人類的生長受到環(huán)境（營養(yǎng)和傳染性疾?。?、激素（生長因子及其受體）和遺傳因素的影響，后者在個體最終身高和肢體發(fā)育中具有決定性作用。在1997年，兩個科學家小組同時發(fā)現(xiàn)了一種遺傳因子-矮身高同源框（short stature homeobox, SHOX)基因。德國的Rao et al.首先將其命名為SHOX基因；因該基因位于性染色體X（Xp22）和Y（Yp11.3）短臂遠端的擬染色體區(qū)域1（PAR1），美國的Ellison et al稱其為擬常染色體框成骨基因（pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic gene ，PHOG）。SHOX（矮身高同源框基因）編碼292和255個氨基酸的蛋白質（分別為SHOXa和SHOXb），因為SHOX逃逸了X的失活，健康個體(46,XX 和46,XY) 雙拷貝的SHOX表達來自每條性染色體，在有活性的和失活的X與Y染色體上表達等位基因。

    該文綜述SHOX 的正常功能，描述與SHOX（矮身高同源框基因）單倍體不足的肢端骨異常。我們特別強調腕部馬德隆（Madelung）畸形、蘭格肢中部發(fā)育不良（Langer’s mesomelic dysplasia，LMD)、Leri-Weill軟骨骨生成障礙（Leri-Weill dyschondrosteosis，LWD)、特發(fā)性矮身高（idiopathic short stature，ISS)和特納綜合癥（Turner’s syndrome，TS)的X線表現(xiàn)特征。也討論了SHOX單倍體不足相關疾病的病人以生長激素（growth hormone，GH)治療時X線表現(xiàn)的改善。

    人類胚胎原位雜交分析證明，在第一和第二咽弓和發(fā)育中的遠端肢體骨骼中表達SHOX mRNA（即，上下肢的骨組織，包括腕部、橈骨、尺骨、脛骨和股骨遠端）。人類胎兒（n=7,妊娠12-40周期間）生長板的免疫組織化學分析顯示，由12周開始至足月生長板的靜止帶、增生帶和肥大帶表達SHOX（矮身高同源框基因）。對兒童期生長板的研究表明，SHOX mRNA的表達遍布生長板整體，靜止帶、增生帶和肥大帶表達SHOX蛋白。在軟骨細胞靜止帶中，SHOX蛋白的功能可能是軟骨細胞分化的抑制物，延遲軟骨細胞由增生帶向肥大帶的進展。在成年小梁骨骨質疏松，也發(fā)現(xiàn)了顯著的SHOX表達水平，證實了具有成骨細胞轉錄激活因子的作用。臨床觀察提示，SHOX可能與雌性激素和成纖維細胞生長因子受體3相互作用，在生長板內調節(jié)軟骨細胞分化。

    體外實驗顯示，在骨肉瘤細胞和軟骨細胞中SHOX（矮身高同源框基因）表達引起細胞周期的停滯和凋亡，說明了SHOX（矮身高同源框基因）在調節(jié)軟骨細胞分化過程中的作用。在早期雞肢芽和發(fā)育的肢體中表達SHOX，進一步確證了SHOX在軟骨、骨分化和肢體發(fā)育中的作用?？傊@些研究說明了SHOX在軟骨功能和骨發(fā)育中的作用。但是，它在調節(jié)骨個體發(fā)育、代謝和生長中的確切作用仍然不清楚。

    個體骨成熟受到內在遺傳成分和性腺雌性激素的支配，SHOX通過作為線性生長促進因子和肢體遠端生長板融合與骨成熟的抑制因子而發(fā)揮重要作用。因此，SHOX（矮身高同源框基因）抵消了雌性激素的骨成熟作用。血清雌性激素濃度隨男女青春期而增長，在類似年齡上女性雌性激素水平高于男性。

    在僅有基因的單一功能拷貝而不能生成足夠的基因產物（即蛋白）時發(fā)生遺傳性單倍體不足，因此導致疾病狀態(tài)。單倍體不足導致疾病的基因是達到正常發(fā)育所需的兩個功能等位基因。單倍體不足可能以不同種方式出現(xiàn)：基因突變中斷了生成產物的信息，基因雙拷貝之一缺失，或是細胞生成的蛋白產物不穩(wěn)定，或被細胞所降解。因為雜合子（一條突變和一條正常的等位基因）顯示出表型效應，所以單倍體不足是不完全或部分顯性的病例之一。

    已經發(fā)現(xiàn)，SHOX（矮身高同源框基因）單倍體不足是LWD、TS和一定比例的ISS病人普遍矮身高的分子學基礎。最初，在對一名ISS兒童和TS病人X染色體DNA擬常染色體區(qū)域1（影響顯性線性生長的重要的劑量-敏感基因座）缺失定位時發(fā)現(xiàn)SHOX突變。至今，幾項研究證實了SHOX（矮身高同源框基因）是數種生長障礙疾病的候選基因，這一點在后文中詳細討論。SHOX突變或缺失的病人有程度不同的四肢變化和生長損害，導致寬大的表型譜，中肢典型受累（橈骨、尺骨和脛骨、腓骨的短中肢）。SHOX 基因缺失引起短中肢矮身高和LWD中的馬德隆畸形、TS的各種軀體特征，以及少數ISS病例（表1）。完全的基因突變占SHOX突變的80%，其余為各種點突變。研究表明，SHOX單倍體不足可能是增生軟骨細胞過早終末分化而進入肥大表型，加速了肢體遠端骨生長板的較早融合，導致線性生長損害。此外，性腺雌性激素對未成熟軟骨具有加速成熟的作用，也使其易感生長板融合過早和骨的成熟。因此SHOX單倍體不足的生長障礙和骨病變在女性居多，并以影響青春期速度的形式出現(xiàn)。這些在青春期更加明顯的骨病變通常見于早熟女孩，因其在相對較早的年齡上暴露于性腺雌性激素，在男性沒有或癥狀輕微。

    最近的報告證明，SHOX過量（SHOX三個或更多的拷貝）以及性腺雌性激素缺乏與連續(xù)生長而最終高身高有關。目前已在先天性和特發(fā)性脊柱側凸（高身高）椎體生長板中鑒別出了SHOX過量，特發(fā)性脊柱側凸患者的SHOX表達為先天性（n=3）的11倍之多(p=0.027)。在一名病人的研究中，SHOX三倍拷貝與乳房無發(fā)育有關，盡管使用了高劑量的雌性激素治療。性腺發(fā)育不全女性生長形式和身體比例的縱斷研究證明，這些病人的高身高主要歸因于繼續(xù)生長而導致的長腿，由于SHOX過量和性腺雌性激素缺乏，以大致固定的生長速度通過青春發(fā)身期，進入青少年后期。高身高和青春期發(fā)育不良是診斷SHOX過量的關鍵。這些結果與TS的骨評價、人類胚胎發(fā)生的表達分析共同說明，SHOX為肢體遠端生長板融合和骨成熟的抑制因子，抵消了雌性激素促進骨成熟的作用。

    SHOX突變或缺失與各種表型表達有關，其范圍由短臂（92%）、雙側馬德隆畸形（73%）、矮身高（54%），到女性比男性更為嚴重的軟骨骨生成障礙的完全表型。在來自14個國家的綜合研究中，Rappold et al.篩選出一大組與散發(fā)或家族性矮身高無關的矮身高兒童(n=1608名)，估價了基因型與表型之間的關系。他們報告，有68人（4.2%）存在SHOX突變或缺失：完全缺失48人（70.6%），部分缺失4人（5.9%），點突變16人（23.5%）。詳細的檢查發(fā)現(xiàn)，在進入研究的病人以及有或無SHOX缺失的家庭之間，某些骨的畸形和畸形征兆，例如短前臂和短腿、肘外翻、馬德隆畸形、高腭穹和肌肉肥大存在顯著的不同。全部基因缺失或基因內SHOX失效突變可能無表型的差異。同樣的SHOX突變可能出現(xiàn)LWD綜合癥或ISS表型，提示了SHOX表型存在復雜的基因型與表型的異質性。這種現(xiàn)象可以由修飾基因、外成基因相互作用，以及隨機效應的存在來解釋。

    SHOX缺失的臨床特征，甚至在同一家庭的受累成員之中，表現(xiàn)出顯著的表型可變性。一般而言，女性受累更甚于男性，骨骼的缺陷傾向于隨青春期而惡化。SHOX缺乏的X線表型特征包括有，粗糙的小梁骨、脛腓骨近側端干骺連續(xù)、異常的肱骨結節(jié)、橈骨和脛骨弓形變化、短掌骨/干骺端開放、腕部骨排列變化、橈骨頭的三角形化（表2，圖1-3）。在某些研究的LWD和TS病例，未檢測出特定的SHOX突變，可能是由于其它基因的參與。在下文中，將進一步詳細說明與SHOX單倍體不足相關的各種異常的遺傳與X線表現(xiàn)。

蘭格中肢發(fā)育不良（Langer mesomelic dysplasia，LMD）

    LMD最早由Langer在1967年報告,將嚴重肢體畸形歸因于尺骨和腓骨發(fā)育不良。LMD是一種很少見的、然而很好區(qū)別和容易識別的中肢發(fā)育異常，目前已經了解到與SHOX缺乏有關。受累個體因遺傳而全部缺失，或遺傳SHOX基因突變的雙拷貝，引起不太嚴重而更普遍的LWD-軟骨骨生成障礙的一種形態(tài)。因此，蘭格中肢性侏儒癥的父母和所有后代必然有軟骨骨生成障礙，除非這名病人為偶發(fā)突變。

    LMD特征為嚴重矮身高、極度肢中部縮短，通常伴有肢根縮短和前臂馬德隆畸形（表3）。LMD患者也表現(xiàn)出顎發(fā)育不全。極矮的身高主要是由于下肢的縮短（表3）。X線診斷部位在四肢，特別是前臂和腿的中段，橈骨、尺骨發(fā)育不良和發(fā)育不全，以及程度較低的脛骨與腓骨。下肢的肢縮短比前臂更明顯，嚴重馬德隆畸形表現(xiàn)出顯著的橈骨和尺骨縮短與弓彎（圖4），以及腕骨的繼發(fā)性畸形。脛骨短、寬，中間部分弓彎，遠側端傾斜；腓骨薄、近側端縮短。雖然所有的長骨受累，但前臂和小腿的受累比股骨和肱骨更嚴重，明顯地不成比例。某些LMD病人的肱骨可能縮短和變厚，股骨有寬大的股骨髁。Fukami et al曾報告了17名LMD病人的臨床和分子學數據，這些病人的平均身高為－6.18 SDS，出現(xiàn)各種不同的與SHOX不足有關的骨異常。其中1/3的病人由純合子點突變引起，1/3為純合子缺失，其余未檢查。在2002年，報告了一名母親及其兒子的SHOX基因雜合缺失，都表現(xiàn)出嚴重而非典型形式的軟骨發(fā)育不良，上下肢端表現(xiàn)出LWD的特征。

    早在妊娠17周可進行宮內超聲LMD診斷。LMD胎兒的生長板組織學分析表明，增生帶紊亂，帶內軟骨細胞失去分層排列，進一步強調了SHOX對生長板內軟骨細胞的分層、增生和分化的重要作用。鑒別診斷包括某些罕見而異類形式的中肢發(fā)育不良，主要為遺傳的常染色體顯性綜合癥，包括Nievergelt綜合癥、Robinow綜合癥、Pfeiffer-Reinhardt綜合癥（尺骨和腓骨結構不良綜合癥）、Werner綜合癥（成人早衰癥）、Ellis-van Creveld綜合癥（艾-范二氏病:軟骨外胚層發(fā)育不良癥）、Campailla-Martinelli綜合癥和Maroteaux綜合癥。臨床上稱Nievergelt綜合癥為肢中部侏儒癥，前臂和腿畸形，其X線表現(xiàn)特征為前臂和腿骨呈偏菱形，出現(xiàn)多種橈尺、跗骨和腕骨的骨連接。Robinow型的肢中部發(fā)育不良病人表現(xiàn)出前臂縮短、顱面異形的侏儒，并外生殖器異常。Pfeiffer- Rheinhardt型的肢中部發(fā)育異常的臨床特征為矮身高、前臂弓形，腓骨縮短，X線表現(xiàn)為尺骨遠端和腓骨近端的發(fā)育不全。脛骨和橈骨發(fā)育不全型病人的臨床特征包括，繼發(fā)于腿縮短的矮身高、多指、拇指缺如，X線表現(xiàn)為脛骨和髕骨發(fā)育不全、腓骨相對正常、可變的掌指骨發(fā)育不全。在Werner型肢中部發(fā)育不良病人可見類似的X線表現(xiàn)，也普遍可見指骨硬化的骨量減少以及軟組織的鈣化。臨床上以矮身高、脛骨發(fā)育不全和拇指缺如來識別Werner綜合癥。

    LMD的鑒別診斷也包括以常染色體顯性或隱性遺傳的肢端肢中發(fā)育不全。這些發(fā)育異常包括肢端發(fā)育異常、貓體發(fā)育異常、肢端骨發(fā)育障礙、1和2型毛發(fā)-鼻-指(趾)綜合征、Saldino-Mainzer發(fā)育異常、嚴重的假性甲狀旁腺功能減退、顱骨外胚層發(fā)育不良和Grebe發(fā)育異常。

The differential diagnosis for LMD also includes acromesomelic dysplasias, which can be inherited as autosomal dominant or recessive traits. These dysplasias include acromicric dysplasia, geleophysic dysplasia, acrodysostosis, trichorhinophalangeal dysplasia type 1 and 2, Saldino-Mainzer dysplasia, pseudohypoparathyroidism of several types, cranioectodermal dysplasia, and Grebe’s dysplasia.

Leri-Weill軟骨骨生成障礙（LWD）

    LWD最早由Leri和Weill在1929年報告，是一種擬染色體顯性遺傳的肢中部發(fā)育不良矮身高綜合癥，約50%-100%的LWD病人因完全缺失（約2/3的SHOX不足病人）或基因內點突變（約1/3的SHOX不足病人）而SHOX單倍體不足所引起。已經注意到了同一家庭中相同突變的表型變異，LWD癥狀表現(xiàn)不同，其范圍由輕到嚴重，具有一定的性別和年齡差異。大部分受累個體因小腿和前臂縮短而矮身高，頭的大小正常，伴隨有馬德隆畸形。LWD主要出現(xiàn)在有生長障礙及臨床特征的青春期少年或成年女性，例如女性兩側馬德隆畸形比男性更嚴重。一項研究曾經發(fā)現(xiàn)，某些男性有過度發(fā)達的肌肉（肌肉肥大）。LWD的主要X線表現(xiàn)包括，馬德隆畸形，伴隨以前臂縮短、橈骨弓彎、橈尺關節(jié)的距離增大、橈骨骨骺的尺側半過早融合、遠側尺骨背側錯位、遠側橈骨骺三角形化并尺骨縮短、遠側排腕骨椎體化、腕骨楔入橈尺骨之間的畸形（圖5，圖6），表4列出了詳細的放射學特征。Munns et al證實，與未受累的兄弟姐妹相比較，男女SHOX單倍體不足的最終身高分別矮0.8SDS（5.3cm）和2.4 SDS(14.4cm)。

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