準化試驗方案和適當?shù)膮⒖紭藴?數(shù)據(jù)，可以考慮估價一定時間（12 或 24 小時）內 GH 自發(fā)分泌。然而，神經(jīng)分泌功能紊亂（在無 頭部放射史的情況下）很少見。

在診斷 GHD 中應用 IGF-I/IGFBP-3 生成試驗的經(jīng)驗還不充分。但是，在 GH 不敏感性（抵抗） 的診斷中需要進行生成試驗。GH無生物活性的診斷極其罕見。

混淆因素：發(fā)現(xiàn)對生長和 GH-IGF 軸的影響因素非常重要，例如營養(yǎng)狀態(tài)、同時的藥物治療（例 如糖皮質激素、作用于精神的藥物等）、社會心理狀況。臨床醫(yī)生應當經(jīng)常對后者的征兆保持警惕。

GH-IGF 軸評價程序：對于病史和生長學提示 GHD 的生長緩慢兒童，在排除甲狀腺機能減退后，才需要 IGF-I/IGFBP-3 水平和 GH 刺激試驗，以檢驗 GH/IGF 的缺乏。在疑為單純性 GHD 時，需要做兩次 GH 刺激試驗（連續(xù)或隔幾天后）。對于確定為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、有放射史、MPHD 的或 遺傳缺陷兒童，一次 GH 刺激試驗就足夠了。此外，尚需評價其它垂體功能。在頭部放射或下丘腦- 垂體異常的病人，GHD 可能已有數(shù)年了，其診斷可能需要 GH-IGF 軸的重復試驗。

然而，在重復檢驗中某些有 GHD 生長學提示的病人 IGF-I 和/或 IGFBP-3 可能低于正常值范圍， 但是在刺激試驗中 GH 的反應在界值水平以上。這些兒童不是典型的 GH 缺乏，而是 GH/IGF 軸可 能異常，在排除影響 IGF-I  合成或作用的全身性疾病后，可以考慮 GH治療。

對診斷有 GHD 的兒童，都應當進行下丘腦-垂體區(qū)域的腦部 MRI（或 CT 掃描）。 結論：嚴重 GHD 的診斷通常是簡單的，因為存在很明確的臨床、生長學、生物化學和放射學的異常。然而，中度 GHD 的診斷可能相伴有 IGF 軸內正常值和正常 MRI。仔細觀察對 GH 治療的反 應是非常重要的，特別是在中度GHD 的病人。

GHD 兒童的治療

診斷后，應當盡可能地對證實為 GHD 的病人進行重組 hGH 治療。GHD 治療的主要目的正常化 兒童期的身高，并達到正常的成年身高。對于生長正常的顱咽管瘤和 GHD 的病人，為了代謝和身體 組成的益處、增強青春期的生長，也應當考慮以 GH 治療。目前，關于 GHRH、GH  促分泌素和儲 庫型 GH 的應用資料還不足以推薦其用于 GHD 治療。

GH 劑量：應在每天晚上皮下注射 GH，以 mg（或微克 ug）/kg/day 表示劑量，肥胖病人應考慮 ug/m2/day 表示，常規(guī)劑量范圍在 25-50ug/kg/day。在這種劑量范圍內，已經(jīng)清楚地證實了治療前 2 年內身高生長速度的劑量-反應關系。在特定的情況下，可能需要較高的劑量。可使用生長反應預測 模型確定不同個體的適宜劑量，生長反應預測模型正在研究中。

GH 治療的監(jiān)測：應當由兒科內分泌專家、兒科醫(yī)師和初級保健醫(yī)生常規(guī)跟蹤 GHD 兒童，每 3-6 個月進行一次。在 GHD 兒童的監(jiān)測中，測定 GH 治療的生長反應是最重要的參數(shù)。在臨床上，使用身 高的增長和身高速度的變化來評價對 GH 的反應。為了達到可比較的目的，應當以每年身高 SD 的增 加表示數(shù)據(jù)。為保證病人的依從和安全，要監(jiān)測血清 IGF-I 和 IGFBP-3 水平，雖然它們和生長反應 的相關不總是那么好。支持使用血漿瘦素和骨的標志物監(jiān)測 GH 治療的資料尚不充分。常規(guī)監(jiān)測 GH 抗體對 GHD 治療無應用價值。對接受  GH 治療的兒童無需常規(guī)測量血脂譜和禁食胰島素水平。

影響對 GH 治療反應的因素：要做各種努力在盡可能小的年齡上進行診斷和治療。在青春期開始 前，以 GH 治療使身高達到最大增長是非常重要的。如果做到了這一點，就不必要調整青春期的 GH 劑量。目前，正在評估對以較低身高進入青春期的兒童使用逐漸增大劑量或 GH 與 GnRH 激動劑結合 治療的方案。對于未自然發(fā)身的 MPHD 兒童，應當在和家長商討后，在適當?shù)臅r間啟動發(fā)身。關于性 別和身體組成在 GHD 兒童 GH 治療反應中的作用尚需進一步的研究。

MPHD 兒童的治療：對于懷疑或證實多種垂體激素分泌不足兒童的治療與單純性 GHD 兒童相 似，但要對其它缺乏激素（T4、皮質醇、性類固醇和抗利尿激素）的正確臨床鑒別、治療和監(jiān)測給 以注意。對最初診斷為單純性 GHD 者，特別是垂體后葉異位或其它發(fā)育異常，要警惕出現(xiàn) MPHD 的風險。

安全問題：GH 治療可能暴露出潛在的甲狀腺機能減退。兒童 GH 治療顯著的副作用非常罕見。 副作用包括良性顱內高血壓、發(fā)身前男性乳腺發(fā)育、關節(jié)痛和水腫。進行細致的病史和身體檢查， 可鑒別這些副作用是否出現(xiàn)。副作用的處理包括短期減小劑量或暫時停止 GH 治療。在沒有其它風險因素情況下，就不會出現(xiàn)長期 GH 治療中白血病、腦瘤復發(fā)、股骨頭骨骺滑脫或糖尿病風險增加的跡象。

向成年期治療的轉換：進入成年后，GHD 可能存在，也可能不存在。GH 有重要的合成作用， 對于成年和兒童的身體組成與健康非常重要。在達到成年身高后，要在停止 GH 治療后的 1-3 個月 內，兒科內分泌醫(yī)生應使用標準的 GH 刺激試驗，再次檢測 GH-IGF 軸，結果的評價使用 1997 年  GRS 關于成年 GHD 共識研討會定義的成年 GHD 診斷標準。對于胰島素耐受試驗是確定可進一步 GH 治療病人的強制性要求時，應進行胰島素耐受試驗。在重復試驗時，也應當也應當測量其它的 垂體激素和 IGF-I。同時，要抓住這個時機，在停止 GH 治療前后評價身體組成、骨礦物質密度和禁 食血脂與胰島素。要使用經(jīng)驗證的符合特定年齡和疾病的測定手段評價生活質量。GH 重復試驗可 能除那些嚴重的長期 MPHD、遺傳缺陷和嚴重器質性 GHD 的病人。當確定了成年 GHD 診斷時，建 議繼續(xù) GH 治療。在已知有糖尿病或惡性腫瘤風險的情況下，要謹慎考慮繼續(xù) GH 治療的決定。兒 科和成年內分泌醫(yī)生應當密切合作，與病人進行再開始治療的討論，安排好向成年 GH 替代治療的 轉換。

結論：

在最近的幾十年中已經(jīng)提出了兒童 GHD 的診斷與治療方法，目前的共識文件報告了對數(shù) 千篇已發(fā)表文獻和世界范圍內大量專家經(jīng)驗的深入的回顧與討論。顯然，許多關于 GHD 診斷與治療 臨床研究仍有待完成，毫無疑問，解決這一重要問題的方法也將得到不斷的修改。能在未來幾年內 修訂這篇聲明即是批準該文件的 GRS 以及兒科內分泌學會和其他團體的目的。

腳注

該共識指南得到下述國際學會的簽署批準：歐洲兒科內分泌學會藥物與治療委員會和勞森-威爾金斯 兒科內分泌學會，以及澳大利亞兒科內分泌團體委員會，日本兒科內分泌學會，拉丁美洲兒科內分泌學會。

參考文獻

略