生長激素對特發(fā)性矮身高兒童身高的治療效果- Meta分析
背景：使用生長激素（GH）治療促進特發(fā)性矮身高兒童的生長存有爭論。爭論的一個基本問題是GH治療這種疾病的有效性大小。目的：確定GH對特發(fā)性矮身高兒童的短期和長期生長的效果。研究設計：系統回顧對照的和非對照研究。數據來源：MEDLINE (1985-2000)，核心期刊，文獻參考目錄，摘要目錄和專家。研究的選擇和數據的提?。?/strong>我們對滿足特發(fā)性矮身高包括標準的所有研究進行了Meta-分析：開始身高低于10th百分位數，刺激試驗的GH水平正常(>10 µg/L)，無共患疾病，以前未經GH治療，以生物合成的GH治療，以及有主要結果指標。基本結果指標：基線和1年后的生長速度和身高SDS，估價GH的短期效果；分析成年身高估價GH的長期效果。數據合成：10項對照試驗（434名病人）和28項非對照試驗（655名病人）符合包括標準。雖然基線時的生長速度一樣，但GH治療組1年后的生長速度顯著增加2.86cm/yr，身高SDS由基線時的-2.72增加到-2.19。在對照研究中，GH治療組成年身高顯著增加了0.84SDS，在非對照研究實驗中，GH治療后的成年身高(-1.62 SDs)高于基線時的預測身高(-2.18 SDs)。這些結果提示，GH治療的成年身高平均增高約4-6cm(范圍, 2.3-8.7 cm)。根據目前的治療費用，相當于特發(fā)性矮身高兒童成年身高每增高1英寸(2.54 cm)的費用在$35 000以上。結論：GH治療引起特發(fā)性矮身高兒童生長的短期增加，長期GH治療可增高成年身高。這些結果對于決定GH的應用及治療目標問題非常重要。臨床中應用GH治療特發(fā)性矮身高依賴于促進生長的有效性，以及這種效果對其家庭、醫(yī)生和第三方付款人的價值。
Arch Pediatr Adolesc Med. 2002, 156:230-240.
前言
使用生物合成的生長激素（GH）治療特發(fā)性、家族性或體質性矮身高（下面均稱為特發(fā)性矮身高）存有爭議，關于治療的適當性和有效性爭論正在醫(yī)學團體、第三方付款人、受累兒童家庭之間進行。在美國約1百萬以上可能接受GH治療的兒童要受到GH應用決定的影響。根據治療標準的不同，相應地GH治療年度費用可能在$1.96億~$180億之間。雖然歷史上保留下來并由食品藥物管理局批準治療的有典型GH缺乏、特納綜合癥、腎衰竭或Prader-Willi綜合癥矮身高兒童，但已提出了許多應用GH治療的其它疾病（包括特發(fā)性矮身高），而且建議對這些兒童應用GH的研究文獻在不斷擴展。
特發(fā)性矮身高兒童是可能以GH治療的數量最多的兒科人群。為此，加之疾病和自然變異邊緣區(qū)分問題的爭論，特發(fā)性矮身高是擴展GH非傳統使用的主要界限。盡管已有一些研究，但GH促進特發(fā)性矮身高兒童生長的有效性還不清楚。因不同研究較少的樣本、結果指標的不同（例如短期的與長期的，身高的與生長速度的），所報告的不同治療效果，以及缺乏數據的結構性綜合，妨礙了對文獻的解釋。此外，倫理和實際問題，例如對兒童長期每天注射安慰劑，也對GH的隨機化對照試驗提出了挑戰(zhàn)。
在特發(fā)性矮身高兒童，尚無GH治療有效性的清晰數據是一個特別重要的問題。對GH有效性的不同認識將引起醫(yī)生建議GH治療的顯著差異，并且第三方付款人的GH覆蓋政策也會出現明顯的不一致。這種變化以及圍繞GH應用的爭論，有巨大數量的兒童受到GH應用的決定、治療的高成本、強調量化GH治療對特發(fā)性矮身高短期與長期生長效果的重要性的影響。以前的綜述研究主要為敘述性的，無數據結構性綜合和結果的定量結合。最近的文獻要求現有文獻結構綜合的結果數據，以提供較為清晰的GH應用指南，并成為醫(yī)生、家庭和政策決策者對話的基礎。因此本文的目的是對GH治療特發(fā)性矮身高兒童的現代文獻進行系統的回顧，量化GH對生長的短期和長期效果.
材料和方法
使用MEDLINE計算機文獻搜索，檢索1985至2000年發(fā)表的生物合成GH治療兒童的文獻（在1985年已廣泛應用生物合成的GH，取代了垂體生長激素，也是食品和藥物管理局批準其應用于內源性GH缺乏兒童第一年）。使用的搜索詞：（growth hormone or somatotropin or somatropin or somatrem）+(therapy or treatment) + (growth or height) + (child or adolescent)，限于英文。此外，手動搜索1996-2000年的4種期刊(JAMA: the Journal of the American Medical Association, The Journal of Pediatrics, Pediatrics, and Acta Paediatrica)、這些期刊中的會議摘要目錄、Lawson Wilkins兒科內分泌學會和內分泌學會的摘要目錄，以及所有檢索文獻中的參考文獻目錄。聯系制藥公司。為保證資料搜集完全，防止陰性結果意外排除，請國際專家評論符合條件的研究目錄表。
研究文獻的選擇
兩名評閱者(B.S.F. and U.M.)篩選文獻和手動搜索得到的所有引用摘要(n = 1823)，確定每一篇文獻是否符合進一步深入回顧的基本標準（即兒童GH應用的研究）。對于符合基本標準的所有摘要(n = 761)，檢索發(fā)表的文獻進一步的回顧評價。
然后由三名評閱者對每篇文獻進行詳細的評價，找出適合本文研究包括標準的所有文獻。每名評閱者使用標準化的摘要格式獨自評價每一研究的敘述性信息，然后評價每項研究是否符合包括標準。在討論之前，對于包括與排除的一致性達到92%，討論之后達到了100的。如果符合下述條件則文獻包括：(1) 題目為矮身高（身高低于年齡組10th百分位數）；（2）受試者為以前未GH治療的非典型GH缺乏（至少一次標準刺激試驗中GH峰水平≥10ug/l）的兒童；（3）無影響生長的共患疾?。ɡ缣丶{綜合癥，腎衰竭，子宮內生長延遲和GH不敏感性），或象兩項研究一樣，有去除這樣病人后能夠重新分析的原始數據；（4）以生物合成（非垂體源的）的GH治療，劑量范圍0.14~0.40mg/kg/week，最少6個月；（5）研究至少含有5名病人；（6）病人以前未以性類固醇激素或可能影響生長的合成類藥物治療；（7）至少50%的最初受試者有用于分析的結果數據；（8）研究報告了基本數據并有適當的身高結果指標（生長速度或身高SDS）?？傆嫽仡櫫?61篇文獻，53篇符合包括標準，90%的排除研究包括了共患疾病或缺乏原始數據。
數據的提取
3名評閱者使用標準化格式獨自進行原始數據的提取。提取的數據有樣本的大小、平均年齡、性別分布、研究設計（對照或非對照試驗）、基線青春期發(fā)身狀態(tài)、生長變量（身高、生長速度和預測的成年身高）和生長結果指標（身高、生長速度和成年身高[文獻中的定義為骨齡男>16 歲、女>14歲，和/或生長速度緩慢0.5-2.0cm/y]）。身高以平均身高SDS表示，報告生長變量的研究均使用TW或B-P方法預測成年身高。有5項研究數據以對分析不太重要的協變量分層（例如年齡或性別），我們以樣本大小加權將層合并。與作者聯系，澄清有關發(fā)表和未發(fā)表的數據問題。如果有一項研究或研究組發(fā)表相關的系列文獻（有6項試驗）時，雖然僅提取一次數據防止過多代表一項研究人群，但回顧評論每一篇文獻。
統計學分析
分別分析對照試驗和非對照試驗。對每一種計劃的meta-分析進行同質性統計學檢驗。根據檢驗結果和在數據提取中看到的臨床變化，使用隨機化效果模型合并所有結果數據。在跨研究合并數據時，我們以相應的SE加權，結果表示為匯總估價的95%置信區(qū)間。
對于對照試驗，計算基線、短期（1年）和長期（成年身高）結果時間點上每生長變量的治療組和對照組差異的加權平均數。對于非對照組，計算治療前后每生長變量加權的平均估計量。因此對照實驗的生長數據主要報告為治療組與對照組之間的差異，而非對照研究的數據主要報告研究中單一組的平均數。
因為所有研究都未報告所有的結果指標，所以我們對每一生長變量進行2種主要類型的分析，首先計算報告每一變量的所有研究的匯總估計值（例如，在評價對照研究中的基線生長速度時，我們匯總所有報告該變量的8項研究中治療組與對照組之間生長速度的差值），下面稱其為“總量分析”。第2種，我們特別匯總了基線變量也作為結果變量的部分研究（例如對照實驗中的生長速度，我們僅匯總了6項報告基線和1年后生長速度的研究）；第二種方法產生了基線與主要干涉后期的直接比較，下面將其稱之為“配對分析”。
為了估價結果的穩(wěn)健性，進行幾種額外的分析，包括隨機化對照研究亞組分析；僅報告基線和結果指標的生長變量配對分析。使用治療前和治療后的SDS及其相關，分析由基線至跟蹤期間生長變量組內（治療組或對照組）的變化，相關系數的計算使用下列公式：
Var(x - y)為治療前后變化的方差，Var(x)是基線期的方差，SD(x)為SD，Var(y)為治療后期的方差，SD(y)為SD，r為治療前后數值的相關系數。對于對照和非對照試驗，我們通過省略最大樣本（和省略最極端結果）的研究，然后計算影響大小，來確定總量（匯總）結果是否穩(wěn)健。
結果
10項對照實驗（在19篇文獻中分別報告）和28篇無對照實驗（分別在34篇文獻中報告）符合GH治療特發(fā)性矮身高meta-分析包括標準。
對照的實驗研究
10項對照實驗包括總計434名兒童；6項研究為隨機化對照實驗（239名）和4項非隨機化對照實驗（195名）（表1）。很少或沒有報告隨機化或掩蔽方法。治療和對照組基線人口統計學變量相似。加權匯總估價的基線時年齡為治療組10.1 ± 0.6歲，對照組9.8 ± 0.7歲，表1為每項研究報告的生長變量。
表2為特發(fā)性矮身高對照實驗meta-分析結果。評價了GH治療對生長速度和身高SDS短期（1年）效果，以及GH對成年身高的長期效果；這些是主要的結果指標。每一生長變量以治療組與對照組差值的匯總估價表示。
GH治療對生長速度的短期效果（1年）
治療組與對照組治療前基線生長速度基本相同（治療組與對照組之間差值-0.05 ± 0.15 cm/y；表2），平均基線生長速度分別為4.22 ± 0.21和4.30 ± 0.25 cm/y。報告基線和1年生長速度的6項研究，治療組和對照組基線生長速度也相同（差值0.08 ± 0.14 cm/y；表2）。
但在1年后，GH治療組顯著高于對照組；2組間匯總估價的生長速度差異為2.86 ± 0.37 cm/y（表2）。如圖1所示，不同研究之間存在一致性。在報告GH使用2年后數據的2項研究中，治療組生長速度仍然高于對照組（治療組和對照組之間的差異為2.36 ± 0.36 cm/y）。
隨機化對照實驗研究的Meta-分析與所有對照實驗一致。在報告基線和1年結果數據的5項隨機化實驗中，基線時的治療組與對照組生長速度差異無顯著性(-0.08 cm/y ；95% CI, -0.44~0.28)；但1年后GH治療組的生長速度比對照組高2.53 cm/y (95% CI, 1.72-3.35)。這些研究說明，GH治療組生長速度顯著增加，與總計數據、配對數據和隨機化實驗的結果一致。
GH治療（1年）對身高SDS的短期效果
在基線時，治療組與對照組平均身高SDS相同（治療組與對照組之間差值=0.02 SDS；9項研究）（表2），并與2項有1年數據的配對隨機化對照研究相似，但是，1年后GH治療組身高比對照組高0.60 SDS。（表2）。
GH治療對成年身高的效果
四項對照實驗報告了成年身高數據，平均治療持續(xù)時間5.3年。在基線時，GH治療組與對照組平均身高SDS相同，但GH治療組達到的成年身高顯著高于對照組，治療組與對照組之間加權匯總的身高差值為0.84 SDS（表2）。在GH治療組，匯總估價的成年身高為-1.51 SDS (95% CI, -1.70~ -1.32 SDS)，而對照組顯著較矮，-2.29 SDS (95% CI, -2.63 ~ -1.96 SDS)。（某些研究使用基線時身高SDS與成年身高的比較，評價了GH的效果。我們未使用這種方法，因為目前數據和以前研究說明甚至未接受GH治療的特發(fā)性矮身高兒童的成年身高SDS也通常高于兒童期）。在配對數據的研究中，治療組成年身高比對照組高0.78 SDS（表2）。根據美國人群，這些數據說明治療組和對照組之間成年身高平均差值在5-6cm（范圍2.3~8.7cm）。
除了GH治療組和對照組成年身高的比較外，我們也將達到的成年身高與預測的成年身高進行了比較。圖1B為各研究的數據，Meta-分析結果見表2。對于總計分析，匯總的預測成年身高類似，但治療組和對照組卻不同(分別為-1.76 ± 0.08 和-2.01 ± 0.14 SDS)，GH治療組的預測比對照組高0.3 SDS（表2）。然而，報告有預測和達到成年身高的3項配對研究中，治療組和對照組在基線時的預測相似(分別為-1.73 ± 0.10 和 -1.85 ± 0.13 SDS)，匯總的預測成年身高SDS的差異為0.13（表2），而如上一段所報告，GH治療組達到的成年身高比對照組高0.78 SDS。這些數據說明GH治療所達到的成年身高比基線預測的高0.54 SDS（總量數據）到0.65 SDS（配對數據）之間，或3.6cm至4.6cm。
非對照試驗研究
GH治療特發(fā)性矮身高的28項非對照試驗（發(fā)表文獻34篇，包括655名兒童）符合進入研究標準（表3），匯總病人的平均年齡為10.8 ± 0.4歲。男性的比例范圍由0%~100%，平均71%。圖2表明包括在meta-分析中的各試驗結果，表4為meta-分析結果。
GH治療對生長速度的短期（1年）效果
21項研究的基線生長速度匯總估價為4.29 ± 0.15 cm/y（表4）。在報告基線和1年數據的14項研究的配對分析中，基線時生長速度相同，GH治療1年后生長速度顯著增長到7.57 ± 0.30 cm/y；非對照實驗中GH治療1年后生長速度的增長和對照實驗中治療與未治療組之間生長速度差值相似。在基線時和1年追蹤中病人均為青春期前的5項研究的結果也相似。繼續(xù)治療時，治療第二年和第三年的生長速度分別為7.54 ± 0.17 和5.81 ± 1.42 cm/y（每年有2項研究）。
GH治療對身高SDS的短期效果
在基線時，25項研究的身高SDS為-2.72，在報告基線和1年數據的10項研究中基線身高SDS相似(-2.62)，GH治療1年后顯著增長到-2.19。治療2和3年后，身高SDS分別為-1.99（4項研究）和-1.77（6項研究），圖3。
GH治療對成年身高的長期效果
在非對照實驗中，根據達到的成年身高與基線預測的身高比較，評價GH對成年身高效果（各實驗的數據見表2，meta-分析結果見表4）。平均治療持續(xù)時間為4.7年。在基線時，平均預測成年身高為-2.18 SDS；在總量分析中，GH治療后所達到的成年身高顯著較高，達到-1.62 SDS（表4）。配對分析（n=6）結果類似，基線預測身高-2.25 SDS，而GH治療后實際身高較高，達到1.62 SDS（表4）。這些數據說明GH治療前預測身高與治療后達到的身高SDS之間的差值為0.56~0.63，或者為3.8cm~4.5cm。這些結果與對照實驗研究一致。在省略最大樣本或最大效果的實驗研究后我們再次進行了分析，結果無變化。
評論
關于GH治療特發(fā)性矮身高所爭論的基本問題在于促進生長的有效程度的不確定性。本meta-分析證明，對于特發(fā)性矮身高兒童，1年GH治療引起生長速度明顯增加，長期GH治療增加成年身高。GH治療個體成年身高較未治療對照組高0.78~0.84 SDS。對照實驗和非對照實驗中預測的與達到的成年身高比較表明，成年身高增加了0.54~0.65 SDS。因此，證據分析說明GH治療增加了特發(fā)性矮身高兒童的短期生長速度，也增加了成年身高。
本分析的局限性應當進一步說明。任何meta-分析可能的局限性是非齊性總體研究的匯總，但是本文嚴格的進入標準和回顧方法可排除已知矮身高病因的病人的研究。第二個可能的局限性為受試者丟失對研究結果可靠性的影響。為了最小化這種影響，我們排除了丟失率≥50%的研究。在38項符合特發(fā)性矮身高的研究中，有27項無受試者丟失，其余研究的平均丟失率在20%。盡管如此，仍然存在追蹤中兒童丟失差異的影響，特別是在非對照實驗驗研究中。第三種可能的局限性是使用了非對照實驗研究。因為未識別的變量可能影響結果。但是，在隨機化對照實驗研究有限以及需要證據基礎分析的情況下，已有研究提出了選擇觀察研究的嚴格方法，我們遵照這種meta-分析的指導，分別分析了對照的和非對照的實驗研究，而且只要可能，就使用二者的分析得出三角結論。meta-分析的第4個局限性為“抽屜文件”效應，其中陰性結果的研究可能仍未出版發(fā)表，而出現傾向于已發(fā)表陽性結果文獻的偏差。我們通過檢查未發(fā)表研究和有獨立觀點的GH專家評論研究項目表的方法，來保證包括所有符合進入標準的實驗研究-發(fā)表的和未發(fā)表的。
這些分析的結果涉及到了臨床實踐和衛(wèi)生政策問題。許多對特發(fā)性矮身高兒童應用GH的爭論集中在了這樣的治療是否增加成年身高的問題上。本文的結果說明，長期GH治療能夠增加成年身高，因此這些結果提示，重點和爭論應轉移到成年身高的增長是否有充分的臨床重要性，是否值得對矮身高兒童進行更廣泛的治療上面來。在對照試驗中，GH治療后達到的平均成年身高SDS為-1.51（即美國男性166.3cm，女性153.4cm），而未治療的對照組為-2.29（即男160.7cm，女148.3cm）。GH治療組和對照組成年身高的差值為0.78~0.84 SDS，或5-6cm（范圍2.3-8.7cm）。對照和非對照實驗中所達到的和預測的成年身高之間的差異也說明GH治療成年身高增加4-5cm。
現在，醫(yī)生和政策決策者需要注意身高增長的臨床重要性和價值。決定臨床中對特發(fā)性矮身高是否應當應用GH治療所需要考慮的其它因素有身高增加對身體和心理健康的影響、不利作用、治療的費用、病人的期待和重視、以及倫理問題。至今，所報告的GH的不利作用僅發(fā)生在少數病人（包括體液潴留、良性顱內高血壓、胰島素抵抗和痣的生長），長期的監(jiān)督正在進行。在本分析所包括的實驗研究中，僅偶爾報告了血清胰島素水平輕微增長和/或出現GH抗體。雖然全面的經濟學分析已經超出了本文的范圍，但成本和資源分配是GH治療的核心問題；在10歲開始平均GH治療5年，成年身高增長4-6cm，每年的費用為$11000~18000，相當于每增高1英寸（2.54cm）$35000。倫理的問題也是顯著的，矮身高可能被看做為“無能”，較高的身高可能改善生活質量。在這種認識下，可能認為特發(fā)性矮身高的治療是適當的，特別是對那些難以達到應用GH的臨床和/或生物化學標準的兒童。但也可能認為，對其他方面健康的矮身高兒童不宜GH治療。
GH對特發(fā)性矮身高短期效果的數據也有臨床意義。在GH治療第一年生長速度的增長提出了這樣一個問題，6個月-12個月GH治療實驗可作為臨床確定個體病人是否需要長期GH治療的方法，因為所觀察到的生長速度范圍的下限甚至都超過了實驗成功所推薦的閾值。
在另外單獨meta-分析中，我們發(fā)現典型GH缺乏的兒童，生長速度由基線3.61 ± 0.12 cm/y增加到GH治療1年后的9.77 ± 0.18 cm/y，身高由-3.47 ± 0.31 SDS增加到-2.51 ± 0.11 SDS，證實了以前的結果。雖然這個結果是很吸引人的，對GH缺乏治療1年后生長速度大于特發(fā)性矮身高（因此能夠鑒別這兩種疾?。@是不確定的，因為數據分別來自單獨的研究，而不是不同疾病GH有效性的直接比較。
本分析也說明了文獻之間的差距可能影響對GH治療有效性數據的解釋，并提示了進一步研究的問題。首先，報告GH治療臨床研究的標準化（例如，包含預測身高和父母身高中值，基線和結果的生長速度，身高SDS）能夠使醫(yī)生和研究者清晰看到結果。第二，雖然我們使用了典型GH缺乏和特發(fā)性的標準化定義，但幾項符合進入標準的研究也報告了評價GH儲量的補充或替代方法（例如，胰島素樣生長因子-I，胰島素樣生長因子結合蛋白-3和自然GH分泌）；然而這樣的分析是有用的。第三，雖然特發(fā)性矮身高是描述無已知病因矮身高的一類兒童，但將來的進展可能區(qū)分出明顯遺傳的或精細形式的GH缺乏亞類，對于治療可能出現不同的反應。第四，GH治療對成年身高效果的隨機化對照實驗是有價值的，雖然這樣的研究可能存在倫理問題（例如，對照組安慰劑的注射）和實際困難（例如病人的保留問題），但有一項研究正在進行。最后，需要進一步研究來鑒別預測個體GH治療長期反應的因素。
總之，本文分析了GH促進特發(fā)性矮身高兒童生長有效性的基本問題。結果說明GH治療增加了短期和長期的生長。這些數據是臨床決定和政策制定所必需的，但僅此尚不足以確定治療的臨床價值。我們認為估價的重心應當由促進生長有效性盡快轉移到促進健康和生長增長的心理功能的有效性上面來。GH的應用最終依賴于增加身高有效性，以及治療的和未治療狀況的發(fā)病率，依賴于身高增長對家庭、醫(yī)生、第三方付款者及社會的價值。
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