背景

    矮身高兒童的GH缺乏（GHD）是無爭(zhēng)議的重組人GH（rhGH）治療的適應(yīng)癥。治療的主要目的是增加病人的身高速度（HV），改善最終身高（FH）。GH活性最重要的外周媒介是胰島素樣生長(zhǎng)因子-I（IGF-I）。胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）是與血漿中IGF-I結(jié)合的主要攜帶蛋白，因而決定了IGF-I的生物可利用率。除此以外，正常的甲狀腺激素分泌或適當(dāng)?shù)腖-甲狀腺素（L-T4）也是內(nèi)源性GH和rhGH替代對(duì)生長(zhǎng)速度產(chǎn)生最佳效果所必須。

許多研究報(bào)告了GH分泌與甲狀腺功能之間的相互關(guān)系，以及rhGH處理對(duì)甲狀腺激素水平的影響。30年前發(fā)表的Cacciari et al.的數(shù)據(jù)說明，垂體機(jī)能減退病人在rhGH治療中引起的甲狀腺功能的變化輕微，在追蹤中異常甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺素（T3）的Z值恢復(fù)到正常限度之內(nèi)。后來，Gács和Bános報(bào)告，特發(fā)性GHD兒童的rhGH治療降低了T4的分泌，影響外周甲狀腺激素代謝，導(dǎo)致T3的增加。在1994年，Jørgensen et al.報(bào)告，對(duì)GH缺乏成年人的rhGH處理以劑量依賴的方式刺激T4向T3的轉(zhuǎn)換，影響促甲狀腺分泌的生理節(jié)律。此外，某些rhGH處理前的病人盡管T4替代并在治療中正常，但血清T3水平異常。因?yàn)閞hGH處理可能引起血清T4下降，所以某些垂體機(jī)能減退病人的GHD可能掩蓋了繼發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退。最近，Agha et al.證實(shí)垂體功能減退成年人的rhGH處理確實(shí)導(dǎo)致了甲狀腺機(jī)能減退癥的暴露。Losa et al.也觀察到了同樣的現(xiàn)象，在GHD成年人rhGH處理與治療頭6個(gè)月的自由T4（FT4）下降有關(guān)。

    關(guān)于rhGH治療對(duì)兒童甲狀腺激素水平影響的第一篇報(bào)告，也證實(shí)了治療中甲狀腺T4向T3轉(zhuǎn)換的增加。與在成年人所報(bào)告的相反，早在1994年Laurberg et al.報(bào)告，在rhGH治療前完全排除了甲狀腺障礙的GHD兒童，在rhGH治療中未出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能減退。

    本研究評(píng)價(jià)GHD兒童第一年治療中rhGH替代處理對(duì)TSH、FT4血清濃度的影響，并估價(jià)了對(duì)他們進(jìn)行甲狀腺激素補(bǔ)充的可能指證。

病人與方法

    回顧性分析包括75名（59男，16女）適合于rhGH治療的GHD病人。在治療開始時(shí)，病人身高低于波蘭參考標(biāo)準(zhǔn)的3rd百分位數(shù)，生長(zhǎng)速度緩慢（低于-1.0 SD/yr），骨齡延遲于G-P圖譜標(biāo)準(zhǔn)。大部分兒童甲狀腺功能正常（67例），在其余8名病人，因高促甲狀腺素血癥和相對(duì)較低的T4血清濃度（正常，但處于正常參考范圍下限）但證實(shí)甲狀腺機(jī)能正常，進(jìn)行了L-T4補(bǔ)充處理。對(duì)所有兒童使用清晨一次抽取的血樣，測(cè)定了IGF-I和IGFBP-3分泌。大部分兒童IGF-I下降或接近正常范圍的下限。應(yīng)當(dāng)提到的是，雖然IGF-I是GH作用的主要外周媒介因子，但I(xiàn)GF-I分泌正常的兒童可能被診斷為符合于rhGH治療的GH缺乏。對(duì)所有的病人，在夜間入睡后3小時(shí)內(nèi)評(píng)價(jià)了夜間GH分泌（在第60~第180分鐘每30分鐘取一次血樣）和2次GH刺激試驗(yàn)（口服可樂寧0.15 mg/m² 和高血糖素30μg/kg,不超過1 mg, 肌肉注射)。夜間評(píng)價(jià)和兩次刺激試驗(yàn)中GH峰<10ng/ml診斷為GHD，刺激試驗(yàn)正常但夜間GH分泌評(píng)價(jià)下降診斷為神經(jīng)分泌功能障礙（NSD，必須經(jīng)過延長(zhǎng)到6小時(shí)的夜間GH分泌評(píng)價(jià)所證實(shí)）。在IGF-I分泌下降而GH峰正常（夜間GH分泌評(píng)價(jià)和刺激試驗(yàn)中）的兒童，在排除了其它IGF-I缺乏而與GH分泌和作用無關(guān)的病因（例如吸收不良綜合癥、肝臟疾病、營養(yǎng)不良或其它嚴(yán)重慢性疾?。┖筮M(jìn)行IGF-I生成試驗(yàn)。非常有趣的是，在每名病人都觀察到對(duì)rhGH處理的良好反應(yīng)—IGF-I分泌至少增加2倍，導(dǎo)致血漿水平的正?；?。因此可排除GH不敏感性，但說明了這些兒童內(nèi)源性GH的生物活性下降。實(shí)驗(yàn)結(jié)果支持了存在符合rhGH治療的適應(yīng)癥。研究組不包括其它激素缺乏或嚴(yán)重和/或長(zhǎng)期影響生長(zhǎng)的疾病，以及獲得性GHD的兒童。所有女孩有正常的女性核型。

    在rhGH時(shí)，病人年齡為12.2±2.4歲，以0.21±0.02 mg (0.63 ± 0.05 IU)/kg/wk的rhGH劑量至少治療1年。每名病人測(cè)定三次TSH和FT4濃度：第一次rhGH注射前，開始治療3-6個(gè)月和1年后，所有血樣均在清晨采集。此外，同時(shí)測(cè)定IGFBP-3和IGF-I，以標(biāo)準(zhǔn)差分值SDS，以及IGF-I/IGFBP-3摩爾濃度比例表示。

    以免疫化學(xué)發(fā)光方法(ECLIA)測(cè)量TSH和FT4。對(duì)于TSH，分析的靈敏度為0.005 uIU/ml，范圍達(dá)到100 μIU/ml，測(cè)定內(nèi)變異系數(shù)（CV）1.5-8.6%，準(zhǔn)確度1.1-3.0%。分析FT4的范圍0.023-7.77 ng/dl，測(cè)定間CV為1.4-2.9%，準(zhǔn)確性2.7-6.6%。

    GH的測(cè)定采用hGH Immulite，DPC測(cè)定方法，以WHO IRP 80 /505標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)，校準(zhǔn)的范圍達(dá)到40 ng/ml，靈敏度0.01 ng/ml，測(cè)定內(nèi)CV為5.3-6.5%，測(cè)定間CV為5.5-6.2%。

IGF-I和IGFBP-3濃度也使用Immulite, DPC方法測(cè)定。對(duì)于IGF-I，應(yīng)用WHO NIBSC 1^st IRR 87/518標(biāo)準(zhǔn)品，分析靈敏度20 ng/ml，校準(zhǔn)范圍達(dá)到1600 ng/ml，測(cè)定內(nèi)CV為3.1-4.3%，測(cè)定間CV為5.8-8.4%。為不同年齡和性別的比較，根據(jù)DPC參考數(shù)據(jù)IGF-I和IGFBP-3濃度以SDS表示。IGFBP-3測(cè)定以WHO NIBSC Reagent 93/560標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)，分析的靈敏度0.02 μg/ml，校準(zhǔn)范圍達(dá)到426 μg/ml，測(cè)定內(nèi)CV為3.5-5.6% ，測(cè)定間CV為7.5-9.9%。為了計(jì)算IGF-I/IGFBP-3摩爾濃度比例，使用下列分子量：IGF-I為7.5 kDa ，IHGBP-3為42.0 kDa 。也根據(jù)DPC參考數(shù)據(jù)，將IGF-I以SDS表示。

    統(tǒng)計(jì)學(xué)分析包括各時(shí)間點(diǎn)上rhGH治療前后甲狀腺功能（FT4和TSH濃度）、IGF-I濃度及其生物可利用率（IGF-I/IGFBP-3 摩爾比例）的比較。因數(shù)據(jù)分布非正態(tài)，對(duì)相關(guān)樣本使用非參數(shù)Wilcoxon檢驗(yàn)。相同時(shí)間點(diǎn)上亞組病人之間的差異使用獨(dú)立樣本非參數(shù)Kruskall-Wallis檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平取p < 0.05。

結(jié)果

     在rhGH替代前，GHD、NSD和非活性GH組（inactGH）病人的生長(zhǎng)學(xué)指標(biāo)、TSH和FT4，或IGF-I濃度及其生物可利用性無顯著性差異。而且，特定時(shí)間點(diǎn)上（rhGH治療3-6個(gè)月和1年后）的組間差異仍然無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但1年rhGH治療后inactGH 組TSH顯著低于GHD組和NSD組除外（表1）。相當(dāng)有趣的是，F(xiàn)T4和TSH濃度的變化與以前甲狀腺功能正常（67例）以及在開始rhGH治療以L-T4替代的兒童（8例）相似。表2為上述兒童的詳細(xì)比較數(shù)據(jù)。在8例rhGH治療開始前L-T4替代的兒童中，有2例FT4下降低于正常范圍的下限，必須增加L-T4的劑量以恢復(fù)正常的甲狀腺功能。在rhGH處理的頭3-6個(gè)月中，觀察到所有研究組受試者FT4血清濃度顯著下降，同時(shí)TSH非顯著性的增加，見表1，圖1和圖2。

    同時(shí)，僅在rhGH治療3-6個(gè)月后看到IGF-I SDS相對(duì)于治療前顯著增加，但在治療1年后與治療3-6個(gè)月的數(shù)值比較時(shí)IGF-I SDS也顯著增加。除inactGH組3-6個(gè)月與1年后數(shù)值之間差異無顯著性外，所有亞組間特定時(shí)間點(diǎn)的IGF-I SDS均存在顯著性差異。與治療前比較，rhGH治療3-6個(gè)月的GF-I/IGFBP-3摩爾比例也顯著增加，但在1年后的增加很少（無顯著性），詳見圖3、圖4.

    非常有趣的是，各特定組間所有時(shí)間點(diǎn)的IGF-I SDS或IGF-I/IGFBP-3摩爾比例無顯著性差異（表1）。

    根據(jù)我們的觀察，在有不同GH分泌形式及活性的病人，rhGH治療導(dǎo)致IGF-I分泌及其生物可利用率的增加類似。在rhGH治療開始階段，所有亞組病人的FT4濃度短暫下降，大部分受試者的TSH分泌增加。FT4濃度自然正?；?，達(dá)到接近rhGH處理前的數(shù)值水平，同時(shí)大部分受試者IGF-I分泌出現(xiàn)進(jìn)一步的增長(zhǎng)。在67名以前未以L-T4治療的兒童中，有17名兒童（25.4%）的FT4下降而低于正常范圍的下限（8例），或TSH增長(zhǎng)到正常范圍上限之下（8例），或上述兩種現(xiàn)象同時(shí)出現(xiàn)（1例）。這些病人在甲狀腺機(jī)能減退診斷之后就進(jìn)行了L-T4治療，開始的每天劑量為25ug，在TSH和FT4水平的控制下進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。其余的50名病人在rhGH治療1年結(jié)束時(shí)，TSH和FT4濃度恢復(fù)到了治療前數(shù)值。因此，在rhGH治療1年后所有病人的TSH和FT4濃度都正常。但是不要忘記，在rhGH治療開始時(shí)所有兒童的甲狀腺機(jī)能正常。

    在rhGH處理3-6個(gè)月后以激素評(píng)價(jià)診斷為HypoT（至少是亞臨床形式）的病人，TSH水平顯著升高，而FT4濃度顯著低于rhGH處理期間甲狀腺功能保持正常的兒童，在此時(shí)，二者之間的IGF-I SDS或IGF-I/IGFBP-3摩爾比例無顯著性差異。此外，在rhGH處理1年后，所有時(shí)間點(diǎn)上甲狀腺功能正常組兒童與L-T4替代組兒童的IGF-I分泌或IGF-I/IGFBP-3摩爾比例無顯著性差異。但是，應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是，在后來的時(shí)間點(diǎn)上這些兒童的TSH和FT4水平是正常的。不過還是觀察到了一定的組間差異。但令人奇怪的是，在研究期間甲狀腺功能正常的兒童IGF-I SDS低于rhGH替代3-6個(gè)月后出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能減退的兒童（無顯著性）。另外一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是，1年治療后兩組的IGF-I SDS在3-6個(gè)月數(shù)值的基礎(chǔ)上進(jìn)一步增長(zhǎng)。盡管如此，rhGH治療開始階段相對(duì)短期甲狀腺機(jī)能減退兒童，rhGH治療1年后的HV改善（以治療中與治療前HV的差值和比例表示的）顯著較低。應(yīng)特別指出的是，在診斷出甲狀腺機(jī)能減退時(shí)就盡可能快的以L-T4進(jìn)行了處理。 詳細(xì)數(shù)據(jù)見表3和圖5、圖6、圖7。

討論

    一些研究報(bào)告了對(duì)GH缺乏受試者以rhGH處理后T4和自由FT4濃度下降的現(xiàn)象，并也相當(dāng)清晰地證明了在追蹤中甲狀腺功能恢復(fù)到基線水平。我們的研究結(jié)果證實(shí)了以前關(guān)于這些現(xiàn)象的觀察。

    此外，曾經(jīng)有人提出rhGH治療可能發(fā)現(xiàn)以前未發(fā)現(xiàn)的甲狀腺功能不足，而不是引起的甲狀腺機(jī)能減退。關(guān)于rhGH替代中出現(xiàn)的中樞性甲狀腺機(jī)能減退數(shù)據(jù)相當(dāng)缺乏和不一致的。在2007年，Agha et al.報(bào)告，在很大比例的垂體功能減退成年人，GHD掩蓋了中樞性甲狀腺機(jī)能減退。與此相反，Lose et al.在2008年報(bào)告rhGH替代治療的GH缺乏成年人，只發(fā)現(xiàn)較低的甲狀腺功能減退發(fā)生率。Laurberg et al.和Giavoli et al.對(duì)開始rhGH治療的GH缺乏兒童的研究也得出了類似的結(jié)果。在我們的研究中，15%的以前甲狀腺功能正常的兒童FT4水平下降，而TSH未適當(dāng)增長(zhǎng)（但應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)指出，rhGH治療前明顯中樞性甲狀腺機(jī)能減退是多種垂體激素缺乏中的一部分，并不包括在本研究之中）。因此，我們的研究證實(shí)了某些以前診斷為單純性GHD的兒童在rhGH處理后“暴露”出中樞性甲狀腺機(jī)能減退的現(xiàn)象。在rhGH治療開始階段，TSH分泌變化不如FT4濃度變化大。大部分研究者曾報(bào)告，TSH分泌無顯著性變化或是rhGH處理后TSH水平下降。后一種現(xiàn)象已經(jīng)由rhGH治療病人的促生長(zhǎng)激素抑制素（也是一種自然的TSH抑制素）的增加所解釋。在我們的研究中，平均TSH血清濃度輕微增加，然后恢復(fù)到治療前水平。在不同研究中得到的不同結(jié)果可能與方案不同和分析的時(shí)間點(diǎn)不同有關(guān)。

    甲狀腺激素水平變化所引用最多的機(jī)制是GH調(diào)解的外周T4向T3的的脫碘作用。此外，J&oslash;rgensen et al.曾提出IGF-I具有刺激這種過程作用的可能性。對(duì)于GH、IGF-I和甲狀腺素之間的相互關(guān)系已有許多研究，25年前，Chernausek et al.在1983年證明甲狀腺機(jī)能減退病人的血漿生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素C（即IGF-I）濃度降低，但這種疾病的發(fā)病機(jī)理仍然不清楚。據(jù)認(rèn)為是GH分泌的減少或甲狀腺機(jī)能減退對(duì)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素的影響。在1990s初期，N&auml;nt&ouml;-Salonen et al.報(bào)告，甲狀腺激素作用于胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)的機(jī)制并非GH所媒介，Inukai et al.在自身免疫性甲狀腺疾病的病人也得出類似的結(jié)果。在2003年，Iglesias et al.報(bào)告甲狀腺機(jī)能減退與IGF-I和IGFBP-3顯著下降有關(guān)。后來，Purandare et al.證實(shí)甲狀腺機(jī)能減退的嬰兒，總的和自由IGF-I水平低于健康嬰兒，在L-T4治療后顯著增加，而在獲得性甲狀腺機(jī)能減退的年齡較大的兒童并不顯著低于年齡、性別相匹配的對(duì)照組。然而，在L-T4治療中總IGF-I增加而自由的IGF-I未增長(zhǎng)。Bona et al.也同樣證實(shí)，在L-T4替代中原發(fā)性和中樞性甲狀腺機(jī)能減退病人IGF-I和酸性不穩(wěn)定亞單位的分泌增多，而IGFBP-3的增多僅發(fā)生在原發(fā)性甲狀腺機(jī)能減退病人。在2008年，Akin et al.報(bào)告亞臨床甲狀腺機(jī)能減退病人的GH-IGF-I軸受累，L-T4替代治療可預(yù)防GH-IGF-I軸的異常。而且，Soliman et al.同時(shí)證明，在被忽視的先天性甲狀腺機(jī)能減退兒童，甚至在長(zhǎng)期甲狀腺機(jī)能減退后L-T4治療也改善了生長(zhǎng)速度，導(dǎo)致GH-IGF-I軸的部分恢復(fù)。在我們的研究中，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能正常病人與短暫甲狀腺機(jī)能減退病人之間生長(zhǎng)速度的改善不同。事實(shí)上，在我們的研究中未完全證實(shí)甲狀腺功能對(duì)IGF-I分泌的影響，因?yàn)榧谞钕俟δ苷和crhGH處理過程中出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能減退兒童之間的IGF-I增長(zhǎng)無顯著性差異。但在相同rhGH劑下，1年后的IGF-I水平較治療3-6個(gè)月后進(jìn)一步增加。甲狀腺功能的改善（即FT4和TSH恢復(fù)到治療前水平）或是適當(dāng)?shù)腖-T4替代可能解釋了這種現(xiàn)象。

    因?yàn)樵诖蟛糠忠郧凹谞钕俟δ苷５牟∪顺霈F(xiàn)有臨床意義的甲狀腺機(jī)能減退并自然恢復(fù)到治療前水平的證據(jù)尚少，所以并未提出甲狀腺功能正常的病人開始rhGH治療時(shí)必須補(bǔ)充L-T4建議。

    我們的結(jié)果說明，為了最有效的rhGH治療，保持病人甲狀腺功能正常狀態(tài)的重要作用，甚至短期暫時(shí)的甲狀腺機(jī)能減退也是降低rhGH治療第一年HV增加的原因。因此，應(yīng)當(dāng)考慮到出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能減退的發(fā)病率，因?yàn)樵陂_始rhGH治療時(shí)甲狀腺機(jī)能減退可能損害對(duì)治療的反應(yīng)。對(duì)于FT4正常但水平相對(duì)較低的兒童和/或TSH正常但水平相對(duì)較高的兒童應(yīng)當(dāng)考慮及早估價(jià)開始rhGH治療后的TSH和FT4濃度或從rhGH治療開始以L-T4替代處理。有必要進(jìn)一步的研究，來充分評(píng)價(jià)甲狀腺功能（甲狀腺激素替代）對(duì)rhGH治療GH分泌疾病兒童有效性的影響。如果可能，建立預(yù)測(cè)rhGH處理中甲狀腺機(jī)能減退的治療前TSH和/或FT4閾值水平也是重要的。

結(jié)論

    在對(duì)GHD兒童進(jìn)行rhGH治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到開始階段HypoT的發(fā)生率，以及甚至短暫甲狀腺激素不足對(duì)生長(zhǎng)速度的不利影響。

【喜高科技】業(yè)內(nèi)骨齡評(píng)價(jià)專家、專業(yè)骨齡研究科技機(jī)構(gòu)及骨齡評(píng)價(jià)軟件應(yīng)用服務(wù)商！

熱門文章推薦

以不同類骨（RUS和腕骨）建立的手腕部骨齡標(biāo)準(zhǔn)有更廣泛的應(yīng)用前景

影響成年身高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的因素