青春期延遲：?jiǎn)沃行拇罅坎±盗蟹治?/h4>
Ines L. Sedlmeyer and Mark R. Palmert
Division of Endocrinology, Department of Medicine, Children’s Hospital (I.L.S., M.R.P.), Boston, Massachusetts 02115; and Reproductive Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital (M.R.P.), Boston, Massachusetts 02114
不管青春期延遲的臨床重要性如何，對(duì)這種疾病的了解受到了缺乏病因?qū)W和誘病因素的大量病例系列的研究。我們完成一項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的回顧性研究，研究數(shù)據(jù)來(lái)自我們?cè)\所1996年1月至1999年7月青春期延遲青少年（≤18歲）（n=232受試者，男158，女74）。主要親屬青春期開始時(shí)間家族史分類為陰性，至少青有春期延遲趨勢(shì)（發(fā)育≥1SD）或診斷為延遲（發(fā)育≥2SD）。
青春期延遲最普遍的病因是體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（CD），有53%的受試者受累（男63%，女30%）。其余受試者可分為四類：19%的受試者有與青春期發(fā)育延遲有關(guān)的基礎(chǔ)疾?。üδ苄缘痛傩韵偌に匦韵贆C(jī)能減退，F(xiàn)HH）；12%的受試者為永久性低促性腺激素性腺機(jī)能減退；3%的受試者為永久性高促性腺激素性腺機(jī)能減退。類似于CD，F(xiàn)HH男性占多數(shù)，而其它類型疾病兩性別受累相同或女性占多數(shù)。在我們的病例系列中，有50種不同病因?qū)е虑啻浩谘舆t。在122名CD中95名病例和45名FHH中25名病例的一級(jí)親屬可進(jìn)行青春期時(shí)間家族史分類。分析揭示，77%的CD和64%的FHH家庭至少有青春期延遲的趨勢(shì)，38%的CD和44%的FHH家庭診斷為青春期延遲。父母雙親都貢獻(xiàn)于陽(yáng)性家庭史。在CD和FHH組中的陽(yáng)性家庭比率大約是其它受試者的兩倍。在所有受試者中，F(xiàn)HH受試者有最為明顯的生長(zhǎng)延遲，女孩的骨齡更為延遲。在男孩類似生活年齡上，CD和FHH以陰毛發(fā)育和骨齡更加延遲于其它診斷疾病組受試者為特征。雖然CD與體瘦相關(guān)，但22%的受試者的生活年齡BMI SD分值≥85th百分位數(shù)。這些超重的受試者與其它CD組病人不同：骨齡延遲較少，身高較少受累。最后，我們的分析提示，在有或無(wú)活動(dòng)過(guò)度的注意力缺失癥與青春期延遲之間可能存在聯(lián)系。我們的研究提供了導(dǎo)致青春期延遲的不同疾病及其發(fā)病率的有價(jià)值的資料。結(jié)果強(qiáng)調(diào)了對(duì)青春期延遲青少年，評(píng)價(jià)其家庭史的重要性。而且，我們的病例系列數(shù)據(jù)為揭示特發(fā)性青春期延遲機(jī)制提供了線索，并得出了某些FHH和CD受試者所見(jiàn)青春期延遲可能部分源于類似的基礎(chǔ)生理學(xué)的假設(shè)。
J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(4): 1613-1620.
青春期延遲定義為，在大于人群平均數(shù)以上2~2.5 SDS年齡時(shí)（女孩13歲，男孩14歲）未出現(xiàn)性成熟最初征兆。在大部分病例，青春期延遲不是由于基礎(chǔ)疾病，而是處于青春期時(shí)間正常范圍的極端，這種發(fā)育的形式指得是體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（constitutional delay of growth and maturation, CD）。雖然CD較為普遍，但是一種除外疾病后的診斷，因?yàn)樵S多基礎(chǔ)疾病延遲或不出現(xiàn)青春期。
以前，描述大量青春期延遲的年輕成年人的病因和臨床特征的研究很少。由于只針對(duì)了延遲的青春期，而沒(méi)有包括病例系列寬大生殖內(nèi)分泌異常，或是由于僅包括了少數(shù)病例，或是單一性別，所以大部分的研究都存在局限性。因此，雖然存在許多軼事經(jīng)驗(yàn)，但很少有有助于指導(dǎo)醫(yī)生評(píng)價(jià)青春期延遲青少年的不同疾病發(fā)病率的數(shù)據(jù)。
因?yàn)檎{(diào)節(jié)青春期開始的因素仍然難以捉摸，所以重要的是，要盡可能地描述青春期時(shí)間的自然變異。對(duì)CD疾病更全面的了解的基礎(chǔ)上,可能會(huì)得出可能控制青春期的新看法。例如，雖然CD具有遺傳基礎(chǔ)，但很少有研究以大量CD受試者評(píng)價(jià)家族傾向的形式和發(fā)病率，也很少對(duì)青春期晚發(fā)育遺傳傾向是否是某些全身性疾病青少年青春期延遲的基礎(chǔ)這一感興趣的問(wèn)題進(jìn)行研究。
為了進(jìn)一步提供青春期延遲病因和易感因素，我們綜合分析了1996~1999年兒童醫(yī)院內(nèi)分泌門診青春期延遲病人的記錄，報(bào)告232名病例的特征。
受試者和方法
受試者人群
使用內(nèi)分泌科和院內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)，我們鑒別出兒童醫(yī)院1996~1999年內(nèi)分泌門診中青春期延遲青少年(≤18歲)。為了尋找未存于數(shù)據(jù)庫(kù)的患者，也參看門診預(yù)約記錄，確定是否符合研究標(biāo)準(zhǔn)。13歲女孩乳房未發(fā)育、男孩14歲睪丸未增大（睪丸長(zhǎng)度<2.5 cm或體積 <4 cc)進(jìn)入病例系列。分析的受試者為232名。在回顧性圖表觀察中，難以完全核實(shí)受試者主訴。但是，現(xiàn)有數(shù)據(jù)中絕大部分主訴為青春期延遲和緩慢的線性生長(zhǎng)。在亞組受試者，根據(jù)已知的基礎(chǔ)疾病監(jiān)測(cè)性腺功能。
方案與方法
檢查記錄得到了臨床研究委員會(huì)的批準(zhǔn)。數(shù)據(jù)包括生活年齡（CA）、骨齡（BA）、體重（WT）、體重指數(shù)（BMI）、Tanner發(fā)育分期、睪丸體積以及FSH和LH水平。此外，也記錄基礎(chǔ)疾病的診斷評(píng)價(jià)、并發(fā)疾病病史、父母身高和青春期延遲家族史。
內(nèi)分泌科對(duì)所有病人發(fā)送詳細(xì)的病史問(wèn)卷，包括疾病以及兄弟姐妹、父母、祖父母的青春期時(shí)間。此外，最初的隨訪史和身體檢查包括有詳細(xì)的家庭成員疾病和青春期時(shí)間譜系。使用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行青春期時(shí)間家庭史分類，在一級(jí)親屬和家庭成員分類為：至少存在青春期延遲傾向（超過(guò)平均數(shù)≥1SD，男在13歲后青春期開始，和/或15歲后生長(zhǎng)突增；女14歲后初潮）；或診斷為青春期延遲（超過(guò)平均數(shù)≥2SD，男14歲后青春期開始，和/或16歲后生長(zhǎng)突增；女15歲后初潮）。
根據(jù)臨床病史和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的確證，我們將無(wú)基礎(chǔ)疾病或內(nèi)分泌疾病的、生長(zhǎng)速度與縱向生長(zhǎng)圖表病例曲線延遲相一致的受試者分類為CD。如果鑒別出并不導(dǎo)致永久性高或低促性腺激素性腺機(jī)能減退的基礎(chǔ)疾病時(shí)，分類為功能性低促性腺激素性腺功能減退(functional hypogonadotropic hypogonadism，F(xiàn)HH)。CD組的92%男孩和91%的女孩自發(fā)青春期發(fā)育，F(xiàn)HH組的87%男孩和91%女孩自發(fā)青春期發(fā)育。其它受試者沒(méi)有追蹤數(shù)據(jù)，也都無(wú)長(zhǎng)期追蹤數(shù)據(jù)來(lái)估價(jià)成年期性功能。雖然有少數(shù)CD和FHH亞組自發(fā)青春期發(fā)育的數(shù)據(jù)可能使診斷不確定，但我們選擇了能夠確定的受試者進(jìn)入研究分析，因?yàn)椋?）保持研究人群的完整性，2）無(wú)臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)不能區(qū)分有無(wú)自發(fā)青春期。而且，排除無(wú)自發(fā)青春期證明的受試者并未改變研究結(jié)果。
低促性腺激素性腺功能減退受試者有已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和/或低促性腺激素水平(男: LH, 0.3±0.4IU/l; FSH 0.7±1.0IU/l; 女: LH, 0.6±0.6IU/l; FSH, 1.3±1.4IU/l)。而高促性腺激素性腺功能減退受試者有已知的性腺疾病和/或高水平促性腺激素(男: LH, 21.4±11.3IU/l; FSH, 49.9±27.0IU/l；女: LH 32.3±20.9IU/l; FSH 104.2±61.3IU/l)。因?yàn)長(zhǎng)H和FSH測(cè)定是臨床評(píng)價(jià)的一部分，而且不是使用一個(gè)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)完成的，所以未報(bào)告參考范圍。有性類固醇數(shù)據(jù)的受試者數(shù)量太少，所以未能包括。
父母身高中值有由公式[(母HT±13 cm) + 父HT]/2計(jì)算。使用2000年疾病控制中心發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算HT、WT和BMI的SD分值。
統(tǒng)計(jì)分析
數(shù)據(jù)以平均數(shù)±SD表示。使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)確定不同組間臨床特征的顯著性。應(yīng)用Shapiro-Wilks W檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)生活年齡BMI SD分值的正態(tài)性。雙尾P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平。
結(jié)果
病例系列由158名男（平均年齡15.1 ± 0.9歲）和74名女（平均年齡14.5 ± 1.4歲）組成。如圖1和表1~3所示，青春期延遲病因分為5類。雖然男性病人居多，但CD是男女最普遍的疾病病因。在232名病人中，診斷如下：CD病人122名（53%）；FHH病人45名（19%）；永久性低促性腺激素性腺功能減退（Hypo H）29名（12%）；永久性高促性腺激素性腺功能減退（Hyper H）30名（13%）；有6名病人的青春期延遲不能清晰分類（3%）。
圖2和表4分別為不同診斷組病人的臨床特征。雖然相當(dāng)可變，但營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)損害評(píng)價(jià)表明，F(xiàn)HH組病人的年齡HT、WT和BMI SD分值低于Hypo H和 Hyper H組病人的結(jié)合數(shù)據(jù)(HT,P = 0.004；WT，P = 0.001；BMI，P = 0.0007),CD組病人處于二者之間。所有診斷組病人的骨齡均延遲，但女孩延遲比男孩更顯著(女孩平均延遲2.7±1.6歲；男孩平均延遲1.9±1.2歲；P < 0.0001；表4)。在男孩類似年齡時(shí)，CD和FHH陰毛發(fā)育和骨齡比其它診斷組更加延遲(平均陰毛發(fā)育等級(jí)，CD組2.0±0.8; FHH組1.8 0.8; Hypo H和Hyper H結(jié)合組2.9±1.3；CD組或FHH組與Hypo H和Hyper H結(jié)合組比較 P < 0.001) （Hypo H和Hyper H結(jié)合組平均骨齡延遲 1.0±1.3；CD或FHH組與Hypo H和Hyper H結(jié)合組比較 P < 0.01)
表5為CD和FHH病人一級(jí)親屬青春期時(shí)間家族史數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，父母雙親都貢獻(xiàn)于男女孩陽(yáng)性家族史。在122名CD受試者中，有95名病人數(shù)據(jù)可進(jìn)行家族史分類，其中77%的病人有青春期延遲傾向（在平均數(shù)上≥1SD）陽(yáng)性家族史，38%的病人有青春期延遲（在平均數(shù)上≥2SD）陽(yáng)性家族史。許多病例的家族史甚至擴(kuò)大到了核心家庭之外，舉例說(shuō)明見(jiàn)圖3。
圖1. 男女青春期延遲病人的疾病診斷類別的分布.
?。ㄆ渌鼮椴荒芮逦诸惒∪?，男包括有促性腺激素未升高以及14/15染色體融合的Wolfram綜合癥；女包括有Noonan綜合癥、CHARGE聯(lián)合證（一種發(fā)育延遲和骨畸形，促性腺激素未升高的卵巢生殖障礙綜合癥）
在45名FHH病例中，有25名病人一級(jí)親屬可進(jìn)行青春期時(shí)間家族史分類。其中64%的病例有至少青春期延遲傾向陽(yáng)性家族史，44%的病人有青春期延遲陽(yáng)性家族史。重要的是，青春期發(fā)育晚的傾向明顯來(lái)自于FHH家庭內(nèi)慢性疾病史。在大部分情況下，有青春期晚發(fā)育病史的家庭成員未出現(xiàn)慢性疾病。CD和FHH組中陽(yáng)性家族史的比例大約是我們病例系列中其它受試者（36%的家庭青春期延遲傾向和24%的家庭青春期延遲）的2倍。
CD受試者中BMI SD分值頻數(shù)為非正態(tài)分布(P = 0.001)，而是呈現(xiàn)雙峰形式，有一部分受試者（男25名，女2名；占CD組的22%）超重（生活年齡BMI SD分值≥85th百分位數(shù)，圖4）。82%的超重受試者數(shù)據(jù)證明自發(fā)青春期發(fā)育，其余18%受試者沒(méi)有跟蹤數(shù)據(jù)。超重的CD受試者的骨齡比其余CD組受試者的延遲程度較小(分別平均延遲1.4±1.1歲和2.1±1.1歲；P = 0.005)，身高也較少受累(年齡身高HT SD分值分別為 ?1.1±1.1和?2.1±0.9；P < 0.00001)。骨齡延遲減少意味著，肥胖受試者骨齡比預(yù)期的青春期中骨齡提前(肥胖受試者生活年齡15±0.6歲時(shí)平均骨齡為13.6±1.0歲，非肥胖受試者在生活年齡14.9±1.0歲時(shí)平均骨齡為12.7±1.3歲)。 
最后，我們觀察到，CD和FHH組中有或無(wú)活動(dòng)過(guò)度注意力缺失癥(ADD/ADHD)與青春期延遲之間可能存在聯(lián)系。在男性，CD組中17%的受試者和FHH組中19%的受試者診斷為ADD/ADHD。其發(fā)生率與一般人群中估計(jì)的4~12%和我們系列中其它診斷組病人的11%發(fā)生率相似。這種聯(lián)系幾乎是排他性地存在于男孩之中，在我們病例系列的74名女孩中，僅有2名診斷為ADD/ADHD。食欲抑制藥物與青春期延遲之間為觀察到一致性的關(guān)聯(lián)。僅57%的ADD/ADHD受試者在以藥物治療，35%的有ADD/ADHD的男性CD受試者肥胖。
討論
我們對(duì)三級(jí)保健中心評(píng)價(jià)的大量青春期延遲青少年病例系列進(jìn)行了廣泛的觀察。因?yàn)槲覀兊闹饕康氖沁M(jìn)一步了解導(dǎo)致青春期延遲的因素（并取得調(diào)節(jié)人類青春期時(shí)間機(jī)制的更進(jìn)一步的看法），我們未包括在正常時(shí)間范圍內(nèi)開始青春期而后來(lái)出現(xiàn)異常進(jìn)程的受試者。我們承認(rèn)，我們病例中的某些疾病類型的受試者可能是不充分的，因?yàn)槲覀兊臋C(jī)構(gòu)有其它特定的計(jì)劃，神經(jīng)性厭食或特納綜合癥要接受護(hù)理保健。此外，我們也未包括我們?cè)\所在圍產(chǎn)期和兒童期中期作出診斷的受試者（例如特納綜合癥），以及未出現(xiàn)青春期延遲的受試者。雖然我們有許多CD受試者，但可能并不具充分的代表性，因?yàn)樵S多病程不復(fù)雜的青少年可能在社區(qū)診所進(jìn)行處理，因而我們僅包括了符合我們青春期延遲標(biāo)準(zhǔn)的CD受試者。相反地，由于與Dana Farber腫瘤研究所的關(guān)系，來(lái)自腫瘤或腫瘤治療的青春期延遲受試者較多。盡管如此，我們認(rèn)為，我們的研究提供了有關(guān)青春期延遲病因和誘因的極其有價(jià)值的數(shù)據(jù)。
雖然CD和FHH受試者明顯表現(xiàn)出男性為多數(shù)，但這可能在某種程度上與轉(zhuǎn)診偏差有關(guān)。雖然睪酮與雌性激素缺乏存在不同的影響，但轉(zhuǎn)診偏差的可能性得到了女孩有更大骨齡延遲，并有更大生長(zhǎng)不足研究結(jié)果的支持，這就說(shuō)明在轉(zhuǎn)診時(shí)女孩受累可能比男孩更為嚴(yán)重。我們懷疑女孩有更大生長(zhǎng)不足的傾向來(lái)源于未確診的營(yíng)養(yǎng)素缺乏，因?yàn)樗麄兊纳钅挲g和骨齡BMI SD分值相對(duì)地受到了保護(hù)。在CD和FHH組中的男性優(yōu)勢(shì)與其它診斷類別組有所不同，在其它診斷組中兩性別受累受試者相同，甚至女性更多一些。因此，盡管轉(zhuǎn)診可能引起混淆，但在CD和FHH受試者中所見(jiàn)的男性優(yōu)勢(shì)是顯著的，可能很好地表現(xiàn)出了這種疾病病因的線索。男性優(yōu)勢(shì)也可見(jiàn)于先天性特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退，對(duì)于這種疾病病因的了解也可對(duì)CD有進(jìn)一步的了解，反之亦然。
在CD和FHH疾病組，青春期發(fā)育延遲的遺傳傾向是普遍的，父母都貢獻(xiàn)于陽(yáng)性家族史。遺憾的是，除了回憶之外還不能獲得這種重要的病史資料，這就不可避免地使數(shù)據(jù)引入了不準(zhǔn)確的成分。但是，即使回憶資料也是有價(jià)值的，因?yàn)橛醒芯刻崾驹谑录l(fā)生幾十年后，75%~90%的女性也記得初潮年齡，50%的女性記得住青春期生長(zhǎng)突增年齡。因?yàn)槲覀冏⒁獾剑S多家庭成員青春期發(fā)育顯著晚于平均數(shù)，但尚不足以符合青春期延遲診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以我們將家族史分類為青春期延遲傾向和青春期延遲兩類。30%~50%的CD和FHH受試者有陽(yáng)性青春期延遲家族史，當(dāng)放寬延遲標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，陽(yáng)性百分?jǐn)?shù)增加到56%~79%。這個(gè)結(jié)果可能也提供了CD和FHH組青春期延遲病因的線索，提示了可變的外顯率，或?qū)е峦ㄟ^(guò)父母共同貢獻(xiàn)或通過(guò)后代更復(fù)雜的遺傳機(jī)制而使延遲更加嚴(yán)重的假設(shè)。
雖然兩組可能部分的重疊，但有趣地看到CD和FHH受試者傾向于男性，并有陽(yáng)性青春期延遲發(fā)育家族史。一般來(lái)說(shuō)，兩組中的男孩比其它疾病組受試者有更大程度上的陰毛發(fā)育和骨齡延遲，可能也表現(xiàn)出相對(duì)延遲的腎上腺功能初現(xiàn)。這種類似的特征提出，某些FHH受試者青春期延遲的生理基礎(chǔ)部分類似于CD。也存在FHH組鑒別出基礎(chǔ)疾病更可能引起易感亞組青春期延遲的可能性。尚需前瞻性研究進(jìn)一步探索陽(yáng)性家族史對(duì)FHH受試者青春期延遲病因的意義。
CD青少年相對(duì)體瘦，在我們病例系列中的大部分病例也是如此。我們CD組受試者的超重結(jié)果并不奇怪，因?yàn)樵谝话闳巳悍逝职l(fā)生率在逐漸增加。另一方面，如果體瘦是CD的病因之一，那么我們和其它研究組觀察到了肥胖CD亞組才是奇怪的。雖然瘦素更精細(xì)調(diào)節(jié)女性生殖內(nèi)分泌功能（與我們女性受試者肥胖發(fā)生率較低相一致的假設(shè)）是可能的，但肥胖CD受試者卻與瘦素啟動(dòng)青春期發(fā)育的作用有某些矛盾的。這是因?yàn)槲覀兊氖茉囌哂信c脂肪組織增加有關(guān)的相對(duì)較高的瘦素水平，但都不存在與瘦素缺乏或瘦素受體功能障礙有關(guān)的病態(tài)肥胖。曾有假設(shè)，過(guò)多的瘦素水平抑制下丘腦-垂體-性腺軸，但這種情況存在于我們中等肥胖的受試者身上是非常不可能的。我們也必須考慮，超重受試者所見(jiàn)的青春期延遲是否源于典型CD受試者之外的不同病因。但是，這些受試者都不存在已知與性腺功能減退有關(guān)的綜合癥（例如普拉德-威利綜合癥），而且 后來(lái)證實(shí)絕大部分受試者自發(fā)青春期發(fā)育。
我們應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎解釋ADD/ADHD與青春期延遲之間的關(guān)系。ADD/ADHD的診斷是通過(guò)圖表檢驗(yàn)得到的，在第三級(jí)保健中心接受治療的個(gè)體中比例可能增高，補(bǔ)償青春期延遲和矮身高的過(guò)程可能導(dǎo)致不真實(shí)的高診斷率，而且尚未證明這種聯(lián)系是因果關(guān)系。盡管如此，我們想知道這種可能的關(guān)聯(lián)是否提供了了解CD和FHH疾病青春期延遲生理基礎(chǔ)的線索。在這點(diǎn)上，有趣的是在特發(fā)性青春期延遲肥胖病人小樣本的研究中，也發(fā)現(xiàn)了伴隨的行為異常高發(fā)生率。此外，其它研究組報(bào)告，ADD/ADHD導(dǎo)致與使用精神調(diào)節(jié)藥物無(wú)關(guān)的生長(zhǎng)不足。前瞻性研究將有助于確定所觀察到的這種關(guān)系的意義，說(shuō)明ADD/ADHD基礎(chǔ)機(jī)制與控制青春期開始的因素之間是否存在聯(lián)系。
總之，我們的數(shù)據(jù)指出，雖然CD是青春期延遲的最普遍的病因，但無(wú)疑應(yīng)當(dāng)對(duì)基礎(chǔ)疾病和家族傾向進(jìn)行充分估價(jià)。我們希望，根據(jù)我們的病因、性別優(yōu)勢(shì)和遺傳傾向研究得出的看法將會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)研究，而對(duì)特發(fā)性青春期延遲有最終了解。這種疾病顯然具有遺傳成分，遺傳學(xué)研究的新進(jìn)展可能提供給我們了解青春期時(shí)間調(diào)節(jié)因素的手段。
返回列表
Ines L. Sedlmeyer and Mark R. Palmert
Division of Endocrinology, Department of Medicine, Children’s Hospital (I.L.S., M.R.P.), Boston, Massachusetts 02115; and Reproductive Endocrine Unit, Massachusetts General Hospital (M.R.P.), Boston, Massachusetts 02114
不管青春期延遲的臨床重要性如何，對(duì)這種疾病的了解受到了缺乏病因?qū)W和誘病因素的大量病例系列的研究。我們完成一項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的回顧性研究，研究數(shù)據(jù)來(lái)自我們?cè)\所1996年1月至1999年7月青春期延遲青少年（≤18歲）（n=232受試者，男158，女74）。主要親屬青春期開始時(shí)間家族史分類為陰性，至少青有春期延遲趨勢(shì)（發(fā)育≥1SD）或診斷為延遲（發(fā)育≥2SD）。
青春期延遲最普遍的病因是體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（CD），有53%的受試者受累（男63%，女30%）。其余受試者可分為四類：19%的受試者有與青春期發(fā)育延遲有關(guān)的基礎(chǔ)疾?。üδ苄缘痛傩韵偌に匦韵贆C(jī)能減退，F(xiàn)HH）；12%的受試者為永久性低促性腺激素性腺機(jī)能減退；3%的受試者為永久性高促性腺激素性腺機(jī)能減退。類似于CD，F(xiàn)HH男性占多數(shù)，而其它類型疾病兩性別受累相同或女性占多數(shù)。在我們的病例系列中，有50種不同病因?qū)е虑啻浩谘舆t。在122名CD中95名病例和45名FHH中25名病例的一級(jí)親屬可進(jìn)行青春期時(shí)間家族史分類。分析揭示，77%的CD和64%的FHH家庭至少有青春期延遲的趨勢(shì)，38%的CD和44%的FHH家庭診斷為青春期延遲。父母雙親都貢獻(xiàn)于陽(yáng)性家庭史。在CD和FHH組中的陽(yáng)性家庭比率大約是其它受試者的兩倍。在所有受試者中，F(xiàn)HH受試者有最為明顯的生長(zhǎng)延遲，女孩的骨齡更為延遲。在男孩類似生活年齡上，CD和FHH以陰毛發(fā)育和骨齡更加延遲于其它診斷疾病組受試者為特征。雖然CD與體瘦相關(guān)，但22%的受試者的生活年齡BMI SD分值≥85th百分位數(shù)。這些超重的受試者與其它CD組病人不同：骨齡延遲較少，身高較少受累。最后，我們的分析提示，在有或無(wú)活動(dòng)過(guò)度的注意力缺失癥與青春期延遲之間可能存在聯(lián)系。我們的研究提供了導(dǎo)致青春期延遲的不同疾病及其發(fā)病率的有價(jià)值的資料。結(jié)果強(qiáng)調(diào)了對(duì)青春期延遲青少年，評(píng)價(jià)其家庭史的重要性。而且，我們的病例系列數(shù)據(jù)為揭示特發(fā)性青春期延遲機(jī)制提供了線索，并得出了某些FHH和CD受試者所見(jiàn)青春期延遲可能部分源于類似的基礎(chǔ)生理學(xué)的假設(shè)。
J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(4): 1613-1620.
青春期延遲定義為，在大于人群平均數(shù)以上2~2.5 SDS年齡時(shí)（女孩13歲，男孩14歲）未出現(xiàn)性成熟最初征兆。在大部分病例，青春期延遲不是由于基礎(chǔ)疾病，而是處于青春期時(shí)間正常范圍的極端，這種發(fā)育的形式指得是體質(zhì)性生長(zhǎng)和青春期延遲（constitutional delay of growth and maturation, CD）。雖然CD較為普遍，但是一種除外疾病后的診斷，因?yàn)樵S多基礎(chǔ)疾病延遲或不出現(xiàn)青春期。
以前，描述大量青春期延遲的年輕成年人的病因和臨床特征的研究很少。由于只針對(duì)了延遲的青春期，而沒(méi)有包括病例系列寬大生殖內(nèi)分泌異常，或是由于僅包括了少數(shù)病例，或是單一性別，所以大部分的研究都存在局限性。因此，雖然存在許多軼事經(jīng)驗(yàn)，但很少有有助于指導(dǎo)醫(yī)生評(píng)價(jià)青春期延遲青少年的不同疾病發(fā)病率的數(shù)據(jù)。
因?yàn)檎{(diào)節(jié)青春期開始的因素仍然難以捉摸，所以重要的是，要盡可能地描述青春期時(shí)間的自然變異。對(duì)CD疾病更全面的了解的基礎(chǔ)上,可能會(huì)得出可能控制青春期的新看法。例如，雖然CD具有遺傳基礎(chǔ)，但很少有研究以大量CD受試者評(píng)價(jià)家族傾向的形式和發(fā)病率，也很少對(duì)青春期晚發(fā)育遺傳傾向是否是某些全身性疾病青少年青春期延遲的基礎(chǔ)這一感興趣的問(wèn)題進(jìn)行研究。
為了進(jìn)一步提供青春期延遲病因和易感因素，我們綜合分析了1996~1999年兒童醫(yī)院內(nèi)分泌門診青春期延遲病人的記錄，報(bào)告232名病例的特征。
受試者和方法
受試者人群
使用內(nèi)分泌科和院內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)，我們鑒別出兒童醫(yī)院1996~1999年內(nèi)分泌門診中青春期延遲青少年(≤18歲)。為了尋找未存于數(shù)據(jù)庫(kù)的患者，也參看門診預(yù)約記錄，確定是否符合研究標(biāo)準(zhǔn)。13歲女孩乳房未發(fā)育、男孩14歲睪丸未增大（睪丸長(zhǎng)度<2.5 cm或體積 <4 cc)進(jìn)入病例系列。分析的受試者為232名。在回顧性圖表觀察中，難以完全核實(shí)受試者主訴。但是，現(xiàn)有數(shù)據(jù)中絕大部分主訴為青春期延遲和緩慢的線性生長(zhǎng)。在亞組受試者，根據(jù)已知的基礎(chǔ)疾病監(jiān)測(cè)性腺功能。
方案與方法
檢查記錄得到了臨床研究委員會(huì)的批準(zhǔn)。數(shù)據(jù)包括生活年齡（CA）、骨齡（BA）、體重（WT）、體重指數(shù)（BMI）、Tanner發(fā)育分期、睪丸體積以及FSH和LH水平。此外，也記錄基礎(chǔ)疾病的診斷評(píng)價(jià)、并發(fā)疾病病史、父母身高和青春期延遲家族史。
內(nèi)分泌科對(duì)所有病人發(fā)送詳細(xì)的病史問(wèn)卷，包括疾病以及兄弟姐妹、父母、祖父母的青春期時(shí)間。此外，最初的隨訪史和身體檢查包括有詳細(xì)的家庭成員疾病和青春期時(shí)間譜系。使用這些數(shù)據(jù)進(jìn)行青春期時(shí)間家庭史分類，在一級(jí)親屬和家庭成員分類為：至少存在青春期延遲傾向（超過(guò)平均數(shù)≥1SD，男在13歲后青春期開始，和/或15歲后生長(zhǎng)突增；女14歲后初潮）；或診斷為青春期延遲（超過(guò)平均數(shù)≥2SD，男14歲后青春期開始，和/或16歲后生長(zhǎng)突增；女15歲后初潮）。
根據(jù)臨床病史和試驗(yàn)數(shù)據(jù)的確證，我們將無(wú)基礎(chǔ)疾病或內(nèi)分泌疾病的、生長(zhǎng)速度與縱向生長(zhǎng)圖表病例曲線延遲相一致的受試者分類為CD。如果鑒別出并不導(dǎo)致永久性高或低促性腺激素性腺機(jī)能減退的基礎(chǔ)疾病時(shí)，分類為功能性低促性腺激素性腺功能減退(functional hypogonadotropic hypogonadism，F(xiàn)HH)。CD組的92%男孩和91%的女孩自發(fā)青春期發(fā)育，F(xiàn)HH組的87%男孩和91%女孩自發(fā)青春期發(fā)育。其它受試者沒(méi)有追蹤數(shù)據(jù)，也都無(wú)長(zhǎng)期追蹤數(shù)據(jù)來(lái)估價(jià)成年期性功能。雖然有少數(shù)CD和FHH亞組自發(fā)青春期發(fā)育的數(shù)據(jù)可能使診斷不確定，但我們選擇了能夠確定的受試者進(jìn)入研究分析，因?yàn)椋?）保持研究人群的完整性，2）無(wú)臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)不能區(qū)分有無(wú)自發(fā)青春期。而且，排除無(wú)自發(fā)青春期證明的受試者并未改變研究結(jié)果。
低促性腺激素性腺功能減退受試者有已知的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和/或低促性腺激素水平(男: LH, 0.3±0.4IU/l; FSH 0.7±1.0IU/l; 女: LH, 0.6±0.6IU/l; FSH, 1.3±1.4IU/l)。而高促性腺激素性腺功能減退受試者有已知的性腺疾病和/或高水平促性腺激素(男: LH, 21.4±11.3IU/l; FSH, 49.9±27.0IU/l；女: LH 32.3±20.9IU/l; FSH 104.2±61.3IU/l)。因?yàn)長(zhǎng)H和FSH測(cè)定是臨床評(píng)價(jià)的一部分，而且不是使用一個(gè)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)完成的，所以未報(bào)告參考范圍。有性類固醇數(shù)據(jù)的受試者數(shù)量太少，所以未能包括。
父母身高中值有由公式[(母HT±13 cm) + 父HT]/2計(jì)算。使用2000年疾病控制中心發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算HT、WT和BMI的SD分值。
統(tǒng)計(jì)分析
數(shù)據(jù)以平均數(shù)±SD表示。使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)確定不同組間臨床特征的顯著性。應(yīng)用Shapiro-Wilks W檢驗(yàn)來(lái)檢驗(yàn)生活年齡BMI SD分值的正態(tài)性。雙尾P<0.05為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平。
結(jié)果
病例系列由158名男（平均年齡15.1 ± 0.9歲）和74名女（平均年齡14.5 ± 1.4歲）組成。如圖1和表1~3所示，青春期延遲病因分為5類。雖然男性病人居多，但CD是男女最普遍的疾病病因。在232名病人中，診斷如下：CD病人122名（53%）；FHH病人45名（19%）；永久性低促性腺激素性腺功能減退（Hypo H）29名（12%）；永久性高促性腺激素性腺功能減退（Hyper H）30名（13%）；有6名病人的青春期延遲不能清晰分類（3%）。
圖2和表4分別為不同診斷組病人的臨床特征。雖然相當(dāng)可變，但營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)損害評(píng)價(jià)表明，F(xiàn)HH組病人的年齡HT、WT和BMI SD分值低于Hypo H和 Hyper H組病人的結(jié)合數(shù)據(jù)(HT,P = 0.004；WT，P = 0.001；BMI，P = 0.0007),CD組病人處于二者之間。所有診斷組病人的骨齡均延遲，但女孩延遲比男孩更顯著(女孩平均延遲2.7±1.6歲；男孩平均延遲1.9±1.2歲；P < 0.0001；表4)。在男孩類似年齡時(shí)，CD和FHH陰毛發(fā)育和骨齡比其它診斷組更加延遲(平均陰毛發(fā)育等級(jí)，CD組2.0±0.8; FHH組1.8 0.8; Hypo H和Hyper H結(jié)合組2.9±1.3；CD組或FHH組與Hypo H和Hyper H結(jié)合組比較 P < 0.001) （Hypo H和Hyper H結(jié)合組平均骨齡延遲 1.0±1.3；CD或FHH組與Hypo H和Hyper H結(jié)合組比較 P < 0.01)
表5為CD和FHH病人一級(jí)親屬青春期時(shí)間家族史數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，父母雙親都貢獻(xiàn)于男女孩陽(yáng)性家族史。在122名CD受試者中，有95名病人數(shù)據(jù)可進(jìn)行家族史分類，其中77%的病人有青春期延遲傾向（在平均數(shù)上≥1SD）陽(yáng)性家族史，38%的病人有青春期延遲（在平均數(shù)上≥2SD）陽(yáng)性家族史。許多病例的家族史甚至擴(kuò)大到了核心家庭之外，舉例說(shuō)明見(jiàn)圖3。
圖1. 男女青春期延遲病人的疾病診斷類別的分布.
?。ㄆ渌鼮椴荒芮逦诸惒∪?，男包括有促性腺激素未升高以及14/15染色體融合的Wolfram綜合癥；女包括有Noonan綜合癥、CHARGE聯(lián)合證（一種發(fā)育延遲和骨畸形，促性腺激素未升高的卵巢生殖障礙綜合癥）
在45名FHH病例中，有25名病人一級(jí)親屬可進(jìn)行青春期時(shí)間家族史分類。其中64%的病例有至少青春期延遲傾向陽(yáng)性家族史，44%的病人有青春期延遲陽(yáng)性家族史。重要的是，青春期發(fā)育晚的傾向明顯來(lái)自于FHH家庭內(nèi)慢性疾病史。在大部分情況下，有青春期晚發(fā)育病史的家庭成員未出現(xiàn)慢性疾病。CD和FHH組中陽(yáng)性家族史的比例大約是我們病例系列中其它受試者（36%的家庭青春期延遲傾向和24%的家庭青春期延遲）的2倍。
CD受試者中BMI SD分值頻數(shù)為非正態(tài)分布(P = 0.001)，而是呈現(xiàn)雙峰形式，有一部分受試者（男25名，女2名；占CD組的22%）超重（生活年齡BMI SD分值≥85th百分位數(shù)，圖4）。82%的超重受試者數(shù)據(jù)證明自發(fā)青春期發(fā)育，其余18%受試者沒(méi)有跟蹤數(shù)據(jù)。超重的CD受試者的骨齡比其余CD組受試者的延遲程度較小(分別平均延遲1.4±1.1歲和2.1±1.1歲；P = 0.005)，身高也較少受累(年齡身高HT SD分值分別為 ?1.1±1.1和?2.1±0.9；P < 0.00001)。骨齡延遲減少意味著，肥胖受試者骨齡比預(yù)期的青春期中骨齡提前(肥胖受試者生活年齡15±0.6歲時(shí)平均骨齡為13.6±1.0歲，非肥胖受試者在生活年齡14.9±1.0歲時(shí)平均骨齡為12.7±1.3歲)。
最后，我們觀察到，CD和FHH組中有或無(wú)活動(dòng)過(guò)度注意力缺失癥(ADD/ADHD)與青春期延遲之間可能存在聯(lián)系。在男性，CD組中17%的受試者和FHH組中19%的受試者診斷為ADD/ADHD。其發(fā)生率與一般人群中估計(jì)的4~12%和我們系列中其它診斷組病人的11%發(fā)生率相似。這種聯(lián)系幾乎是排他性地存在于男孩之中，在我們病例系列的74名女孩中，僅有2名診斷為ADD/ADHD。食欲抑制藥物與青春期延遲之間為觀察到一致性的關(guān)聯(lián)。僅57%的ADD/ADHD受試者在以藥物治療，35%的有ADD/ADHD的男性CD受試者肥胖。
討論
我們對(duì)三級(jí)保健中心評(píng)價(jià)的大量青春期延遲青少年病例系列進(jìn)行了廣泛的觀察。因?yàn)槲覀兊闹饕康氖沁M(jìn)一步了解導(dǎo)致青春期延遲的因素（并取得調(diào)節(jié)人類青春期時(shí)間機(jī)制的更進(jìn)一步的看法），我們未包括在正常時(shí)間范圍內(nèi)開始青春期而后來(lái)出現(xiàn)異常進(jìn)程的受試者。我們承認(rèn)，我們病例中的某些疾病類型的受試者可能是不充分的，因?yàn)槲覀兊臋C(jī)構(gòu)有其它特定的計(jì)劃，神經(jīng)性厭食或特納綜合癥要接受護(hù)理保健。此外，我們也未包括我們?cè)\所在圍產(chǎn)期和兒童期中期作出診斷的受試者（例如特納綜合癥），以及未出現(xiàn)青春期延遲的受試者。雖然我們有許多CD受試者，但可能并不具充分的代表性，因?yàn)樵S多病程不復(fù)雜的青少年可能在社區(qū)診所進(jìn)行處理，因而我們僅包括了符合我們青春期延遲標(biāo)準(zhǔn)的CD受試者。相反地，由于與Dana Farber腫瘤研究所的關(guān)系，來(lái)自腫瘤或腫瘤治療的青春期延遲受試者較多。盡管如此，我們認(rèn)為，我們的研究提供了有關(guān)青春期延遲病因和誘因的極其有價(jià)值的數(shù)據(jù)。
雖然CD和FHH受試者明顯表現(xiàn)出男性為多數(shù)，但這可能在某種程度上與轉(zhuǎn)診偏差有關(guān)。雖然睪酮與雌性激素缺乏存在不同的影響，但轉(zhuǎn)診偏差的可能性得到了女孩有更大骨齡延遲，并有更大生長(zhǎng)不足研究結(jié)果的支持，這就說(shuō)明在轉(zhuǎn)診時(shí)女孩受累可能比男孩更為嚴(yán)重。我們懷疑女孩有更大生長(zhǎng)不足的傾向來(lái)源于未確診的營(yíng)養(yǎng)素缺乏，因?yàn)樗麄兊纳钅挲g和骨齡BMI SD分值相對(duì)地受到了保護(hù)。在CD和FHH組中的男性優(yōu)勢(shì)與其它診斷類別組有所不同，在其它診斷組中兩性別受累受試者相同，甚至女性更多一些。因此，盡管轉(zhuǎn)診可能引起混淆，但在CD和FHH受試者中所見(jiàn)的男性優(yōu)勢(shì)是顯著的，可能很好地表現(xiàn)出了這種疾病病因的線索。男性優(yōu)勢(shì)也可見(jiàn)于先天性特發(fā)性低促性腺激素性腺功能減退，對(duì)于這種疾病病因的了解也可對(duì)CD有進(jìn)一步的了解，反之亦然。
在CD和FHH疾病組，青春期發(fā)育延遲的遺傳傾向是普遍的，父母都貢獻(xiàn)于陽(yáng)性家族史。遺憾的是，除了回憶之外還不能獲得這種重要的病史資料，這就不可避免地使數(shù)據(jù)引入了不準(zhǔn)確的成分。但是，即使回憶資料也是有價(jià)值的，因?yàn)橛醒芯刻崾驹谑录l(fā)生幾十年后，75%~90%的女性也記得初潮年齡，50%的女性記得住青春期生長(zhǎng)突增年齡。因?yàn)槲覀冏⒁獾剑S多家庭成員青春期發(fā)育顯著晚于平均數(shù)，但尚不足以符合青春期延遲診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以我們將家族史分類為青春期延遲傾向和青春期延遲兩類。30%~50%的CD和FHH受試者有陽(yáng)性青春期延遲家族史，當(dāng)放寬延遲標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，陽(yáng)性百分?jǐn)?shù)增加到56%~79%。這個(gè)結(jié)果可能也提供了CD和FHH組青春期延遲病因的線索，提示了可變的外顯率，或?qū)е峦ㄟ^(guò)父母共同貢獻(xiàn)或通過(guò)后代更復(fù)雜的遺傳機(jī)制而使延遲更加嚴(yán)重的假設(shè)。
雖然兩組可能部分的重疊，但有趣地看到CD和FHH受試者傾向于男性，并有陽(yáng)性青春期延遲發(fā)育家族史。一般來(lái)說(shuō)，兩組中的男孩比其它疾病組受試者有更大程度上的陰毛發(fā)育和骨齡延遲，可能也表現(xiàn)出相對(duì)延遲的腎上腺功能初現(xiàn)。這種類似的特征提出，某些FHH受試者青春期延遲的生理基礎(chǔ)部分類似于CD。也存在FHH組鑒別出基礎(chǔ)疾病更可能引起易感亞組青春期延遲的可能性。尚需前瞻性研究進(jìn)一步探索陽(yáng)性家族史對(duì)FHH受試者青春期延遲病因的意義。
CD青少年相對(duì)體瘦，在我們病例系列中的大部分病例也是如此。我們CD組受試者的超重結(jié)果并不奇怪，因?yàn)樵谝话闳巳悍逝职l(fā)生率在逐漸增加。另一方面，如果體瘦是CD的病因之一，那么我們和其它研究組觀察到了肥胖CD亞組才是奇怪的。雖然瘦素更精細(xì)調(diào)節(jié)女性生殖內(nèi)分泌功能（與我們女性受試者肥胖發(fā)生率較低相一致的假設(shè)）是可能的，但肥胖CD受試者卻與瘦素啟動(dòng)青春期發(fā)育的作用有某些矛盾的。這是因?yàn)槲覀兊氖茉囌哂信c脂肪組織增加有關(guān)的相對(duì)較高的瘦素水平，但都不存在與瘦素缺乏或瘦素受體功能障礙有關(guān)的病態(tài)肥胖。曾有假設(shè)，過(guò)多的瘦素水平抑制下丘腦-垂體-性腺軸，但這種情況存在于我們中等肥胖的受試者身上是非常不可能的。我們也必須考慮，超重受試者所見(jiàn)的青春期延遲是否源于典型CD受試者之外的不同病因。但是，這些受試者都不存在已知與性腺功能減退有關(guān)的綜合癥（例如普拉德-威利綜合癥），而且 后來(lái)證實(shí)絕大部分受試者自發(fā)青春期發(fā)育。
我們應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎解釋ADD/ADHD與青春期延遲之間的關(guān)系。ADD/ADHD的診斷是通過(guò)圖表檢驗(yàn)得到的，在第三級(jí)保健中心接受治療的個(gè)體中比例可能增高，補(bǔ)償青春期延遲和矮身高的過(guò)程可能導(dǎo)致不真實(shí)的高診斷率，而且尚未證明這種聯(lián)系是因果關(guān)系。盡管如此，我們想知道這種可能的關(guān)聯(lián)是否提供了了解CD和FHH疾病青春期延遲生理基礎(chǔ)的線索。在這點(diǎn)上，有趣的是在特發(fā)性青春期延遲肥胖病人小樣本的研究中，也發(fā)現(xiàn)了伴隨的行為異常高發(fā)生率。此外，其它研究組報(bào)告，ADD/ADHD導(dǎo)致與使用精神調(diào)節(jié)藥物無(wú)關(guān)的生長(zhǎng)不足。前瞻性研究將有助于確定所觀察到的這種關(guān)系的意義，說(shuō)明ADD/ADHD基礎(chǔ)機(jī)制與控制青春期開始的因素之間是否存在聯(lián)系。
總之，我們的數(shù)據(jù)指出，雖然CD是青春期延遲的最普遍的病因，但無(wú)疑應(yīng)當(dāng)對(duì)基礎(chǔ)疾病和家族傾向進(jìn)行充分估價(jià)。我們希望，根據(jù)我們的病因、性別優(yōu)勢(shì)和遺傳傾向研究得出的看法將會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)研究，而對(duì)特發(fā)性青春期延遲有最終了解。這種疾病顯然具有遺傳成分，遺傳學(xué)研究的新進(jìn)展可能提供給我們了解青春期時(shí)間調(diào)節(jié)因素的手段。