生長發(fā)育評價是兒童內(nèi)分泌疾病以及生長紊亂疾病診斷與治療監(jiān)測的重要方面，臨床醫(yī)生常以手腕部整體骨齡觀察疾病對兒童生長發(fā)育的影響。但臨床研究曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，某些疾病對兒童手腕部不同類型的骨骼有不同的影響，分類評價骨齡可能有更廣泛的用途。Tanner等^[1] 于1975年修訂TW2法骨齡標準時，考慮到橈、尺、掌指骨（radius, ulna and short bones, RUS）骨齡和腕骨（Carpal）骨齡對于某些兒童疾病可能有不同的診斷意義，而分別制訂了評價標準（TW3法），這一標準延用至今。因種族和環(huán)境因素差異，中國兒童的骨發(fā)育規(guī)律與歐美兒童不同^[2-3]，但目前尚無中國兒童RUS與Carpal骨齡比較的報告。

2003年1月至2005年12月，我們依據(jù)TW3法分別制訂了中國兒童的骨齡標準：TW3-Chinese RUS（TW3-C RUS）和TW3-Chinese Carpal（TW3-C Carpal）^{[4, 5]}。現(xiàn)依此標準，對中國兒童手腕部RUS和Carpal的骨齡差異進行觀察，為臨床應(yīng)用提供參考。

對象與方法

一、研究對象

樣本為上海市、廣州市、溫州市、大連市、石家莊市漢族健康兒童9408名，男5066名，女4342名，年齡1.5~13.5歲。在各市區(qū)選擇管理規(guī)范的中小學校、幼兒園以及婦幼保健站為抽樣點，按年齡分層整群抽樣。凡有臟器疾病以及內(nèi)分泌疾病患者、身體發(fā)育異常者、身體殘缺畸形者以及參加業(yè)余文藝、業(yè)余體校訓練的學生除外。在1.5~5歲以及男11~13.5歲、女9~11.5歲每半歲分1組，其余每歲分1組。3歲前的受試者在其出生日前后7 d之內(nèi)，其他調(diào)查對象在出生日前后15 d之內(nèi)調(diào)查取樣，拍攝左手、腕后前位X線片，測量身高、體重。各年齡組受試者例數(shù)、身高、體重數(shù)據(jù)見表1。

二、方法

    1. 分別以TW3-C RUS和TW3-C Carpal骨齡標準評價兒童骨齡。男童約在13.5歲、女童約在11.5歲即腕骨發(fā)育成熟，在接近發(fā)育成熟的年齡組內(nèi)，也有部分發(fā)育成熟者而影響計算骨齡差值的準確性，所以在統(tǒng)計分析中剔除腕骨發(fā)育成熟者。骨齡差值=TW3-C RUS骨齡減去TW3-C Carpal骨齡。

2. 以各年齡組骨齡差值的平均數(shù)和標準差描述數(shù)據(jù)分布。根據(jù)世界衛(wèi)生組織制訂兒童生長標準的經(jīng)驗^[6]，采用Box-Cox冪指數(shù)（Box-Cox power exponential distribution，BCPE)分布模型，擬合骨齡差值百分位數(shù)曲線。BCPE分布含有μ, σ, ν, τ 4個解釋變量參數(shù)，分別說明數(shù)據(jù)分布的位置（中位數(shù)），尺度（變異系數(shù)），偏度（Box-Cox轉(zhuǎn)換冪）和峰度（冪指數(shù)參數(shù)）。在R程序軟件中，應(yīng)用廣義的位置、尺度和形狀相加模型^[7]（generalized additive model for location, scale and shape，GAMLSS）計算解釋變量函數(shù)，選擇模型解釋變量的自由度。然后，根據(jù)百分位數(shù)與SD分值的對應(yīng)關(guān)系，以BCPE模型計算并繪畫出第99.9、97.8、84.1、50、15.9、2.2、0.1百分位數(shù)曲線，得到3SD、2SD、1SD、0SD、―1SD、―2SD、―3SD的Z分值評價圖表。

3. 擬合優(yōu)度的檢驗。以Q檢驗和擬合的百分位數(shù)曲線下樣本例數(shù)的百分數(shù)檢驗?zāi)Ｐ蛿M合優(yōu)度。統(tǒng)計量Q1～Q4有顯著性時分別說明模型參數(shù)μ, σ, ν和τ不適合。Z1～ Z4檢驗?zāi)挲g組的殘數(shù)（residuals）分布絕對值大于2時差異有統(tǒng)計學意義，分別說明殘數(shù)的平均數(shù)，標準差，偏度和峰度與正態(tài)分布不符。

結(jié)  果

    一、各年齡組TW3-C RUS和TW3-C Carpal骨齡差值

在生長發(fā)育過程中，男女兒童TW3-C RUS與TW3-C Carpal骨齡差值平均數(shù)均接近于零，男童平均數(shù)范圍在―0.19~0.17歲，女童平均數(shù)范圍在―0.12~0.13歲；男、女童骨齡差值的標準差分別為0.47~1.01歲和0.49~0.82歲（表2）。RUS骨與腕骨發(fā)育差異的變異程度隨年齡而變化，男童由2歲，女童由1.5歲開始變異程度逐漸增加，分別在4.5歲和3.5歲左右達到最大，其后逐漸下降至腕骨發(fā)育成熟。但在腕骨發(fā)育的過程中，這種變異程度存在明顯的性別差異，男性的變異程度大于女性，經(jīng)2獨立樣本非參數(shù)檢驗，在4.5歲和9歲時男女童骨齡差值的組間差異達到統(tǒng)計學顯著性（P<0.05），10歲后性別差異減小。

二、TW3-C RUS和TW3-C Carpal骨齡差值Z分值曲線評價圖表

在模型擬合中，以衡量統(tǒng)計模型擬合優(yōu)度的Akaike信息準則（Akaike information criterion, AIC）和廣義AIC (generalized AIC，GAIC)，逐步選擇出解釋變量的自由度df(μ), df(σ), df(ν), df(τ)；以模型最小總方差（global deviance, GD）選擇出年齡的轉(zhuǎn)換冪。最終骨齡差值的BCPE模型如下：

男：BCPE[age^1.9，df(μ)=1.00，df(σ)=3.37，df(ν)=2，df(τ)=2]

女：BCPE[age^0.5，df(μ)=2.10，df(σ)=5.78，df(ν)=1，df(τ)=1]

（模型中df(μ), df(σ), df(ν), df(τ)分別為模型參數(shù)μ, σ, ν和τ 的自由度）

表3為上述模型的Q檢驗結(jié)果，除男童6歲組Z1大于2外，各年齡組Z1~Z4均小于2，總Q1~Q4差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），由此說明，年齡組的殘差平均數(shù)，標準差，偏度與峰度與正態(tài)分布相符。擬合的百分位數(shù)曲線下樣本例數(shù)的百分數(shù)與其理論百分位相差很小，除女第90百分位相差1%外，均在0.66%以下，表4。檢驗說明模型μ, σ, ν, τ 參數(shù)自由度的選擇適宜。以上述BCPE模型擬合的骨齡差值Z分值曲線評價圖見圖1，圖2。

討  論

肥胖、性早熟和生長遲緩是最常見的生長異常。既往研究表明，單純性生長激素分泌不足兒童骨成熟度延遲，但腕骨的延遲程度比管狀骨更嚴重，對治療的生長反應(yīng)也更為明顯^[8]；早熟以及先天性腎上腺增生兒童的骨成熟度提前，但TW2-RUS骨齡顯著大于TW2-Carpal骨齡^[9]；在對類固醇依賴性腎臟疾病兒童治療1年后，TW2-RUS骨齡與對照組差異無統(tǒng)計學意義，而TW2-Carpal骨齡卻顯著延遲于對照組（P = 0.01）^[10]。此外，青春期前的肥胖兒童TW2-RUS骨齡比生活年齡提前，而TW2-Carpal骨齡與生活年齡的差異無統(tǒng)計學意義^[11]。因此，在生長發(fā)育異常的臨床診斷和治療監(jiān)測中，不僅要評估骨齡的絕對值，同時也要關(guān)注RUS和Carpal骨齡的差值，性早熟和肥胖兒的TW3-C RUS＞Carpal，提示橈、尺骨、掌指骨（管狀骨）對性激素更敏感，故對性早熟者更應(yīng)注重TW3-C RUS骨齡以及TW3-C RUS 和Carpal骨齡差值的增大，而對生長激素缺乏者應(yīng)更注重腕骨以及兩種骨齡差值的延遲程度。

Tanner 等^[1]在TW2方法中，依據(jù)英國20世紀50年代一般社會經(jīng)濟階層的正常兒童分別建立了RUS和Carpal骨齡標準。在男2~13歲和女2~11歲期間，骨齡差值平均數(shù)近似為0，標準差在0.7歲至1歲。相比之下，中國兒童的骨齡差值表現(xiàn)出明顯的性別差異，男童的骨齡差異正常值分布與之相似，但是女童卻較小。因此，在應(yīng)用時也要注意患兒的性別差異。

Z分值是對評價數(shù)據(jù)進行標準化的一種方法，使用Z分值可以在分析比較數(shù)據(jù)時不受種族，性別等差異的限制，有利于臨床經(jīng)驗的借鑒與學術(shù)的交流，因此，在國內(nèi)外研究與臨床評價中，Z分值的應(yīng)用越來越普遍。使用圖1或圖2即可讀出患兒骨齡差值的Z分值。例如：1名年齡8.1歲的先天性腎上腺增生男童，經(jīng)TW3-C RUS與TW3-C Carpal標準評價，其RUS和Carpal骨齡分別為10.4歲和8.3歲，計算其骨齡差值為2.1歲。首先在橫坐標軸上（年齡）找到8.1歲的點，向上作縱軸的平行線，在縱軸上找到骨齡差值為2.1歲的點，向右作橫軸的平行線，可以看到兩條平行線的交點（a點）在圖1中2SD曲線之上，說明該患兒的骨齡差值已經(jīng)超出了正常值范圍。如果將該患兒不同時間所評價的骨齡差值同時繪制在同一張圖中，則可監(jiān)測到患兒治療過程中骨齡差值的變化，如圖2所示，1名女性生長激素缺乏患兒治療過程中5次評價結(jié)果說明了骨齡差值由異常轉(zhuǎn)變?yōu)檎５倪^程。

綜上所述，手腕部X線片所提供的不僅僅是一個骨齡讀數(shù)，而且還可以提供手腕部不同類骨骼的生長發(fā)育狀況，在一定程度上了解骨和軟骨的生長、分化和鈣化過程及其調(diào)節(jié)機制的影響，為臨床診斷與治療監(jiān)測提供更多的信息。

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參考文獻

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