（全文較長，約1.5萬字，將分兩篇連載，這是本文的第一篇）

Fre′de′ric Brioude1,2,3,4, Je′ro?me Bouligand1,3,4, Se′verine Trabado1,3,4, Bruno Francou1,3,4, Sylvie Salenave2,4, Peter Kamenicky1,2,4, Sylvie Brailly-Tabard1,3,4, Philippe Chanson1,2,4, Anne Guiochon-Mantel1,3,4 and Jacques Young1,2,4

1Universite′ Paris-Sud 11 and INSERM U 693, Faculte′ de Me′decine Paris Sud, F-94276 Le Kremlin Bice?tre, France, 2Service d’Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Centre Hospitalier Universitaire de Bice?tre, 78 rue du Ge′ne′ral Leclerc, F-94275 Le Kremlin Bice?tre, France, 3Service de Ge′ne′tique Mole′culaire, Pharmacoge′ne′tique et Hormonologie, Le Kremlin Bice?tre, France and 4Centre Hospitalier Universitaire de Bice?tre, Assistance Publique Ho?pitaux de Paris, F-94275 Le Kremlin Bice?tre, France  

摘要

先天性低促性腺激素性腺功能減退（Congenital hypogonadotropic hypogonadism, CHH)起因于異常促性腺激素分泌，以損害青春期發(fā)育為特征。CHH由GNRH釋放缺陷或是垂體內(nèi)促性腺物質(zhì)細胞功能障礙所致。與CHH有關的遺傳異常的鑒別提供了生殖軸發(fā)育、成熟和功能關鍵路徑的重要觀點。Kallmann綜合癥中，CHH與GNRH神經(jīng)元個體發(fā)生以及嗅覺缺失或減退有關，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Kallmann綜合癥的五種基因突變。

在多種垂體激素缺乏或復雜綜合病癥的CHH中，促性腺激素缺乏是伴隨的、或是更復雜的內(nèi)分泌疾病或非內(nèi)分泌疾病的一個方面，已有研究報告了影響GNRH和/或促性腺激素分泌的其它突變。

通常CHH表型與單純促性腺激素分泌缺乏緊密聯(lián)系。這些病人沒有不依賴于促性腺激素和性類固醇缺乏的相關征兆和激素缺乏，而僅是單純CHH。在某些家庭病例，是由于遺傳改變，影響GNRH分泌（GNRH1, GPR54/KISS1R,TAC3和TACR3突變)，或影響促性腺激素細胞(GNRHR)的GNRH敏感性。少數(shù)Kallmann綜合癥或綜合癥形式的CHH病人也看來像是單純CHH，但是緊密聯(lián)系臨床的、家庭的和遺傳學研究可以再確定這種疾病的診斷，對于輔助生殖醫(yī)學的遺傳咨詢具有重要作用。

本綜述針對發(fā)表的單純CHH病例，報告臨床的和內(nèi)分泌特征、遺傳學病因和基因型-表型的關系。

European Journal of Endocrinology. 2010, 162: 835–851.

前言

先天性低促性腺激素性腺功能減退（Congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH)，某些作者也稱為特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退，是男女孩青春期障礙的病因，通常是由于兩種垂體促性腺激素-LH和FSH分泌不足，阻礙了促性腺激素軸生理激活期正常的睪丸/卵巢內(nèi)分泌與外分泌的功能。根據(jù)民間和軍事醫(yī)院病人系列，CHH的發(fā)病率男在1/4000至1/10000，是女性發(fā)病率的2-5倍（表1），但對女性可能低估了發(fā)病率。單純的或外表單純形式的CHH（病人本身不能自身發(fā)現(xiàn)嗅覺缺失或減退的Kallmann綜合癥）通常在青春期或成年期因青春期發(fā)育不完全或缺乏才被發(fā)現(xiàn)，這樣的病人占內(nèi)分泌醫(yī)生診治病人的大部分。

有更復雜綜合癥狀的病人很少由成年內(nèi)分泌醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，而常常是在兒童期因為性腺外表現(xiàn)由兒科醫(yī)生診斷，例如GH缺乏或多發(fā)性垂體激素缺乏引起的身高生長延遲、腎上腺障礙、或肥胖、以及神經(jīng)學疾病，這些疾病在青春期前出現(xiàn)并表現(xiàn)明顯。

近20年來，根據(jù)遺傳學和病理生理學特征逐漸對CHH進行了分類?？傮w來講，現(xiàn)在CHH被分類為繼發(fā)于促性腺激素軸和特定GNRH神經(jīng)元發(fā)育異常（個體發(fā)生）的不同形式。其范例為Kallmann綜合癥，一般同時出現(xiàn)CHH和嗅覺缺失，最近對這種綜合癥進行了全面的綜述。

最多的CHH亞組病人的表型（包括隱睪癥）可完全由出生前后促性腺激素和性類固醇缺乏來解釋，幾乎與Kallmann綜合癥或其它綜合癥所觀察到的嗅覺疾病無關。這些CHH病例繼發(fā)于單純的神經(jīng)內(nèi)分泌信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)功能性異常，不存在已知的下丘腦-垂體-促性腺激素軸發(fā)育性或解剖性的疾病。

無論其病因和機制如何，也根據(jù)對脈沖式GNRH處理的反應對CHH分類。這種方法將下丘腦GNRH分泌異常引起的下丘腦性促性腺激素缺乏與GNRH反應異常引起的垂體促性腺激素缺乏區(qū)分開來。

幾年前，根據(jù)異常自發(fā)性LH分泌的性質(zhì)提出了神經(jīng)內(nèi)分泌分類。本文中，將無脈沖式LH分泌的的病人與LH脈沖頻率或幅度減小的病人，以及只在夜間LH分泌的病人加以區(qū)別。因為發(fā)現(xiàn)了幾種遺傳性缺陷，以及對CHH病理生理學機制了解的進展，在一種綜合癥形式的病人可見特定的LH分泌特征，例如Kallmann綜合癥或有正常嗅覺的單純CHH。由于不同的機制，LH分泌特征缺乏CHH分類的特異性。此外，費用昂貴和費時的方法的診斷意義也不大，目前僅用于臨床研究的目的。

臨床表現(xiàn)

在CHH男子，包括最嚴重受累的病人，不存在性別的不確定，雖然有時表現(xiàn)出生長不足，但這些病人都有典型的外生殖器官。泌尿生殖竇的男性化依賴于胎盤人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）刺激胎兒間質(zhì)細胞分泌睪酮，hCG是這些病人妊娠期間正常分泌的垂體外促性腺激素。

男孩很少在青春期前被診斷出CHH，而是通常根據(jù)新生兒期的單側(cè)或雙側(cè)隱睪診斷。這些病例可以6月齡前的激素測定來證實，因為這時期是唯一的睪酮和促性腺激素不足的兒童期。如果確定了6月齡后“生理性”促性腺激素缺乏，根據(jù)隱睪癥和/小陰莖只能得出疑似診斷，因有時與特定病因提示癥狀有關。例如，對于有嗅覺缺失和鏡像運動的青春期前病人，可能被懷疑為Kallmann綜合癥，特別是在有陽性家族病史的情況下。后者可經(jīng)遺傳學分析證實，當家族已經(jīng)鑒別出突變時，這種分析是很容易的。但這種綜合癥，特別是常染色體形式的綜合癥，必須謹慎預測可能的成年期促性腺激素表型，因為，甚至在同一家族中，一定突變存在表型的可變性。

在大部分病例，在女13歲和男14歲后，青春期發(fā)育不完全或不出現(xiàn)，那么將存在有CHH的可能性。如果青春期延遲同時有隱睪癥或小陰莖，或是在18歲以后繼續(xù)存在，那么這種診斷的可能性就很大。當在年齡較大而診斷為CHH時，因腎上腺正常分泌的雄性激素在外周轉(zhuǎn)換成睪酮，病人可能已有陰毛，可能使無經(jīng)驗的醫(yī)生認為是青春期開始，而身體檢查表現(xiàn)出青春期前睪丸體積或至少為嚴重生長不足的睪丸。

根據(jù)生長形式，通?？蓪渭僀HH的病人與體質(zhì)性青春期晚出現(xiàn)病人相區(qū)分，因為前者有正常的年齡身高，而后者傾向于較矮。不同綜合癥狀表現(xiàn)對于這兩種情況的區(qū)分很有幫助，否則存在困難。對于有隱睪癥和/小陰莖的嚴重CHH病人容易診斷，而對部分或中間形式的病人，僅根據(jù)臨床更加難以與體質(zhì)性青春期晚出現(xiàn)區(qū)分開。

在未治療的CHH病人可見男子乳腺發(fā)育，但是，通常發(fā)生在以hCG或超生理劑量睪酮治療時。在這種情況下，睪酮的芳香化可能導致睪酮∶雌二醇比例減小。因為腎上腺雄性激素分泌與促性腺激素軸無關，因而單純性CHH病人腎上腺雄性激素分泌正常，所以腎上腺雄性激素也導致男子乳腺發(fā)育在理論上也是可能的。

似乎僅少數(shù)病人受累于不完全性先天性促性腺激素缺乏，以一定程度的男性化和男子乳腺發(fā)育為特征，而且睪丸體積在4ml以上或甚至接近正常。但是，隨分子遺傳學的發(fā)展，家族性遺傳研究和親屬測序已經(jīng)能夠診斷出未自發(fā)就醫(yī)的很不完全形式的病人，以及有中等臨床和內(nèi)分泌異常的病人。

在兒童期身高生長正常的所有CHH病人，盡管無青春期生長突增，身高生長延遲也很少是表現(xiàn)癥狀。相反地，長骨骺不閉合解釋了這些病人時常出現(xiàn)的類無睪外表和相對較高的身高。當在成年期發(fā)現(xiàn)促性腺激素缺乏時，也常見骨成熟延遲、骨量減少和骨質(zhì)疏松。

在約30年前，在幾例病人確定了所謂的可逆形式，主要是在男性Kallmann綜合癥病人。開始時根據(jù)臨床確定， Quinton et al.在1999年和最近的Raivio et al.根據(jù)UK病人系列，詳細描述了其臨床和激素特點。在KAL1, FGFR1, GNRH 受體基因 (GNRHR) , 以及PROKR2突變病人證實了它的存在。可逆形式與脈沖式促性腺激素很晚激活有關，由于GNRH脈沖發(fā)生器和/或促性腺激素細胞激活晚，促性腺激素分泌隨時間進展而得到改善。如果未進行內(nèi)分泌治療或睪酮處理，睪丸體積增加，那么就可能是這種臨床變異體。

在嗅覺正常并無可鑒別突變的病人，20歲以前出現(xiàn)這些可逆形式時，將難以和體質(zhì)性青春期晚出現(xiàn)者相區(qū)別。

90%以上的女性CHH病例是通過原發(fā)性閉經(jīng)所發(fā)現(xiàn)的。乳房發(fā)育可能高度可變；通常出現(xiàn)乳房發(fā)育，有時幾乎正常。同樣，陰毛可能缺如、稀少或甚至正常。在女性常見的這些不完全形式可能解釋了低估的女性發(fā)病率。迄今，僅在少數(shù)女性報告了很輕微表現(xiàn)形式的病例，因單純的持續(xù)不排卵而發(fā)現(xiàn)CHH，然而雌二醇分泌與子宮內(nèi)膜發(fā)育相一致，表現(xiàn)為孕酮處理后開始出血，以及存在月經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)。在自然懷孕女性也已經(jīng)報告了這些減輕癥狀的疾病表現(xiàn)。

對于嗅覺正常并無可鑒別突變的散發(fā)CHH女性，其難點是與功能失調(diào)性下丘腦性閉經(jīng)的鑒別診斷。對于有提示HH的激素特征的，但無嗅覺缺失或減退或可鑒別的遺傳異常的原發(fā)性閉經(jīng)女性，在排除低體重，飲食失調(diào)、過度活動和慢性基礎疾病后，必須謹慎考慮CHH，必須跟蹤隨訪這些病人，根據(jù)其身體組成重復估價促性腺激素軸和排卵機制。當體重或體重指數(shù)（BMI）在正常值下限時，也可以使用身體脂肪指標篩查功能失調(diào)性下丘腦性閉經(jīng)。

激素測定調(diào)查

在男性，根據(jù)低血漿總睪酮水平、同時LH和FSH水平下降來診斷低促性腺激素性性功能減退。完全性促性腺激素缺乏病人很容易診斷，大部分病人的總睪酮水平低于1ng/ml（3.467nmol/l）或0.5ng/ml，促性腺激素缺乏病人的另外一種睪丸激素-抑制素B也是低的。在CHH，這就說明FSH缺乏所決定的塞爾托利細胞（Sertolian cell）功能不足。但是，抑制素B并非是低促性腺激素陽性診斷的充分敏感性指標，因為在不完全性病人可能是正常的。然而，當以睪丸體積修正時，抑制素B可為促性腺激素損害程度提供有價值的信息。

循環(huán)抗-繆勒激素濃度保持在青春期前水平是男性CHH的另一個特征，反應了缺乏睪丸內(nèi)睪酮引起的青春期睪丸成熟。但是，因這種塞爾托利細胞激素的復雜調(diào)節(jié)-與睪丸睪酮和FSH的調(diào)節(jié)方向相反，如用于診斷需非常精細的了解，尚待進一步的估價。

雖然GNRH試驗在廣泛使用，但因成本效益一般，對其實用價值產(chǎn)生了許多的異議。的確，GNRH試驗未能比當代測定方法提供更多的關于基礎促性腺激素水平的診斷信息。此外，也不能說明下丘腦或垂體源的促性腺激素缺乏：在CHH病人和青春期后HH病人，對于完全性下丘腦性促性腺激素缺乏可能是陰性結(jié)果，而對不完全垂體性缺乏則為陽性。先天性促性腺激素缺乏病人對GNRH試驗的反應高度可變，并通常依賴于男性睪丸萎縮和女性乳房發(fā)育所反映的缺乏嚴重程度。因此，完全缺乏并睪丸體積在2ml以下的男性，反應通常很微弱或無反應，而部分缺乏并睪丸體積在6ml以上的男性反應可能為陽性，甚至有超常的LH。總之，GNRH試驗更多的用來證實臨床上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的先天性促性腺激素缺乏的嚴重程度，而不用于陽性診斷。

CHH女性病人的血漿雌二醇濃度通常較低，有時接近檢測下限。雌二醇濃度似乎與乳房發(fā)育相關：在乳房無發(fā)育者，循環(huán)雌二醇濃度很低（通常不可檢測），而當乳房發(fā)育超過B2期時，使用敏感的測定方法可以檢測到雌二醇。青春期發(fā)育與促性腺激素濃度之間存在類似的關系：在乳房無發(fā)育時促性腺激素濃度很低或不可檢測，在乳房B3或B4發(fā)育期時，促性腺激素濃度可接近正常月經(jīng)女性初期卵泡時相的水平。

在做出可靠的單純先天性促性腺激素缺乏診斷之前，必須檢查垂體前葉的功能，以免遺漏高催乳素血癥、全部垂體前葉功能不全，或可能與部分CHH綜合癥形式有關的內(nèi)分泌疾病。

在無隱睪癥和嗅覺缺失情況下，原發(fā)性青少年血色素沉積癥可能與CHH相似。因此，應排除鐵過多，測量血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和系數(shù)可排除原發(fā)性青少年血色素沉積癥。

腦和嗅球磁共振成像（MRI）有益于CHH的診斷。雖然特發(fā)性嗅覺正常CHH的MRI總是正常的，但MRI可以排除下丘腦-垂體區(qū)域的膨大、侵潤或畸形疾病。在搜索卡爾曼綜合癥癥狀中，MRI也可用來分析嗅球和裂溝（單側(cè)或雙側(cè)發(fā)育不全，以及裂溝的消退），例如，當不能進行半量的嗅覺測量時。MRI也可用于檢查其它解剖學結(jié)構(gòu)，例如，可能與卡爾曼綜合癥或Gordon Holmes綜合癥有關的胼胝體和小腦。

卡爾曼綜合癥的腎臟超聲檢查有特別的意義，因為可發(fā)現(xiàn)腎臟的畸形或發(fā)育不全，特別是在KAL1異常的病人，而單純CHH病人則總是正常的。睪丸和內(nèi)生殖器官的超聲檢查對于準確確定睪丸體積，評價精囊和輸精管有很大的價值，如果存在異常，可能需要進行不育治療。

在女性骨盆超聲可以確定與促性腺激素缺乏嚴重程度有關的子宮大小、以及子宮內(nèi)膜厚度、卵巢大小和卵泡數(shù)量和大小。

單純性非綜合癥的CHH

在確定病人為這類疾病之前，必須先進行細致的身體檢查和家族史調(diào)查，以排除輕微的綜合癥形式。病情檢查必須全面，并包括嗅覺半定量估價（嗅覺測量法），因與嗅覺完全缺失不同，簡單的訪談難以檢測出嗅覺減退。也應當詢問病人的家庭，如果可能，可鑒別出以前未發(fā)現(xiàn)的嗅覺缺陷。這樣做是重要的，因為通過廣泛使用系統(tǒng)的調(diào)查方法和受累家庭的突變篩查，可鑒別出開始認為無癥狀的或貌似單純CHH的，但實際為不完全或完全嗅覺缺失的攜帶突變的親屬。仔細檢查外耳和聽覺也是重要的，以排除可能被誤認為非綜合癥CHH或卡爾曼綜合癥的輕微CHARGE綜合癥。

垂體GNRH抵抗和GNRH基因功能喪失突變引起的CHH

GNRHR基因缺陷是最早鑒別出的非綜合癥CHH的病因。我們實驗室中對單純CHH病人編碼GNRHR基因的系統(tǒng)分析，使我們在1997年發(fā)現(xiàn)引起一名男性及其非同宗姐妹GNRHR功能喪失的突變，二者為有正常嗅覺的不完全性CHH。雖然病人及其另外一名姐妹是雜合子并有正常的表型，但這兩名病人為復合雜合子，說明是隱性常染色體遺傳疾病。位于細胞外第一環(huán)路的Glu106Arg突變部分抑制了GNRH與其受體的結(jié)合。相反，位于第三胞內(nèi)環(huán)路C端部分的Arg262Glu突變并未改變GNRH的親和力，而是影響了信號轉(zhuǎn)導。

自首次報告以來，在完全和不完全促性腺激素缺乏男女受試者，報告了許多家族性和散發(fā)性促性腺激素缺乏和GMRHR突變病例，圖1。

所鑒別出的相對大量病人可以確立GNRHR信號轉(zhuǎn)導抑制程度與不完全或完全性CHH之間，以及與對外源性GNRH脈動處理的急性或長期陽性、陰性反應之間的基因型-表型關系。但是，在無關受試者，甚至在有相同突變和不同程度促性腺激素缺乏的家庭，體外受體功能研究結(jié)果與臨床表型之間存在沖突。當表型嚴重和非脈沖式LH分泌時，GNRHR突變病人最一致的特征是對GNRH脈沖處理的垂體抵抗。這種激素特征可將這些病人與GPR54/KISS1R, TAC3, 或 TACR3突變的病人區(qū)分開來，因為后者病人，甚至在嚴重程度下，也對外源性GNRH有高度敏感性，就如同我們將下面所討論的那樣。在GNRHR突變的和不完全促性腺激素缺乏的CHH病人，可能自然脈沖式釋放LH，但脈沖幅度表現(xiàn)可能低于正常。類似地，高劑量GNRH可能引起不完全性病人的反應，并且LH脈沖幅度增加。有這樣的一個病例，脈動式GNRH處理后獲得了妊娠。在我們最初報告的這名女性病例中，在克羅米芬處理后，兩次排卵并成功相繼妊娠。這種反應提出了病人促性腺激素細胞受到由克羅米芬引起的內(nèi)源性GNRH分泌增加的可能性，盡管她有部分受體功能障礙。

GNRHR突變似乎是家族性嗅覺正常CHH最常見的病因，在某些病人系列中出現(xiàn)率接近40%，很少發(fā)現(xiàn)散發(fā)病例（5%以下）。

在大部分早期報告中，GNRHR缺陷包括引起氨基酸置換的點突變而導致受體功能障礙，特異影響配體結(jié)合或信號轉(zhuǎn)導，未改變GNRH與受體的結(jié)合。引起移碼或提前終止密碼子的突變很少見，但至今為止尚無真正GNRHR1缺失的報告。

GNRHR1點突變分布于全部受體編碼序列，包括NH2終端、跨膜區(qū)域2-7、細胞外環(huán)1和2、細胞內(nèi)環(huán)3。已經(jīng)鑒別出兩個突變熱點-Gln106Arg 和 Arg262Gln突變。在不完全性和完全性CHH病人，已經(jīng)報告了GNRHR的六種純合子和十種復合雜合子突變。在異種細胞系統(tǒng)的17種GNRHR突變的體外表達證明，某些突變是完全非功能性的(Glu90Lys, Ala129Asp, Arg139His, Ser168Arg, Ala171Thr, Cys200Tyr, Ser217Arg, Leu266Arg, Cys279Tyr, Pro320Leu, 和 Leu314Xstop)，而其它突變的功能程度可變(Asn10Lys, Asn10Lys_Gln11Lys, Thr32Ile, Gln106Arg, Arg262Gln, and Tyr284Cys)。

關于GNRHR1功能的損害，雖然早期在體表達研究提出了突變僅改變了分子的特異功能（配體結(jié)合、受體激活、或與耦合效應器相互作用），但Michael Conn實驗室的一些研究結(jié)果對這些簡單化的觀點提出了挑戰(zhàn)，指出了GNRHR蛋白質(zhì)錯誤折疊和因此的錯誤指向是導致人類GNRHR（hGNRHR）功能喪失的機制。在令人關注的綜述中，這個研究組總結(jié)了導致這個結(jié)論的實驗數(shù)據(jù)，解釋了這些研究是如何揭示了以前未被懷疑的hGHRHR突變。此外，他們也提供了挑戰(zhàn)傳統(tǒng)基因型-表型關系研究關于突變體hGNRHR結(jié)構(gòu)分別表達的數(shù)據(jù)，提示一定復合雜合子表型與功能喪失程度主要由較少嚴重受累的等位基因所確定。他們證明了這種假設未考慮到一定hGNRHR突變體對其它人的潛在顯性負效應。