1、前言

    腎上腺功能早現(xiàn)指的是腎上腺雄性激素生成過早增長，通常導(dǎo)致女孩8歲前和男孩9歲前陰毛發(fā)育（或陰毛初現(xiàn)），也可能出現(xiàn)腋毛發(fā)育初現(xiàn)和頂質(zhì)分泌，但與青春期發(fā)育無關(guān)。女性由于腎上腺功能早現(xiàn)而過早陰毛初現(xiàn)的發(fā)生率幾乎是男性的10倍。

    傳統(tǒng)上將過早陰毛初現(xiàn)看作為是一種極端的正常變異。但是越來越多的證據(jù)支持了下述的觀點：女孩過早陰毛初現(xiàn)不再是良性的，而可能是代謝綜合癥的預(yù)兆，并在青春期卵巢雄性激素分泌過多癥之前出現(xiàn)。這種發(fā)生次序更多出現(xiàn)在陰毛初現(xiàn)過早之前胎兒期生長下降而出生后的身高特別是體重過多趕上生長的情況下。

    在本綜述中，將討論女孩由于腎上腺功能早現(xiàn)的過早陰毛初現(xiàn)與代謝綜合癥、卵巢雄性激素過多癥的關(guān)聯(lián)，以及預(yù)防和逆轉(zhuǎn)可能出現(xiàn)的內(nèi)分泌-代謝異常的治療策略。

2.陰毛初現(xiàn)過早

2.1 病理生理學(xué)基礎(chǔ)

    Wilkins最早報告了陰毛和/或腋毛過早發(fā)育，而沒有其它男性化或青春期發(fā)育征兆的現(xiàn)象，并將這種現(xiàn)象稱為“過早陰毛初現(xiàn)” （premature pubarche）。幾年后，其它研究者提出這種情況的出現(xiàn)可能與腎上腺有關(guān)，因而稱其為“腎上腺功能早現(xiàn)”（premature adrenarche）。

    最常見的過早陰毛初現(xiàn)是繼發(fā)于腎上腺功能正常成熟過早的變異體，就是通常所說的，典型的或單純性的過早陰毛初現(xiàn)，對于生活年齡來說，可見雄性激素、脫氫表雄酮（DHEA）、脫氫表雄酮硫酸鹽（DHEAS）、雄烯二酮(Δ4-A)和睪酮（T）有中等程度的增長，但相對于Tanner陰毛發(fā)育等級來說在正常范圍之內(nèi)。有時，陰毛過早發(fā)育與生活年齡的正常雄性激素水平相關(guān)，提示外周對雄性激素的敏感性增加。類固醇生成酶的缺陷是過早陰毛初現(xiàn)的病因，所報告的人群發(fā)生率不同。

    目前，尚不清楚腎上腺在典型的過早陰毛初現(xiàn)中的作用。一種假設(shè)的非ACTH的、垂體分泌的共有人促阿黑皮素原79-96氨基酸的激素，與ACTH一起過度刺激了腎上腺分泌雄性激素，但仍缺乏證實資料。其它的理論假設(shè)為，生成腎上腺雄性激素的網(wǎng)狀帶發(fā)育加速。最近曾提出，正常的腎上腺功能初現(xiàn)可能是由于通過cAMP依賴性激酶，細胞色素P450c17 (CYP17)的絲氨酸/蘇氨酸的磷酸化而引起，這個過程的過早激活可能是過早刺激腎上腺雄性激素分泌的原因。最后，曾發(fā)現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）對正常男性和過早陰毛初現(xiàn)女孩腎上腺雄性激素的釋放有即刻的和直接的作用，提示了該激素在腎上腺功能正常和早現(xiàn)中的病理生理作用。

    營養(yǎng)狀態(tài)也可能是腎上腺功能初現(xiàn)的調(diào)節(jié)因素。出生前后的體重增長似乎對腎上腺功能初現(xiàn)有相對應(yīng)的作用，在正常出生體重范圍內(nèi)的小嬰兒，在兒童期體重迅速增長，表現(xiàn)有最高水平的循環(huán)腎上腺雄性激素。

2.2 臨床特征

    在女孩，主要在大陰唇出現(xiàn)黑色卷曲粗糙的陰毛，因此在肥胖病人，不經(jīng)意地檢查不易發(fā)現(xiàn)。陰毛的發(fā)育由無到緩慢的進展，也可能遍布陰部。也可能出現(xiàn)腋毛、體臭增強、油性皮膚和通常以少許黑頭粉刺形式的痤瘡。在單純性過早陰毛初現(xiàn)，陰蒂或陰莖不增大，睪丸和乳房保持青春期前狀態(tài)。

    在診斷時，過早陰毛初現(xiàn)兒童通常高于同伴，兒童期的生長開始較早。對于生活年齡來說生長速度和骨成熟度中等增加，但與身高年齡一致。在女孩，這些臨床特征伴隨以胰島素樣生長因子（IGF-I）循環(huán)水平的增長，并持續(xù)進入青春期。

2.3 腎上腺雄性激素

    在大部分病例，過早陰毛初現(xiàn)伴隨有正常腎上腺功能初現(xiàn)范圍內(nèi)的循環(huán)類固醇水平，DHEAS水平在40μg/dL以上，該數(shù)值高于6-8歲的平均水平，但在青春期初期的正常限度之內(nèi)（圖1）。DHEAS的增長通常伴有DHEA、T和Δ4-A水平的輕微升高。對ACTH刺激的血清皮質(zhì)類固醇反應(yīng)與這些變化相一致，17-羥基孕甾類固醇酮和DHEA增加。某些過早陰毛初現(xiàn)女孩可能表現(xiàn)出腎上腺功能初現(xiàn)增強或過度，腎上腺功能初現(xiàn)增強或過度是一個術(shù)語，通常應(yīng)用于基線DHEAS或Δ4-A，或?qū)CTH刺激試驗中17-羥基孕甾類固醇酮和DHEA反應(yīng)高于青春期初期的女孩。過度腎上腺功能初現(xiàn)是腎上腺P450c17 (CYP17)類固醇生成調(diào)節(jié)紊亂的早期表現(xiàn)，與持久性腎上腺雄性激素過多癥及其后來出現(xiàn)卵巢雄性激素過多的風(fēng)險增加有關(guān)。

2.4 青春期發(fā)身時間和最終身高

    過早陰毛初現(xiàn)女孩的青春期開始年齡在正常范圍內(nèi)，但通常較早，青春期進程正常，成年身高也在靶身高的范圍之內(nèi)。但是，如果過早陰毛初現(xiàn)之前有低出生體重（low birth weight, LBW），青春期開始較早，并快速通過，初潮年齡約提前8-10個月，成年身高比正常出生體重的過早陰毛初現(xiàn)女孩平均下降6.5cm（~1SD）。在一項研究中，LBW-過早陰毛初現(xiàn)女孩在12歲以前初潮的發(fā)生率是對照組的三倍（(～75%對～25%)（圖2）。青春期開始和進程的加速歸因于高胰島素血癥的刺激作用，高胰島素血癥是一種LWD女孩和過早陰毛初現(xiàn)女孩的特征表現(xiàn)。這些結(jié)果有待于在多種族人群大樣本得到證實。在男孩，尚缺乏對最終身高的縱斷研究。

2.5 青春期后的追蹤

    過度腎上腺功能初現(xiàn)和過早陰毛初現(xiàn)的女孩具有青春期卵巢雄性激素過多癥的高風(fēng)險。這些作者后來證明，過早陰毛初現(xiàn)與青春期前、青春期中和青春期后的高胰島素血癥，低IGF結(jié)合蛋白1(IGFBP-1)的濃度，以及其它血脂異常、中心性脂肪過多和慢性炎癥標志物變化的代謝綜合癥特征相關(guān)聯(lián)。子宮內(nèi)生長延遲與后來的高胰島素血癥和過度腎上腺功能初現(xiàn)有關(guān)，縱斷研究資料揭示了由胎兒生長下降、兒童期體重趕上生長、過早陰毛初現(xiàn)直至青春期高胰島素性雄性激素過多癥的發(fā)生次序。

3 過早陰毛初現(xiàn)與代謝風(fēng)險因素

3.1 胰島素敏感性

    過度腎上腺功能初現(xiàn)和過早陰毛初現(xiàn)的消瘦的加泰隆尼亞女孩，表現(xiàn)出高胰島素血癥，對一次口服葡萄糖負荷的胰島素增長反應(yīng)較早，外周組織對葡萄糖攝取增加，自由雄性激素指數(shù)[T (nmol/L)/SHBG (nmol/L)×100]升高，性激素結(jié)合蛋白(SHBG)和IGFBP-1水平下降。在診斷過早陰毛初現(xiàn)時這些特征已經(jīng)出現(xiàn)，在青春發(fā)育期持續(xù)存在，似乎與雄性激素過多的程度相關(guān)。由穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）評價的空腹胰島素敏感性以及口服葡萄糖耐受試驗后（OGTT）胰島素曲線下的面積，與已知的心血管風(fēng)險因素，例如總膽固醇和中心性肥胖高度相關(guān)。在另一項研究中，幾乎50%的過早陰毛初現(xiàn)的青春期前非洲黑人和加羅比海女孩，在多次靜脈采樣的葡萄糖耐受試驗中，胰島素敏感性顯著下降。

    北加泰隆尼亞血統(tǒng)的過早陰毛初現(xiàn)女孩一級親屬具有葡萄糖耐受損害和2型糖尿病的高風(fēng)險，在女性一級親屬中也常見雄性激素過多癥和妊娠糖尿病發(fā)生率的增長。

    男孩過早陰毛初現(xiàn)的研究較少，而且研究結(jié)果不一致。例如，在不同種族的過早陰毛初現(xiàn)男孩的研究中，OGTT后胰島素敏感性下降使循環(huán)SHBP降低和IGF-I濃度升高，而在北加泰隆尼亞血統(tǒng)的過早陰毛初現(xiàn)的消瘦男孩的研究中，發(fā)現(xiàn)上述參數(shù)與年齡、性別和BMI相匹配的對照組相似。

3.2 脂類特征和血壓

    由于過度腎上腺功能初現(xiàn)而過早陰毛初現(xiàn)的女孩，在青春發(fā)育期間，血清甘油三酯水平，以及低密度脂蛋白(LDL-C)/高密度脂蛋白(HDL-C)的比例增加。在橫斷研究中，過早陰毛初現(xiàn)女孩的收縮壓和舒張壓、總膽固醇(TC)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、TC/HDL、LDL-C/HDL-C以及動脈粥樣硬化指數(shù)顯著高于相同人群的對照組。而在根據(jù)腎上腺功能早現(xiàn)（有或無過早陰毛初現(xiàn)）選擇的女孩則大不相同，以身高別體重進行調(diào)整的血壓和血脂水平與人群正常對照組相似。

3.3 身體組成

    甚至在未超重或肥胖時，兒童的中心性脂肪和過多的內(nèi)臟脂肪也與代謝綜合癥特征相關(guān)，包括異常的甘油三酯、LDL-C和HDLC，也與胰島素抵抗相關(guān)。與年齡、體重指數(shù)（BMI）、青春期發(fā)身等級匹配的對照組女孩相比，過早陰毛初現(xiàn)女孩的腰圍，腰圍/髖比值，總的、軀干的和腹部脂肪量（以雙能X線吸收法測定）均顯著較高。腹部脂肪量與出生體重負相關(guān)，與雄性激素過多癥的程度、空腹胰島素和脂類水平正相關(guān)。過多的雄性激素似乎也解釋了伴隨的骨礦物質(zhì)密度、骨礦物質(zhì)含量和循環(huán)瘦素水平的增長。

3.4 炎癥標志物

    近來，已將脂肪組織看作為活性內(nèi)分泌器官，它分泌多種生物活性因子，稱為脂肪因子。這些蛋白可能具有局部或遠端的炎性、免疫或激素信號作用，為脂肪組織與其它組織，例如肝臟和肌肉的代謝功能提供聯(lián)系。

    在所謂的促炎癥細胞因子和促血栓細胞因子（pro-thrombotic adipokines）中有瘦素、白細胞介素-6(IL-6)和纖溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)等。而循環(huán)的脂聯(lián)素水平，特別是高分子量(HMW)的同工型，是與胰島素敏感性正相關(guān)的蛋白激活形式，可能預(yù)防后來的2性糖尿病的發(fā)生。

    高白血球和/或嗜中性粒細胞計數(shù)和嗜中性粒細胞/淋巴細胞比值也與卵巢雄性激素過多癥婦女的低度慢性炎癥和早期心血管疾病風(fēng)險有關(guān)，也是心血管疾病和冠狀動脈疾病死亡率的獨立預(yù)測因子。

    最近的研究顯示，LBW-過早陰毛初現(xiàn)女孩通常有高嗜中性粒細胞計數(shù)，伴隨以循環(huán)IL-6和總的、HMW脂聯(lián)素的變化。高胰島素性的胰島素抵抗可能是這種白血球和脂肪細胞因子變化的調(diào)節(jié)因素，這些因子除與中心性脂肪有關(guān)以外，還可能與后來的心血管風(fēng)險關(guān)聯(lián)。與年齡、性別、發(fā)身等級相匹配的對照組相比，年齡較小的過早陰毛初現(xiàn)女孩循環(huán)PAI-1水平增高，而且與出生體重負相關(guān)，致使LBW的過早陰毛出現(xiàn)女孩有較高的PAI-1水平。青春期初期的PAI-1水平似乎可預(yù)測初潮后高胰島素血癥的程度。

4、青春期中的過早陰毛初現(xiàn)與高胰島素性雄性激素過多癥

4.1 過早陰毛初現(xiàn)與后來的腎上腺功能

    在由兒童期開始跟蹤的有過早陰毛初現(xiàn)史的青少年和年輕婦女，重估腎上腺功能顯示，所謂的功能性腎上腺雄性激素過多癥發(fā)病率增加，其腎上腺分泌物類似于過度腎上腺功能初現(xiàn)，但并無酶的異常。這種疾病已被歸因于腎上腺細胞色素P450c17失調(diào)，主要發(fā)生在Δ5-通路上。在ACTH刺激后，55%的疾病患者表現(xiàn)超常(>平均數(shù)+2SD)的3β-羥類固醇、17-羥孕烯醇酮(17-OHPreg)和DHEA水平，其中50%也表現(xiàn)出Δ4-A和17-羥孕酮(17-OHP)的過多反應(yīng)?；€DHEAS、Δ4-A以及在診斷為過早陰毛初現(xiàn)時ACTH刺激后的17-OHP都不能預(yù)測青春期腎上腺雄性激素過多癥。只有低出生體重與后來的腎上腺雄性激素過多癥顯著相關(guān)，說明了出生前即開始的內(nèi)分泌次序的可能性：出生時的低體重，兒童期的過早陰毛初現(xiàn)和青春期的腎上腺雄性激素過多癥（圖3）。

4.2.1 多囊卵巢綜合癥：病因?qū)W和病理生理學(xué)

    PCOS是年輕女性最常見的與雄性激素過多有關(guān)的疾病，估計青少年和成年女性的發(fā)病率在3%。POCS的典型表現(xiàn)以無排卵的月經(jīng)異常、肥胖、雄性激素過多、血漿LH濃度增高和多囊卵巢超聲表現(xiàn)為特征。但是，PCOS仍然是有爭議的實體，部分原因是對其發(fā)病機理的了解甚少，也由于兩次共識會議后仍然未對診斷標準達成一致意見。相當大比例的綜合癥婦女不肥胖，沒有典型的促性腺激素分泌異常，也未表現(xiàn)出POCS的超聲特征。

    PCOS病因?qū)W假設(shè)不斷擴展了對這種綜合癥的了解。大部分人都認為，擾亂濾泡生成的雄性激素增高和高胰島素血癥是PCOS病理生理學(xué)的核心部分，由遺傳和環(huán)境因素所啟動。

    例如，幾項研究曾經(jīng)分析了作用于PCOS病因的70余候選基因。其中有調(diào)節(jié)促性腺激素分泌、雄性激素生成和作用、胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基因多態(tài)性變異體，以及引起糖尿病和肥胖的基因。例如，對編碼膽固醇側(cè)鏈裂解酶(P450scc)的CYP11A基因，染色體19p13.2（D19S884）二核苷酸重復(fù)標記定位進行了復(fù)制研究。某些研究在一個以上的人群，未能確立候選基因與PCOS性狀之間的關(guān)聯(lián)，這些基因包括編碼（需）鈣蛋白酶的CAPN10，和側(cè)翼調(diào)控胰島素基因（INS）的不同數(shù)量銜接重復(fù)多態(tài)性 (VNTR)。在PCOS，雄性激素受體（AR）基因的遺傳性變型的作用和X失活得出了相矛盾的結(jié)果。幾項研究證明，編碼AR N-端轉(zhuǎn)錄激活域中多聚谷氨酰胺尾部的CAG重復(fù)長度與受體活性之間為負相關(guān)，因而對雄性激素的敏感性也如此。但在AR基因為X-連鎖和X染色體單拷貝失活的婦女，X-失活方式影響AR活性，因此影響PCOS表型。

    逐漸增多的證據(jù)提示，PCOS起因于子宮或是出生后的早期。這種觀點得到了出生前給以超量雄性激素的動物模型的支持。妊娠雄性激素過多的時機是重要的，因為在胎兒器官發(fā)育的不同階段的激素損害處理，表現(xiàn)出了不同的與PCOS有關(guān)的特征。在人類，遺傳和環(huán)境因素可能引起出生前的雄性激素超量，并可通過外成作用而增強，隨后靶組織的程序性分化朝向成年期的PCOS表型

    濾泡生成異常和/或異常的內(nèi)分泌環(huán)境曾被認為是與PCOS有關(guān)的排卵功能障礙的病因，卵巢內(nèi)的雄性激素過多與高胰島素血癥一起可能促進卵泡過早生長，抑制濾泡選擇過程，缺乏竇前和竇狀濾泡的成熟，因此擾亂FSH引起的粒層細胞的分化。

    多種因素的結(jié)合可能導(dǎo)致功能性卵巢雄性激素過多，這是一種以對GnRH激動劑刺激有獨特卵巢17-羥孕酮過度反應(yīng)為特征的實體，普遍可見于有過早陰毛初現(xiàn)和過度腎上腺功能初現(xiàn)史的非肥胖青春期女孩。目前認為這種實體是PCOS的一種形式。功能性卵巢雄性激素過多通常與高胰島素血癥和/或胰島素抵抗有關(guān)，是對卵巢的主要作用因素，也通常伴隨出現(xiàn)腎上腺雄性激素過多，同時出現(xiàn)過多的LH和雄性激素引起的孕酮對LH分泌的異常負反饋。

4.2.2 多囊卵巢綜合癥：診斷標準

    普遍根據(jù)1990年四月國家衛(wèi)生研究所（NIH）發(fā)起的專家討論會匯編來確定PCOS，其定義如下：（1）臨床雄性激素過多；（2）排卵過少；（3）已知疾病的排除。2003年五月在鹿特丹舉行的另一次專家會議的定義為，在排除相關(guān)疾病后，具有下述3中特征中的兩項：（1）少或不排卵；（2）雄性激素過多臨床的和/或生化的征兆；（3）多囊卵巢超聲表現(xiàn)。對后者標準存有爭議，某些人認為，這是一種與出生前生長有關(guān)的早期開始的，而后來出現(xiàn)偶發(fā)癥狀的疾病。例如，在非肥胖的功能性卵巢雄性激素過多青少年中，LBW者出現(xiàn)多囊卵巢形態(tài)的風(fēng)險較低（圖5）。這些結(jié)果意味著，將多囊卵巢形態(tài)作為PCOS診斷標準將減少PCOS女性中低出生體重女性的比例，而引起對肥胖等風(fēng)險因素給以更多的注意。此外，這些觀察提示，存在有出現(xiàn)PCOS的不同路徑。因此，產(chǎn)生了以多囊卵巢形態(tài)作為診斷PCOS是否適當?shù)囊蓡枴?/p>

4.2.3 多囊卵巢綜合癥：X 綜合癥

    PCOS與并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險增加有關(guān)。在PCOS婦女，幾種已確任的心血管風(fēng)險因素的發(fā)生率增加，例如，高胰島素血癥和葡萄糖耐受性、甚至在無肥胖時的腹部脂肪增長-特別是內(nèi)臟脂肪的增長、血脂異常、高血壓、內(nèi)皮功能障礙和長期低度炎癥狀態(tài)。這些異常都是代謝綜合癥的表現(xiàn)，所以將PCOS歸入這種疾病之中。腹部脂肪過多，內(nèi)皮功能障礙和胰島素敏感性的損害都與脂聯(lián)素和其它脂肪因子的循環(huán)水平，以及炎癥標志物，例如IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和嗜中性粒細胞計數(shù)相關(guān)。胰島素抵抗似乎是這些特征與冠心病相關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵因素。

4.2.4 過早陰毛初現(xiàn)和卵巢雄性激素過多癥

    女孩過早陰毛初現(xiàn)后，功能性卵巢雄性激素過多癥出現(xiàn)之前存在一個正常階段，有規(guī)律的月經(jīng)周期，其持續(xù)時間為初潮后3-5年左右，在這個階段中排卵功能可能已經(jīng)惡化。在青春期前診斷過早陰毛初現(xiàn)時，對ACTH試驗有高17-OHP反應(yīng)的女孩不排卵的更為多見。

    青春期卵巢類固醇分泌的研究顯示，與年齡、Tanner發(fā)身等級和BMI相匹配的對照組相比，過早陰毛初現(xiàn)女孩有過度的卵巢雄性激素合成。在青春期的初期，即可檢查出卵巢雄性激素過高反應(yīng)性，但在青春期中、后期更為明顯，表現(xiàn)為大部分類固醇前身物基礎(chǔ)水平、峰值水平，以及對GnRH激動劑刺激的反應(yīng)性增高的特征。這種表現(xiàn)形式類似于過度腎上腺功能初現(xiàn)對ACTH刺激所出現(xiàn)的典型腎上腺過高反應(yīng)，提示了卵巢細胞色素P450c17 (CYP17)的異常調(diào)節(jié)。曾有人提出，可能在腎上腺和卵巢都存在CYP17表達或活性的增高。這種功能增強首先可在兒童期的腎上腺發(fā)現(xiàn)，以過早陰毛初現(xiàn)所顯露，后來在卵巢更為明顯，表現(xiàn)為功能性卵巢雄性激素過多癥的臨床和生化變化。在某些存在遺傳或環(huán)境誘病因素的病人亞組，可能存在青春期后的CYP17調(diào)節(jié)的紊亂，導(dǎo)致功能性卵巢雄性激素過多癥的典型臨床和生化表現(xiàn)。

4.2.5 過早陰毛初現(xiàn)和卵巢雄性激素過多癥：高胰島素血癥的作用

    過早陰毛初現(xiàn)女孩在青春期前胰島素水平就已增高，并持續(xù)于青春發(fā)育期而進入青少年期。高胰島素血癥與卵巢雄性激素過多程度和自由雄性激素指數(shù)相關(guān)，是腎上腺和卵巢過多分泌雄性激素的啟動因素。胰島素和IGF-I刺激培養(yǎng)的泡膜細胞-間質(zhì)細胞的雄性激素生成，增強類固醇激素合成和人類腎上腺皮質(zhì)細胞對ACTH的反應(yīng)性。胰島素也調(diào)節(jié)IGF-I和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白I（IGFBP-1）的作用，抑制人肝細胞系性激素結(jié)合蛋白（SHBG）的生成。

    與胰島素和雄性激素分泌和/或作用相關(guān)的遺傳多態(tài)性可能進一步調(diào)節(jié)上述作用，例如，INS VNTR、雄性激素受體CAG重復(fù)多態(tài)性、芳香化酶受體單倍型、IGF-I受體的SNPs、胰島素受體底物1(IRS-1)和PAI-1基因等。青春期前和青春期初期的肥胖額外增加了循環(huán)系中的前身物合成雄性激素，進一步增強了LH的分泌和卵巢雄性激素的生成。

4.2.6 低出生體重是過早陰毛初現(xiàn)、卵巢雄性激素過度癥和高胰島素血癥相聯(lián)系的標記物

    最初發(fā)現(xiàn)，胎兒生長下降與老年非胰島素依賴性糖尿病相關(guān)。后來，又發(fā)現(xiàn)胎兒生長下降與青春期前矮身高兒童的胰島素抵抗，以及與青春期女孩腎上腺功能初現(xiàn)相關(guān)。

    過早陰毛初現(xiàn)女孩出生體重SDS低于對照組女孩，那些后來發(fā)展成為功能性卵巢雄性激素過多癥的過早陰毛初現(xiàn)女孩也有較低的出生體重，而且有顯著高胰島素血癥的女孩出生體重最低（在口服葡萄糖后，血清胰島素平均水平高于正常出生體重女孩的平均數(shù)+2SD）（圖6）。

    經(jīng)測定過早陰毛初現(xiàn)女孩和對照組空腹血脂、脂蛋白和IGFBP-1濃度發(fā)現(xiàn)，在過早陰毛初現(xiàn)女孩中，青春期有血脂異常和低IGFBP-1女孩的出生體重SDS低于血脂、脂蛋白和IGFBP-1正常的女孩(p<0.0001)，而處于異常數(shù)值與正常值中間的女孩出生體重SDS也在中間位置上。因此說明，血脂異常和低IGFBP-1的過早陰毛初現(xiàn)女孩與出生前的生長延遲有關(guān)。

    因此，出生后的內(nèi)分泌功能對出生后生長疾病調(diào)變的易感性不同。有顯著腎上腺功能初現(xiàn)、卵巢雄性激素過多、血脂異常和高胰島素血癥的過早陰毛初現(xiàn)女孩可能都有共同的出生前起因，而不是兒童期后期或青春期才開始的直接因果關(guān)系。這種綜合癥的三項基礎(chǔ)（低出生體重、過早陰毛初現(xiàn)和卵巢雄性激素過多）可用來鑒別發(fā)展過程中的其它標記事件：在中心性脂肪過多和瘦體重減少后，過早陰毛初現(xiàn)，伴隨血脂異常和低水平SHBG、脂肪因子異常、高嗜中性粒細胞計數(shù)，然后較早出現(xiàn)快速青春期發(fā)身和初潮，和初潮后的腎上腺雄性激素過多和無排卵。

    女孩縱斷數(shù)據(jù)說明，青春期前或甚至初潮后還檢測不出出生前生長延遲所引起的內(nèi)分泌代謝風(fēng)險，并且不能歸因于較高的BMI。遺傳多態(tài)性進一步調(diào)變內(nèi)分泌-代謝表型，體重過大加劇表型或加速其顯露。只有在掌握有無肥胖、高胰島素血癥或卵巢多囊超聲表現(xiàn)的卵巢雄性激素過多癥婦女的出生體重數(shù)據(jù)后，才能了解到這種途徑的卵巢雄性激素過多癥的真實發(fā)病率。

5 過早陰毛初現(xiàn)：預(yù)防發(fā)展為卵巢雄性激素過多癥和調(diào)整青春期進程的新療法

    在過早陰毛初現(xiàn)女孩，雖然低出生體重具有發(fā)展成為青春期卵巢雄性激素過多癥的額外風(fēng)險，但初潮后的初期階段是高胰島素血癥、血脂異常、脂肪過多瘦體重降低出現(xiàn)擴展的關(guān)鍵時期。高胰島素血癥的胰島素抵抗是關(guān)鍵的病理因素。

    甲福明對胰島素的敏化作用降低PCOS婦女的高胰島素和雄性激素過多，恢復(fù)正常月經(jīng)，提高自發(fā)排卵率；在過早陰毛初現(xiàn)的非肥胖青少年也觀察到了相同的效果。在有低出生體重并以前消瘦，現(xiàn)已初潮后6-12月的有高胰島素血癥、雄性激素過多癥、血脂異常、軀干和腹部脂肪過多、瘦體重下降、但無臨床征兆或雄性激素過多癥狀的女孩，我們探索了預(yù)防性地應(yīng)用胰島素敏化作用來中斷過早陰毛初現(xiàn)至PCOS的進程。這些女孩被隨機分為接受甲福明（850mg/day）組和無治療的對照組，未治療女孩的胰島素敏感性、血清雄性激素、血脂、總體和軀干脂肪和瘦體重與正常值的差距進一步加大，而甲福明治療組的異常在6個月內(nèi)發(fā)生了逆轉(zhuǎn)，在6-12個月身體組成繼續(xù)得到改善（圖7）。只要停止治療，大部分益處就將消失。后來，這些研究結(jié)果在同一人群的另一組低出生體重、過早陰毛初現(xiàn)女孩得到了復(fù)制。增加氟他胺僅有益于有更高雄性激素受體活性的遺傳標記的女孩亞組。在處于PCOS風(fēng)險的、有低出生體重的、青春期前的過早陰毛初現(xiàn)女孩，以甲福明（425mg/day）敏化胰島素也對SHBG、Δ4-A、DHEAS、LDL- 和 HDL-膽固醇、甘油三酯、IL-6、脂聯(lián)素、總體和腹部脂肪、瘦體重有正?；饔?。

    如前所述，有低出生體重史的過早陰毛初現(xiàn)女孩的青春期較早，并且進展更迅速，主要看低出生體重后是否出現(xiàn)出生后體重增長過多的趕上生長。即使在無軀干性肥胖的情況下，這種風(fēng)險也似乎存在，因此，我們假設(shè)胰島素抵抗造成了這種后果。所以我們又研究了過早陰毛初現(xiàn)診斷后（年齡~8歲）不久，開始以甲福明敏化胰島素對延遲青春期發(fā)身的影響。甲福明治療與體脂和血清瘦素水平下降有關(guān)，青春期發(fā)身開始延遲0.4歲，線性生長速度保持不變（圖8）。4年后，與對照組比較，甲福明治療女孩的脂肪增長較少，平均5.5kg（約50%），特別是腹部脂肪較少，胰島素抵抗和雄性激素過多較輕，IGF-I水平和導(dǎo)致動脈粥樣硬化的血脂水平較低，初潮后的水平也可能低于對照組。身高、瘦體重和骨礦物質(zhì)密度的增長相似。這些作用的基本機理了解還甚少，可能部分為與甲福明有關(guān)的肌肉和肝臟中胰島素敏感性的改善，部分為甲福明對卵巢類固醇生成的直接作用。

6 結(jié)論

    女孩過早陰毛初現(xiàn)不一定是正常現(xiàn)象，也就是說，并非簡單腎上腺功能初現(xiàn)的較早出現(xiàn)。對這些女孩的長期跟蹤結(jié)果，支持過早陰毛初現(xiàn)可能是代謝綜合癥的預(yù)兆，并出現(xiàn)于臨床青春期卵巢雄性激素過多之前的觀點。這種次序更常見于過早陰毛初現(xiàn)之前胎兒期生長降低而出生后身高和體重（主要地）過多趕上生長的情況。在這些女孩，青春期可能較早開始，進展更迅速，最終身高可能中等程度地降低。

    以高胰島素血癥為關(guān)鍵因素的不利代謝環(huán)境可能使遺傳性狀（仍有待于完全確定）得以顯現(xiàn)，誘導(dǎo)卵巢功能障礙，內(nèi)分泌異常的演變進一步惡化這些代謝紊亂。

    以前低出生體重的過早陰毛初現(xiàn)女孩，特別是高胰島素血癥者，應(yīng)用甲福明治療可逆轉(zhuǎn)過早陰毛初現(xiàn)向臨床雄性激素過多癥發(fā)展的進程，正?；眢w組成和過多的腹部脂肪，延遲青春期發(fā)身過程而不降低線性生長。這些結(jié)果提示，可以增高過早陰毛初現(xiàn)女孩中這個亞群的成年身高。但尚需長期跟蹤這些病人，以完全確定胰島素敏感化的最終效果，以及停止治療后效果的保持。

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