對(duì)生長遲緩和生長追趕的再認(rèn)識(shí)
摘要
近半個(gè)世紀(jì)以來，隨經(jīng)濟(jì)狀況向好，中國兒童生長狀況顯著改善，并呈現(xiàn)了與國際一致的青春發(fā)育年齡提前的年代趨勢(shì)。由于兒科醫(yī)學(xué)界對(duì)此并非都有清晰認(rèn)識(shí)，加上家長對(duì)子女身高期望值不切實(shí)際地增高，使兒科臨床面臨醫(yī)學(xué)與社會(huì)問題雙重挑戰(zhàn)并產(chǎn)生了對(duì)生長發(fā)育問題診治的偏移。本文將聚焦于當(dāng)前體格生長和青春發(fā)育問題臨床診治現(xiàn)狀及誤區(qū)，簡要評(píng)述生長發(fā)育的規(guī)范評(píng)估和對(duì)生長遲緩和青春發(fā)育問題的規(guī)范診治。
近半個(gè)世紀(jì)以來，我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況向好，兒童生長狀況顯著改善。2015年第5次全國7歲以下兒童體格調(diào)查顯示，兒童生長潛力已獲較充分發(fā)揮，身高增長呈現(xiàn)減緩趨勢(shì)，同時(shí)呈現(xiàn)與國際一致的青春發(fā)育年齡提前的年代趨勢(shì)。但并非整個(gè)兒科醫(yī)學(xué)界對(duì)以上情況都有清晰認(rèn)識(shí)和把握，從而產(chǎn)生了對(duì)生長發(fā)育問題診治的偏移。中華兒科雜志2021年第3期發(fā)表了“兒童體格發(fā)育評(píng)估與管理臨床實(shí)踐專家共識(shí)”（以下稱“共識(shí)”）。該文綜合了兒童保健和兒科內(nèi)分泌專業(yè)的優(yōu)勢(shì)，從體格生長發(fā)育臨床診治現(xiàn)狀以及誤區(qū)的角度，在理論和實(shí)踐層面提出了指導(dǎo)意見?，F(xiàn)將對(duì)“共識(shí)”的核心問題，進(jìn)一步闡述對(duì)生長遲緩和生長追趕的正確認(rèn)識(shí)。
一、對(duì)“生長遲緩“診斷的再認(rèn)識(shí)
規(guī)范對(duì)“矮小”的判斷和處理是“共識(shí)”的首個(gè)重點(diǎn)內(nèi)容。線性生長是兒童健康的重要問題，2012年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）將兒童體格和線性生長指認(rèn)為是為評(píng)估兒童健康和社會(huì)狀況的最佳指標(biāo)，并將之列為2025年全球6大營養(yǎng)核心目標(biāo)之一。2013年WHO發(fā)布了年齡身長標(biāo)準(zhǔn)，并將之列為重要健康評(píng)估指標(biāo)。兒童體格發(fā)育是連續(xù)而復(fù)雜的動(dòng)態(tài)生物學(xué)過程，并非是呈均態(tài)的線性模式，而是經(jīng)歷了獨(dú)立又部分疊加的、動(dòng)態(tài)的、呈不同生長模式的3階段，即嬰兒期、兒童期與青春期，稱之為“三時(shí)相”?！肮沧R(shí)”強(qiáng)調(diào)了體格發(fā)育評(píng)估要點(diǎn)，列舉了國內(nèi)近年兒童體格發(fā)育臨床實(shí)踐中對(duì)“矮小”判斷的誤區(qū)，提出了進(jìn)一步規(guī)范化的建議?！肮沧R(shí)”強(qiáng)調(diào)對(duì)線性生長的規(guī)范評(píng)估必須綜合“點(diǎn)”和“線”，即生長水平和生長速度相結(jié)合，對(duì)疑似有體格發(fā)育異常兒童應(yīng)盡可能地獲取以往的體檢資料或進(jìn)行前瞻性動(dòng)態(tài)追蹤，掌握連續(xù)的6~12個(gè)月的生長軌跡。按照某年齡“點(diǎn)”的檢測(cè)值僅能判斷身高所屬水平，而生長軌跡描繪則能發(fā)現(xiàn)生長“波動(dòng)”或“偏離”。中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)兒童保健學(xué)組早在2015年就發(fā)表了“中國兒童體格生長評(píng)估建議”（以下稱“建議”），提出規(guī)范評(píng)估方式。但多年來，此舉沒能得到充分的關(guān)注和實(shí)施。部分兒童保健醫(yī)療單位和兒科醫(yī)生仍然會(huì)應(yīng)用某個(gè)體在某年齡“點(diǎn)”的測(cè)值去套用橫向表的“正常值”評(píng)估，評(píng)定為“上”“中”“下”，甚至把“均值”作為是否“正?！钡臉?biāo)準(zhǔn)，忽略了生長是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，也忽略了包括遺傳在內(nèi)的多種因素的影響?！肮沧R(shí)”還提出了當(dāng)前對(duì)“矮小”診治中某些偏移的醫(yī)療過程。比如盲目進(jìn)行生長激素激發(fā)試驗(yàn)以及盲目單憑其峰值水平診斷生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）。究其原因是在于對(duì)方法學(xué)的原理和結(jié)果判讀理解的偏移。例如認(rèn)為胰島素激發(fā)試驗(yàn)是診斷GHD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但沒能認(rèn)識(shí)到其機(jī)制是應(yīng)用胰島素誘發(fā)低血糖而引起生長激素分泌。當(dāng)胰島素不能使某些受檢者的血糖降至3.8 mmol/L以下時(shí)，就難以刺激生長激素分泌而導(dǎo)致誤診GHD。再者，僅憑生長激素激發(fā)值大于10 μg/L就診斷特發(fā)性矮身材（idiopathic short stature，ISS）也是一個(gè)重大誤區(qū)。須知，ISS的診斷也有嚴(yán)格的流程。由此引起不正確的診斷引致的不適當(dāng)應(yīng)用重組人生長激素（recombinant human growth hormone，rhGH）的醫(yī)療行為需竭力避免。
WHO相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)生長遲緩的定義是身高低于同齡、同性別標(biāo)準(zhǔn)的-2 s，而低于-3 s為嚴(yán)重生長遲緩。生長遲緩是一個(gè)綜合征，是多種病理狀況的綜合表現(xiàn)。生長是動(dòng)態(tài)的過程，故“生長遲緩”的發(fā)生也必然是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，需要?jiǎng)討B(tài)評(píng)估去發(fā)現(xiàn)和判斷的同時(shí)分析是暫時(shí)性的還是持續(xù)性的衰減性偏移，對(duì)偏移性質(zhì)的規(guī)范判斷有助于正確的病因診斷?！敖ㄗh”明確指出，發(fā)現(xiàn)生長異常時(shí)應(yīng)及時(shí)尋找可能病因，必要時(shí)轉(zhuǎn)診上一級(jí)兒童保健機(jī)構(gòu)或有關(guān)專科進(jìn)一步診治，使生長遲緩者得到及時(shí)、正確的處理，但此舉有時(shí)未能獲得很好地執(zhí)行。值得關(guān)注的是，近年來諸多家長和部分醫(yī)生將體格生長問題簡單地看作是體格“高”和“矮”的問題，甚至將之歸類于個(gè)體形象問題，引起臨床診治過程的不當(dāng)偏移甚至延誤病情，是需引起重視的嚴(yán)肅的醫(yī)學(xué)問題。
二、對(duì)“生長遲緩“的干預(yù)和療效判斷的再認(rèn)識(shí)
對(duì)于被確定為“生長遲緩”或“矮小”時(shí)如何正確干預(yù)和療效判斷也是需要認(rèn)真討論的問題。從非醫(yī)學(xué)的角度，此干預(yù)常世俗地被稱為“增高”，意即使矮小者長高。從嚴(yán)格的醫(yī)學(xué)角度，此過程應(yīng)稱之為“生長追趕”。生長追趕又被稱為“恢復(fù)性生長”。由于生長遲緩是動(dòng)態(tài)的過程，經(jīng)干預(yù)處理后的恢復(fù)性生長也必然是動(dòng)態(tài)過程?！吧L追趕”需要符合以下條件：曾有生長抑制的時(shí)段，在此期內(nèi)呈現(xiàn)生長速度下降；當(dāng)被抑制的狀態(tài)消除、緩解或被克服后呈現(xiàn)生長速度恢復(fù)或超過相應(yīng)年齡正常的速度。實(shí)現(xiàn)生長追趕需要有規(guī)范的診治過程，尤其是需要仔細(xì)探究既往生長抑制時(shí)段內(nèi)的相關(guān)事件，并非簡單地鑒別是否為生長激素缺乏，還必須關(guān)注其他原因，包括內(nèi)分泌疾病、遺傳性疾病，潛在的營養(yǎng)問題（例如供給營養(yǎng)成分比例不當(dāng)或飲食行為異常）、被認(rèn)為是“不嚴(yán)重”的慢性炎性疾病和某些特殊藥物的應(yīng)用等。對(duì)于這些生長遲緩患兒的干預(yù)，首先是處理原發(fā)病因，而非盲目使用“增高”藥物。
明確診斷是療效評(píng)估的前提和基礎(chǔ)，需要正確認(rèn)識(shí)對(duì)ISS的合理診治。ISS患者往往會(huì)難以發(fā)現(xiàn)既往有明確的生長抑制節(jié)點(diǎn)或“時(shí)段”，rhGH治療后也很難看到明顯的“生長追趕”，而GHD患兒或其他有明確使用rhGH指征的患兒，在接受rhGH治療后能產(chǎn)生顯著的“生長追趕”。2008年ISS診斷和治療的國際共識(shí)指出ISS個(gè)體接受rhGH治療后，4~7年平均成年身高增加3.5~7.5 cm。同時(shí)該國際共識(shí)也明確提出，追趕目標(biāo)是達(dá)到身高超過標(biāo)準(zhǔn)-2 s或期望值，當(dāng)生長速率<2 cm/年時(shí)建議停止治療。因此，當(dāng)對(duì)被診斷為ISS的個(gè)體啟動(dòng)rhGH治療前，醫(yī)生應(yīng)認(rèn)真地評(píng)估可能的療效和可能達(dá)到的“追趕目標(biāo)”，以專業(yè)的態(tài)度與家長認(rèn)真討論能達(dá)到的“期望值”的可能性，不宜違背科學(xué)精神盲目附和家長追求的“理想身高”。
三、對(duì)青春期身高和骨齡變化特點(diǎn)的再認(rèn)識(shí)
“共識(shí)”提出，對(duì)青春期身高及骨齡變化特點(diǎn)認(rèn)識(shí)不足是另一個(gè)體格發(fā)育臨床實(shí)踐誤區(qū)。近半個(gè)世紀(jì)以來，全球的青春發(fā)動(dòng)年齡呈現(xiàn)了提前的趨勢(shì)。但廣大民眾甚至部分醫(yī)務(wù)人員未能對(duì)此有清晰認(rèn)識(shí)，片面地認(rèn)為發(fā)育年齡提前會(huì)致成年身高減損。對(duì)此需要明確2個(gè)問題，其一是青春期“生長遲緩”的特殊性，其二是青春期提前對(duì)成年身高的影響和處理。青春期“生長遲緩”的界定與青春前期有所區(qū)別，除了和兒童期同樣的現(xiàn)測(cè)身高標(biāo)準(zhǔn)外，緣于骨齡提前所致的成年身高減損也屬于“生長遲緩”。青春期生長呈非線性，有加速—達(dá)峰—減速—停止過程，該過程由促生長素軸-性腺軸協(xié)同調(diào)控。因此，必須結(jié)合發(fā)育度（性征）和骨齡等動(dòng)態(tài)地分析生長軌跡才能對(duì)青春期生長和“生長遲緩”得出合理判斷。
并非所有的中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）患兒都會(huì)發(fā)生成年身高減損。從群體角度看發(fā)育年齡提前并沒有影響群體的成年身高。成年身高取決于3個(gè)時(shí)相內(nèi)分別所獲身高，尤其是兒童期更為重要。按群體而言，1975至2005年我國兒童期6~7歲年齡段男、女孩身高分別增加了6.0、6.7 cm，成為中國大陸人群成年身高增長的重要基礎(chǔ)［7］。同時(shí)，2004年全國流調(diào)也顯示，盡管中國女孩初潮年齡較25年前提前了2.5年，但成年身高卻增加了2.5 cm，顯示了發(fā)育年齡提前與成年身高并非呈簡單的負(fù)性關(guān)系。由于沒有全面認(rèn)識(shí)青春發(fā)育年代趨勢(shì)以及發(fā)育年齡與成年身高關(guān)系，容易產(chǎn)生對(duì)青春期生長診治中的兩個(gè)不當(dāng)偏向，即對(duì)發(fā)育年齡啟動(dòng)偏早的個(gè)體過度診斷“性早熟”以及為“改善成年身高”在沒有清晰了解促性腺激素釋放激素類似物（gonadotropin-releasing hormone analogs，GnRHa）改善身高的機(jī)制情況下，不合理地應(yīng)用GnRHa。為規(guī)范此類診治問題，必須了解青春發(fā)育、骨齡提前與成年身高減損的關(guān)系。長骨的線性生長來自生長板軟骨細(xì)胞的分化-生長和成骨（骨化和骨成熟）兩個(gè)事件的貢獻(xiàn)。在包括內(nèi)分泌激素在內(nèi)的各類因子調(diào)控下，生長板軟骨細(xì)胞經(jīng)歷了程序性增殖-分化-生長-成骨（骨化）直至生長板融合的連續(xù)過程。在青春早期，雌激素分泌較兒童期增高，它以促絲裂原的角色促進(jìn)前軟骨細(xì)胞增殖（數(shù)量增加）。經(jīng)4個(gè)增殖周期后增殖停止（前軟骨細(xì)胞儲(chǔ)備數(shù)量和固有增殖能力的限度），繼而發(fā)育為肥大軟骨細(xì)胞。其后經(jīng)由生長激素-胰島素樣生長因子1軸為主的各生長因子介導(dǎo)，肥大軟骨細(xì)胞經(jīng)歷了體積增大、進(jìn)一步分化、合成骨基質(zhì)和凋亡，繼之是成骨的發(fā)生伴同軟骨基質(zhì)鈣化直至最后生長板融合。以上復(fù)雜的程序性過程顯示，生長板前軟骨細(xì)胞貯備力的逐步耗竭以及后續(xù)的軟骨細(xì)胞程序性發(fā)育“老化”是長骨線性生長終止的組織學(xué)基礎(chǔ)和前奏。性早熟患兒過早分泌的性激素使骨成熟加速（前軟骨細(xì)胞增殖加快），臨床表現(xiàn)為骨齡提前伴線性生長加速，生長板儲(chǔ)備的前軟骨細(xì)胞增殖潛能消耗并致骨剩余生長的時(shí)間縮短，線性生長過早停止，生長與成熟關(guān)系呈負(fù)平衡而致成年身高減損。由此可以理解，骨齡提前所致預(yù)測(cè)成年身高軌跡的向下偏移同樣呈現(xiàn)衰減性生長遲緩的過程，故性早熟亦歸屬于生長遲緩的范疇。
四、對(duì)GnRHa改善身高作用的再認(rèn)識(shí)
2015年“中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)”和2019年“GnRHa應(yīng)用國際共識(shí)”明確指出，以改善CPP患者成年身高為目的的GnRHa適用指征必須同時(shí)滿足以下2條：（1）有生長潛能明顯受損（骨齡≥年齡2歲），并同時(shí)有剩余生長潛能（骨齡女孩≤11.5歲，男孩≤12.5歲）；（2）有預(yù)測(cè)成年身高低下，女孩<150 cm，男孩<160 cm或低于遺傳靶身高的-2 s。GnRHa能改善性早熟患兒的成年身高是緣于它抑制性腺分泌性激素，減緩了軟骨細(xì)胞增殖。在抑制了骨齡增長同時(shí)，線性生長從青春期生長加速狀態(tài)回落到青春前期生長速度，實(shí)現(xiàn)骨生長和骨成熟的正平衡，從而延長了可繼續(xù)生長的年限而實(shí)現(xiàn)改善成年身高的目標(biāo)。“GnRHa應(yīng)用國際共識(shí)”也明確指出，當(dāng)GnRHa治療后能在骨齡被抑制同時(shí)生長速度回落至青春前期速度時(shí)提示能有效改善成年身高。GnRHa治療也是實(shí)現(xiàn)了“追趕性”生長，是按年齡判斷的身高對(duì)按骨齡判斷的身高的追趕。因此，不能錯(cuò)誤地將患兒以骨齡提前為“代價(jià)”所致的快速生長回落至青春前期速度視作為“減速”，并視作是GnRHa的藥物不良反應(yīng)，由此超“指南”規(guī)范指證盲目聯(lián)用生長激素。同時(shí)，足夠的療程也是GnRHa實(shí)現(xiàn)追趕生長的必備要求，這也是為何“中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)”提出GnRHa的療程至少需要2年的原因。然而，大樣本研究發(fā)現(xiàn)GnRHa并不能改善所有CPP患兒的成年身高，尤其是對(duì)年齡和骨齡相對(duì)較大的兒童。骨齡越大，剩余的生長潛能越少，以抑制骨齡增長并延長生長時(shí)限去“獲取”可增加的成年身高也越少。因此在“共識(shí)”中也提出“GnRHa對(duì)身高的改善作用并不適用于所有CPP患兒，尤其對(duì)骨齡大的患兒的身高改善作用極其有限”。大骨齡CPP患兒單用GnRHa不能改善成年身高需要從骨齡和生長潛能的關(guān)系解讀。正常青春期呈現(xiàn)身高突增前往往先有相對(duì)的骨齡突增，在身高突增呈現(xiàn)后骨齡增長速度隨之回落。此線性生長加速和骨齡增長速度回落的交叉點(diǎn)男、女孩分別為13、11歲，身高突增達(dá)峰后兩者平行回落，預(yù)期剩余可增長身高占最終成年身高的比例下降。此改變緣于此時(shí)生長板內(nèi)剩余的有增殖潛力的前軟骨細(xì)胞（軟骨細(xì)胞儲(chǔ)備庫）數(shù)量，以及對(duì)生長激素-胰島素樣生長因子1軸呈現(xiàn)促生長應(yīng)答的肥大軟骨細(xì)胞數(shù)驟減，甚至該區(qū)帶已開始“骨化”，這是一個(gè)不可逆的過程。臨床上，如在管狀骨的骨骺區(qū)已見到“鈣化線”，提示不可逆的生長板融合在即。此時(shí)，包括加大生長激素劑量在內(nèi)的任何藥物都不可能逆轉(zhuǎn)骨的組織學(xué)分化進(jìn)程，使骨組織能增加線性生長。雖然國內(nèi)和國際均有對(duì)骨齡較大的患兒嘗試應(yīng)用各類改善成年身高的治療，包括GnRHa或芳香化酶抑制劑聯(lián)合生長激素等，但其確切效果以及適應(yīng)證尚無定論，有待進(jìn)一步觀察研究。因此，對(duì)于選擇改善青春后期個(gè)體成年身高的醫(yī)學(xué)處理，需要專業(yè)的個(gè)體化充分評(píng)估其達(dá)到期望的可能性，并與家長充分討論后慎重決定啟動(dòng)所選擇的處理。
綜上，兒童體格生長發(fā)育狀態(tài)是健康的重要標(biāo)記。生長是一個(gè)動(dòng)態(tài)的生物學(xué)過程，受到遺傳、內(nèi)分泌、營養(yǎng)、環(huán)境、疾病以及社會(huì)心理因素在內(nèi)的諸多因素影響。兒童體格發(fā)育評(píng)估是發(fā)現(xiàn)兒童疾病的第1站，兒童保健科及普兒科醫(yī)生需要掌握規(guī)范評(píng)估基本知識(shí)和內(nèi)分泌的基礎(chǔ)知識(shí)，對(duì)生長異常疑似內(nèi)分泌異常的兒童做好及時(shí)轉(zhuǎn)診。兒童內(nèi)分泌科醫(yī)生需要對(duì)體格發(fā)育異常兒童進(jìn)行專業(yè)的診斷評(píng)估和實(shí)施規(guī)范治療，避免藥物濫用，最終實(shí)現(xiàn)在生長發(fā)育領(lǐng)域的精準(zhǔn)醫(yī)療診治。
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