短時(shí)Synacthen(促腎上腺皮質(zhì)激素)刺激試驗(yàn)評(píng)價(jià)長(zhǎng)期預(yù)測(cè)下丘腦-垂體-腎上腺軸的準(zhǔn)確性
前言
在過(guò)去的20年中，選擇最適合評(píng)價(jià)下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary- adrenal，HPA）軸的試驗(yàn)經(jīng)歷了許多的爭(zhēng)論。傳統(tǒng)上將胰島素耐受實(shí)驗(yàn)（低血糖）試驗(yàn)（ITT）作為金標(biāo)準(zhǔn)，在很大程度上是由于Plumpton和Besser的研究工作。他們的研究證明，對(duì)ITT的皮質(zhì)醇反應(yīng)預(yù)測(cè)了對(duì)重大腹部手術(shù)的正常皮質(zhì)醇反應(yīng)。但是，ITT具有一定的局限性，試驗(yàn)強(qiáng)烈，需要醫(yī)務(wù)監(jiān)督，特別是在小年齡兒童和突然發(fā)作疾病或心臟病的成年人可能具有危險(xiǎn)性，在某些病例可能達(dá)不到適當(dāng)?shù)牡脱?。在過(guò)去的數(shù)年中，曾經(jīng)提出了幾種評(píng)價(jià)HPA軸的替代試驗(yàn)，但在大樣本一些研究中，與ITT試驗(yàn)比較，只有短時(shí)Synacthen（促腎上腺皮質(zhì)激素）試驗(yàn)一致性的證明了良好的敏感性和特異性。這種試驗(yàn)依據(jù)促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）長(zhǎng)期分泌不足導(dǎo)致腎上腺萎縮，因此對(duì)外源性ACTH刺激反應(yīng)不足，已有研究證實(shí)，在對(duì)SST的30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)和對(duì)ITT的皮質(zhì)醇反應(yīng)之間有極好的相關(guān)。
但是，幾項(xiàng)研究報(bào)告對(duì)SST和對(duì)ITT的皮質(zhì)醇反應(yīng)不一致，某些通過(guò)了SST的病人對(duì)ITT試驗(yàn)表現(xiàn)出異常反應(yīng)，所以可能出現(xiàn)SST假陰性的問(wèn)題。然而，因存在一些影響因素，使得對(duì)這些報(bào)告結(jié)果的解釋變得復(fù)雜起來(lái)，這些因素包括某些研究中人為確定對(duì)ITT和SST正常反應(yīng)的界值、皮質(zhì)醇測(cè)定的準(zhǔn)確性不同、ITT過(guò)于謹(jǐn)慎的傾向、ITT可重復(fù)性的問(wèn)題、在HPA軸的敏感性迅速改變的臨床狀況下使用SST不當(dāng)（例如最近3周內(nèi)的垂體手術(shù)/中風(fēng)）等。因此，這些研究中的數(shù)據(jù)不足以判斷SST的安全性，安全性只有長(zhǎng)期跟蹤已有SST試驗(yàn)并無(wú)糖皮質(zhì)激素治療的病人數(shù)據(jù)才能可靠判斷。
因?yàn)镾ST和ITT之間的不一致大部分出現(xiàn)在對(duì)ACTH刺激的皮質(zhì)醇反應(yīng)正常值范圍的下限（文獻(xiàn)中的數(shù)值在 500和650 nmol/l，即18和23 µg/dl)的病人，因這些病人可能存在高假陰性的風(fēng)險(xiǎn)，所以研究這一亞組病人的長(zhǎng)期臨床結(jié)果特別有臨床意義。為研究這一問(wèn)題，我們回顧評(píng)價(jià)了經(jīng)歷過(guò)SST而皮質(zhì)醇反應(yīng)低于正常值15th百分位數(shù)、未接受糖皮質(zhì)激素治療的垂體病人。
病人和方法
在1998年1月至2004年12月期間，我們醫(yī)院對(duì)748名病人完成了917次SSTs。在我們實(shí)驗(yàn)室，以前對(duì)正常人確定的對(duì)高劑量促腎上腺皮質(zhì)激素的30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)的5th百分位數(shù)為550 nmol/l (19.6 µg/dl)，作為通過(guò)試驗(yàn)的界值，不需要糖皮質(zhì)激素替代治療。在臨床中，在正常反應(yīng)的2.5th和5th百分位數(shù)（510–550 nmol/l，即18.2–19.6 µg/dl)之間的病人，可安全地限制常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療，但謹(jǐn)慎起見(jiàn)，建議這些病人在并發(fā)疾病時(shí)要服用應(yīng)激劑量的皮質(zhì)醇。對(duì)于小于510nmol/l的30-分鐘皮質(zhì)醇值為無(wú)反應(yīng)，必須給以正規(guī)氫化可的松替代治療。
614名病人的711次SSTs試驗(yàn)中30-分鐘皮質(zhì)醇水平達(dá)到了510nmol/l以上（范圍510-1992 nmol/l)，178名病人的30-分鐘反應(yīng)在正常反應(yīng)的2.5th和15th百分位數(shù)之間（510和635 nmol/l，即18.2和22.7 µg/dl)，符合本研究的條件。這178名病人的基礎(chǔ)血清皮質(zhì)醇濃度中位數(shù)為298 nmol/l (10.6 µg/dl)，范圍134–554 nmol/l (4.8–19.8 µg/dl)，顯著高于（P<0.001）未通過(guò)SST試驗(yàn)的 134名病人基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度[157 (<20–461) nmol/l；5.6 (<0.7–16.5) µg/dl]。
在最后的分析中，因錯(cuò)誤記錄排除20名病人，因后來(lái)無(wú)下丘腦-垂體-腎上腺疾病證據(jù)排除10名，在最后的分析中包括了148名病人。98名病人30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)達(dá)到551至635 mmol/l之間，50名在510至550 mmol/l之間。在表1報(bào)告了進(jìn)行SST的臨床病癥。除1名以前成功摘除ACTH巨腺瘤病人外，所有垂體瘤病人都有巨腺瘤。我們垂體門(mén)診以規(guī)律的間隔追蹤所有病人，評(píng)價(jià)綜合癥或腎上腺皮質(zhì)功能不全臨床癥狀，以及應(yīng)對(duì)并發(fā)疾病的能力，并記錄。由出院時(shí)至完成術(shù)后SST（通常在6周后）期間以20-30mg/d氫化可的松對(duì)垂體手術(shù)病人經(jīng)驗(yàn)性治療。雖然我們要求在SST前中止6周的雌性激素治療，但試驗(yàn)的23名病人中19名病人在以雌性激素替代治療或口服避孕藥（4名）。但術(shù)后的女性病人均未使用雌性激素。
在0.900至1200之間肌肉注射合成ACTH1-24（Synacthen 250 µg）進(jìn)行SST。搜集基線(xiàn)和30分鐘時(shí)的血樣，測(cè)量皮質(zhì)醇。在以氫化可的松治療的病人，在試驗(yàn)前停用24小時(shí)。對(duì)急性垂體損傷病人（手術(shù)和中風(fēng)），SST至少延遲4周，以使HPA軸適應(yīng)新水平的ACTH。
使用化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定樣本皮質(zhì)醇，血清皮質(zhì)醇濃度68和970nmol/l之間，測(cè)定間的不精確性小于10%。
統(tǒng)計(jì)學(xué)
結(jié)果以中位數(shù)和范圍表示。應(yīng)用以前在正常受試者確定的對(duì)高劑量SST的30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)的不同百分位數(shù)。使用STATA軟件包（8.0版）分析。
結(jié)果
分析的148名病人年齡中位數(shù)為41歲（15-85歲），追蹤持續(xù)時(shí)間4.2年（4個(gè)月-7年），140名病人（95%）追蹤1年以上。在手術(shù)后6周（中位數(shù)，范圍4周-6個(gè)月）、放射治療后41個(gè)月（中位數(shù)，范圍9個(gè)月-20年）進(jìn)行SST。
140名病人無(wú)重復(fù)試驗(yàn)，在追蹤期間都未出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素缺乏特征表現(xiàn)。54名病人重復(fù)進(jìn)行了SST試驗(yàn)，癥狀和結(jié)果見(jiàn)表2.
在接受雌性激素替代治療的23名病人中，11名在中止了雌性激素后進(jìn)行了重復(fù)試驗(yàn)。4名病人在干涉期進(jìn)行放射治療，其中1名未通過(guò)SST（放射治療后32個(gè)月）；7名病人為常規(guī)試驗(yàn)，并均通過(guò)了試驗(yàn)。其余12名在追蹤期間（中位數(shù)4年，范圍1-7年）均未變現(xiàn)出腎上腺功能減退癥狀。
3名病人因與腎上腺疾病無(wú)關(guān)的其它原因在追蹤期間死亡，1名死于充血性心力衰竭，1名因腦血管意外事件，第3名因心肌梗死。由門(mén)診記錄、與家庭通信或與家庭醫(yī)生電話(huà)聯(lián)系確證，因記錄錯(cuò)誤而排除的20名病人均健在，均未以糖皮質(zhì)激素替代治療。
皮質(zhì)醇反應(yīng)大于550nmol/l（19.6ug/dl，n=98）的病人
5名病人第一次通過(guò)了SST試驗(yàn)，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)腎上腺功減退，其中4名在重復(fù)垂體手術(shù)或放射治療后，4名病人均無(wú)癥狀，第5名病人的病例如下：
案例1. 1名32歲婦女，在繼發(fā)性閉經(jīng)和不育檢查中發(fā)現(xiàn)空蝶鞍。在0900進(jìn)行SST，皮質(zhì)醇由189nmol/l升高到560nmol/l（6.8-20ug/dl）。除促性腺激素分泌不足外，也存在TSH分泌不足和低水平的IGF-I。經(jīng)排卵誘導(dǎo)懷孕，妊娠期和產(chǎn)程無(wú)重要事件。產(chǎn)后9個(gè)月良好，但開(kāi)始抱怨疲勞，重復(fù)SST（第一次試驗(yàn)后2年）表現(xiàn)為由基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平92 nmol/l (3.3 µg/dl) 僅上升到162 nmol/l (5.8 µg/dl)。
皮質(zhì)醇反應(yīng)在510-550nmol/l(18.2–19.6 µg/dl; n = 50)的病人
有6名病人在第一次試驗(yàn)中的反應(yīng)在510-550nmol/l之間，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)這些病人的反應(yīng)不足510nmol/l，范圍在30–476 nmol/l (1.1–17 µg/dl)，其中3名重復(fù)垂體手術(shù)或放射治療，但都無(wú)癥狀。其余3名病人的病例如下：
案例2. 1名53歲的男子在非功能性垂體腺瘤切除術(shù)后8周進(jìn)行了SST，皮質(zhì)醇水平由173nmol/l增長(zhǎng)到541nmol/l(6.2至19.3 µg/dl)。6個(gè)月后因下呼吸道感染住院，也發(fā)現(xiàn)血清鈉130mmol/l(正常, 135–145 mmol/l)。在重復(fù)SST中未能通過(guò)，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇240nmol/l(8.6 µg/dl)，30分鐘皮質(zhì)醇413nmol/l(14.8 µg/dl)，對(duì)氫化可的松替代治療反應(yīng)良好。
案例3. 1名39歲婦女在治療眼動(dòng)脈瘤的頸內(nèi)動(dòng)脈氣球阻塞后，存在小面積的垂體梗死磁共振成像表現(xiàn)。4周后SST，皮質(zhì)醇水平由416nmol/l升高到534nmol/l (14.9到19.1 µg/dl)，其它垂體激素檢查正常。6個(gè)月后重復(fù)SST，皮質(zhì)醇由392nmol/l升高476nmol/l(14到17 µg/dl)，病人無(wú)癥狀。她開(kāi)始服用氫化可的松5mg，每日兩次，但后來(lái)因體重增長(zhǎng)和無(wú)益而自己停止治療，至今仍然良好。
案例4. 1名24歲的女子在非功能性垂體腺瘤切除后6周進(jìn)行過(guò)SST，基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平516nmol/l(18.4 µg/dl)，30-分皮質(zhì)醇525nmol/l(18.8 µg/dl)。該病人有促性腺激素、TSH和加壓素分泌不足和低血清IGF-I濃度。很據(jù)SST反應(yīng)的特性，懷疑其試驗(yàn)前服用了氫化可的松的。因?yàn)檫@名病人有嚴(yán)重的垂體疾病，所以為小心起見(jiàn)，決定以氫化可的松處理。3年后重復(fù)SST，皮質(zhì)醇水平由檢測(cè)不到的基礎(chǔ)水平升高到刺激后的30nmol/l(1.1 µg/dl)。
討論
我們的結(jié)果說(shuō)明，在臨床中使用高劑量SST能夠很好地排除繼發(fā)性腎上腺抑制，假陰性率很低。在通過(guò)試驗(yàn)（30-分鐘皮質(zhì)醇 > 550 nmol/l)的下丘腦-垂體疾病和可能的ACTH分泌不足病人中，僅1名（案例1）在2年后發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，因?yàn)樵诘谝淮蜸ST后2年這名病人感覺(jué)相當(dāng)好而提示為漸進(jìn)垂體機(jī)能減退。甚至在皮質(zhì)醇反應(yīng)處于異常邊緣 (30-分鐘皮質(zhì)醇在 510至550 nmol/l之間)而認(rèn)為限制常規(guī)氫化可的松治療是安全的病人中，我們也使人信服地證實(shí)僅有1例病人（案例2）在應(yīng)激情況下出現(xiàn)顯著糖皮質(zhì)激素分泌不足。已經(jīng)建議該病人在并發(fā)疾病時(shí)服用應(yīng)激劑量的氫化可的松，但該病人未能順從。在案例3，雖然未能通過(guò)重復(fù)SST試驗(yàn)，但在無(wú)其它垂體激素分泌不足、基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度正常和氫化可的松治療無(wú)益的情況下，未必有顯著的腎上腺功能減退。在案例4，516nmol/l的基礎(chǔ)皮質(zhì)醇提示腎上腺功能正常，但在仔細(xì)觀(guān)察生化和臨床表現(xiàn)時(shí)認(rèn)為可能存在腎上腺皮質(zhì)功能減退，并進(jìn)行了治療。后兩案例清楚地說(shuō)明，與其他任何試驗(yàn)一樣，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎地解釋STT，要同時(shí)考慮臨床表現(xiàn)和基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度。將臨床結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，SST的假陰性不足1%。
因?yàn)槭褂卯?dāng)前測(cè)定方法再次分析以前研究的樣本得出了類(lèi)似的測(cè)定結(jié)果，所以本研究中皮質(zhì)醇的測(cè)定與以前確定SST正常反應(yīng)的測(cè)定結(jié)果是一致的（Bayer ACS 180）。但是，我們知道再次分析以前的樣本，因樣本存留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而有一些偏差，在健康受試者重復(fù)原來(lái)研究的100次Synacthen試驗(yàn)也不實(shí)際。但對(duì)于臨床決策來(lái)說(shuō)，我們認(rèn)為使用的界值是適當(dāng)?shù)摹?/p>
以往關(guān)于高劑量SST臨床結(jié)果的長(zhǎng)期安全性的研究?jī)H有1項(xiàng)。Gleeson et al.檢查了63名通過(guò)垂體切除術(shù)后的SST試驗(yàn)，追蹤年限的中位數(shù)為3年（1-10年）。他們報(bào)告SST排除ACTH分泌不足的預(yù)測(cè)值為97%（兩名病人第一次通過(guò)了SST，但在12個(gè)月內(nèi)發(fā)現(xiàn)ACTH分泌不足，無(wú)重復(fù)手術(shù)和放射治療情況），僅1名病人無(wú)癥狀。我們研究的結(jié)果確證了他們的結(jié)論，SST評(píng)價(jià)ACTH分泌不足是安全的。
許多研究以ITT作為金標(biāo)準(zhǔn)來(lái)確立SST的敏感性和特異性，以大樣本報(bào)告的SST敏感性為65-100%。出現(xiàn)相矛盾的數(shù)據(jù)并不奇怪，原因?yàn)椋捍蟛糠盅芯恐蠭TT和SST試驗(yàn)通過(guò)的界值是人為設(shè)定，ITT有過(guò)于謹(jǐn)慎的傾向，因?yàn)槟承┪赐ㄟ^(guò)ITT的病人在重大手術(shù)過(guò)程中有正常的皮質(zhì)醇反應(yīng)。因此，未通過(guò)ITT不一定意味著腎上腺皮質(zhì)功能減退。此外，垂體機(jī)能減退病人ITT試驗(yàn)的皮質(zhì)醇峰值可重復(fù)性較差，為受試者變異性的41%。即使我們不考慮這些局限性而接受ITT為金標(biāo)準(zhǔn)，大部分研究也都證實(shí)了SST假陰性率較低，在4%以下。雖然SST可能偶爾未能察覺(jué)輕微的或者說(shuō)腎上腺皮質(zhì)功能不全邊緣的病人，但是這種存在，特別是并發(fā)疾病過(guò)程中腎上腺危機(jī)風(fēng)險(xiǎn)的臨床意義尚不清楚。在對(duì)試驗(yàn)的皮質(zhì)醇反應(yīng)處于正常值邊緣時(shí)，建議在應(yīng)激情況下服用應(yīng)激劑量的氫化可的松是穩(wěn)妥的。
就象我們的研究一樣，最初通過(guò)SST試驗(yàn)而在后來(lái)表現(xiàn)腎上腺功能減退癥狀的病例僅偶然出現(xiàn)。但是，還沒(méi)有長(zhǎng)期損害結(jié)果，以及診斷為繼發(fā)性腎上腺功能減退時(shí)重復(fù)SST試驗(yàn)的病例報(bào)告。甚至ITT也偶爾察覺(jué)不到繼發(fā)性腎上腺疾病。有報(bào)告強(qiáng)調(diào)了需要保持臨床的警惕性，使病人了解腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和征兆，以便在必要時(shí)重復(fù)評(píng)價(jià)。
在最近幾年中，某些作者使用ITT或甲吡酮作為參照試驗(yàn)，提出使用低劑量（1ug）SST更敏感而替代高劑量的SST。然而，這些報(bào)告未得到其它研究的證實(shí)，最近的meta分析表明兩種劑量有類(lèi)似的診斷效果。臨床實(shí)踐中低劑量SST的應(yīng)用少于高劑量SST，并因需要250ug劑量瓶的稀釋而有劑量錯(cuò)誤的傾向。
臨床醫(yī)生應(yīng)了解SST試驗(yàn)的某些限度。在垂體急性損害后的早期，例如手術(shù)或中風(fēng)，不應(yīng)做這種試驗(yàn)，以保證有充分的時(shí)間（至少3周）使腎上腺恢復(fù)。應(yīng)當(dāng)應(yīng)用30-分鐘皮質(zhì)醇反應(yīng)來(lái)確定正常性，而不是延長(zhǎng)的60分鐘。正常界值依賴(lài)于測(cè)定方法，因此每實(shí)驗(yàn)室應(yīng)根據(jù)正常對(duì)照的反應(yīng)來(lái)確定。此外，要考慮清晨基礎(chǔ)皮質(zhì)醇濃度，因?yàn)閷?duì)即使未通過(guò)SST，但基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平在400nmol/l以上時(shí)可不必常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療，但要建議在并發(fā)疾病情況下應(yīng)當(dāng)服用應(yīng)激劑量的氫化可的松。相反地，當(dāng)試驗(yàn)正常而基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平較低或低于正常值時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，例如本文報(bào)告的案例2那樣。在結(jié)果可疑或出于邊緣水平時(shí)可能需要重復(fù)試驗(yàn)。對(duì)于合成 ACTH的變應(yīng)性反應(yīng)問(wèn)題已經(jīng)出現(xiàn)，對(duì)于哮喘病人建議根據(jù)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行SST試驗(yàn)。但是，在無(wú)可靠數(shù)據(jù)證實(shí)對(duì)合成ACTH的變應(yīng)性反應(yīng)時(shí)，我們的策略是對(duì)哮喘和氣道阻塞性病人繼續(xù)使用SST，在20多年5000多次的試驗(yàn)中，我們尚未見(jiàn)到過(guò)敏性事件。我們認(rèn)為對(duì)這些病人應(yīng)用SST比ITT更安全。因?yàn)榇菩约に刂委熞鹌べ|(zhì)醇結(jié)合蛋白的升高，導(dǎo)致較高的血清總皮質(zhì)醇濃度，所以在檢查皮質(zhì)醇儲(chǔ)備前應(yīng)當(dāng)停止服用雌性激素。
是否需要另外細(xì)化特定亞組病人反應(yīng)適當(dāng)?shù)慕缰等杂写芯?，例如住院病人、?qiáng)化治療病人以及原發(fā)性腎上腺疾病的老年/兒童。
總之，高劑量SST用于排除臨床意義的繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全是可靠的。我們的經(jīng)驗(yàn)提示，對(duì)于臨床決策來(lái)說(shuō)，真正的假陰性結(jié)果很少。加之簡(jiǎn)易、費(fèi)用低和無(wú)副作用的優(yōu)點(diǎn)，這種試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)作為疑似繼發(fā)性腎上腺功能不全的首選方法。
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參考文獻(xiàn) 略