青春期發(fā)育疾病
青春期是男女孩身體、心理和社會發(fā)育的敏感階段，因此，有必要全面了解正常的青春期過程。雖然兒童少年患者對偏離正常的青春期十分的擔(dān)憂，但這種情況可能是正常的青春期發(fā)育，也可能是青春期發(fā)育的病理變異體。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)為他們提供準(zhǔn)確的信息，以可靠的方法關(guān)注他們的青春期過程。
如果是正常的變異，醫(yī)生應(yīng)接受病人及其父母的咨詢，需要費(fèi)時(shí)和費(fèi)錢的診斷評價(jià)情況很少。如果兒童出現(xiàn)病理性青春期發(fā)育，必須通過特定的試驗(yàn)來發(fā)現(xiàn)病因，開始必要的治療。
本文學(xué)習(xí)的題目為：
1、正常的青春期發(fā)育及其時(shí)間過程
2、青春期發(fā)育的正常變異體或青春期發(fā)育疾病及其病因
正常的青春期
在胎兒及新生兒發(fā)育期，下丘腦-垂體-性腺軸曾經(jīng)歷一個(gè)激活時(shí)相，然后進(jìn)入靜止時(shí)相直到青春期，在下丘腦-垂體-性腺系統(tǒng)激活時(shí)青春期開始（圖1）。下丘腦激素GnRH（gonadotropin releasing hormone，促性腺激素釋放激素）、促性腺激素LH（luteinizing hormone，黃體生成素）和FSH（follicle-stimulating hormone，卵泡刺激素），以及性類固醇-雌二醇或睪酮的作用引起青春期，出現(xiàn)外部（乳房發(fā)育，陰莖增大）和內(nèi)部（子宮，卵巢，睪丸）的變化。陰毛的發(fā)育獨(dú)立于下丘腦-垂體-性腺通道的激活，很大程度上是腎上腺分泌的雄性激素（adrenarche，腎上腺功能初現(xiàn)）的作用。
通常以乳房Tanner等級B1-B5和陰毛生長的PH1-PH6確定女孩外部發(fā)身發(fā)育的不同時(shí)相。關(guān)于Tanner等級的詳細(xì)描述，讀者可參考標(biāo)準(zhǔn)兒科和兒科內(nèi)分泌教科書。表1和表2為男女孩不同發(fā)身等級的時(shí)間。
乳腺由可在乳頭下觸診的乳房萌芽（Tanner B2）生長到發(fā)育完全的女性乳房（Tanner B4或B5）平均需要3.6年。超聲波檢查可顯示子宮體積的增長，開始時(shí)不可見子宮粘膜，后來則可見子宮內(nèi)膜層（粘膜回聲）。卵巢發(fā)育為卵泡胞囊。在青春期的早期階段已見到有6個(gè)以上胞囊的多囊卵巢。根據(jù)Large et al.的縱斷資料，在平均13.4歲出現(xiàn)第一次月經(jīng)期。在2006年，德國兒童青少年健康訪談和調(diào)查（KiGGS）使用現(xiàn)狀調(diào)查法發(fā)現(xiàn)，初潮年齡的中位數(shù)為12.8歲。在家庭中、單卵雙生子間以及在種族內(nèi)初潮平均年齡高度相關(guān)。情緒和營養(yǎng)狀態(tài)也是重要的影響因素。開始時(shí)，月經(jīng)期無規(guī)律，主要為無排卵的周期，在80%的女孩初潮后5年內(nèi)月經(jīng)期變得有規(guī)律且排卵。
在男孩，青春期發(fā)育隨睪丸體積的增加而開始，睪丸體積可用Parder睪丸測量計(jì)測量，青春期睪丸體積的正常值如Zachmann所報(bào)告。在發(fā)身過程中，陰毛開始出現(xiàn)（Tanner等級PH1-PH6），同時(shí)出現(xiàn)面毛、嗓音變化、陰莖增長（Tanner等級 G1-G5），見表2。
在平均13.4歲時(shí)，男孩晨尿樣本中可開始檢測到精子。因?yàn)殡S后幾年中睪丸不斷增大，完成精子發(fā)生成熟的過程。
青春期發(fā)育的社會心理學(xué)和心理病理學(xué)問題
伴隨青春期的身體變化出現(xiàn)精神和情緒的重大改變，形成人格個(gè)性的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，兒童在情感上脫離其父母，開始體驗(yàn)家庭外的社會方位。這種心理和情感的成熟過程不一定與其身體發(fā)育平行發(fā)生。
在青春期，兒童對本體的意識不同，可能出現(xiàn)自大或缺少自信的感覺，以致出現(xiàn)羞愧和情感的脆弱性。追求自主的心理愈加強(qiáng)烈，使未成年的青少年（14-17歲）局限于他自己的生活空間之中，盡管要持久地依賴于其他家庭成員，但確立了與他們的分離。出現(xiàn)對同年齡群體的社會定位，個(gè)體應(yīng)對這些發(fā)展變化的方式受到其它青少年感知的影響。家庭成員、朋友、老師和整個(gè)社會環(huán)境不再以兒童而是以青少年來看待他們。這個(gè)過程常常使青少年表現(xiàn)出情緒不穩(wěn)定或不安全感的行為，要不就表現(xiàn)出反抗和攻擊性的行為。在社會成熟的階段中，青少年擺脫家庭、設(shè)想個(gè)人責(zé)任和社會角色、爭取更大的社會標(biāo)準(zhǔn)和價(jià)值。這些巨大的變化可能在毫無問題的情況下發(fā)生，但也可能引起心理和情感的擾動(dòng)，特別是在早、晚青春期發(fā)育的正常變異體或疾病背景之下。身體發(fā)身發(fā)育的早或晚使其難以面對與伙伴不同的應(yīng)激狀況。隨身高的增長和肌肉數(shù)量的增多，早通過青春期的男孩比其同伴更像長成的男子，另一方面，晚青春期發(fā)育可能導(dǎo)致暫時(shí)的負(fù)面自我形象。作為一種可能的補(bǔ)償機(jī)制，可能出現(xiàn)慷慨行為和酒精與藥物消費(fèi)的情感擾動(dòng)。
其他身體變化，例如伴隨青春期的體重增長，因與西方人身材細(xì)長的理念沖突，也可能導(dǎo)致情緒的擾動(dòng)。特別是，這種發(fā)育可能引起女孩的飲食紊亂（神經(jīng)性厭食、易餓?。┗蛞钟?。
正常青春期變異體
青春期疾病的診斷評價(jià)必須包括病理性與青春期早晚的正常變異體的鑒別，表3。正常變異體包括體質(zhì)性的生長和青春期延遲（pubertas tarda）或加速（pubertas accelerata）、乳房早發(fā)育（premature thelarche）、陰毛早發(fā)育（premature pubarche）和青春期男子乳腺發(fā)育。
在體質(zhì)性生長和青春期延遲，自發(fā)的青春期開始比正常開始的平均年齡晚2SD以上，或晚于Tanner等級的97th百分位數(shù)（表1，表2）。例如，青春期延遲的一名女孩，在13.3歲后乳房發(fā)育達(dá)到等級B2；青春期延遲的一名男孩，在13.7歲以后睪丸體積達(dá)到3-4ml。生長顯著慢于一般兒童，身高仍然為以前所保持的較低百分位數(shù)。病人的成身高通常在靶身高的范圍之內(nèi)。只有在青春期和青春期生長突增最終自發(fā)出現(xiàn)年齡比正常平均年齡晚2SD以上時(shí)，才能夠確切證實(shí)有疑問的體質(zhì)性生長和青春期延遲的診斷。
與體質(zhì)性生長和青春期延遲相對應(yīng)的是體質(zhì)性生長和青春期加速，青春期的開始（乳房發(fā)育，睪丸增大）早于正常平均開始年齡2SD以上。下丘腦-垂體-性腺軸的激活較正常者早，但是不早于女8歲、男9歲（鑒別診斷：性早熟）。
在乳房早發(fā)育的女孩，乳房組織發(fā)育過早，有時(shí)在2歲以前，有時(shí)晚一些，甚至偶爾可見于新生兒期，然后持續(xù)到真正的青春期開始。乳房早發(fā)育是一種不完全的青春期發(fā)育形式，無任何其它的青春期提前的征兆，例如青春期生長突增或骨齡的顯著加速。在少數(shù)病例，乳房早發(fā)育至性早熟之間有一個(gè)過渡期。
陰毛早現(xiàn)是另外一種青春期發(fā)育的正常變異體，在女孩8歲、男孩9歲前出現(xiàn)陰毛和/或腋毛。血漿腎上腺雄性激素水平正常，無雄性激素引起的生長突增，骨齡與生活年齡相符或稍提前。應(yīng)將陰毛早現(xiàn)與由于腎上腺雄性激素升高的腎上腺初升過早，即腎上腺性征綜合癥和分泌雄性激素的腫瘤加以區(qū)別。
在50%-90%的男孩可能觀察到一定程度的青春期男子乳腺發(fā)育。在某些病例，乳房組織僅可在乳頭下觸摸到小硬塊，在6-18個(gè)月可能自然復(fù)原，不需治療。
在少數(shù)病例，男子乳腺發(fā)育更為明顯并持續(xù)時(shí)間較長，因而引起嚴(yán)重的心理問題，可能有必要以藥物治療，例如它莫西芬，或手術(shù)治療。但只有由于雌性激素或其它激素增長、染色體異常，如Klinefelter綜合癥（47,XXY）、或藥物，如安體舒通，所引起的青春期男子乳腺發(fā)育是例外。青春期男子乳腺發(fā)育不同于超重男性青少年的脂肪瘤。
青春期過早的疾病
青春期過早的疾病可分為促性腺激素依賴性（真性性早熟）疾病和非促性腺激素依賴性（性早熟假青春期）疾病。更進(jìn)一步可考慮腎上腺功能紊亂導(dǎo)致的單純陰毛早現(xiàn)（表3）。
促性腺激素依賴性青春期過早
根據(jù)定義，真性性早熟由下丘腦-垂體-性腺軸過早激活而引起，估計(jì)發(fā)生率在1∶5000至1∶10000之間，女孩發(fā)病率比男孩更普遍，約為男孩的5-10倍。
在正常青春期GnRH開始脈沖式分泌。在女孩，乳房組織在雌性激素的影響下發(fā)育；在男孩，睪酮的作用使睪丸增大，然后陰莖增大。陰毛通常出現(xiàn)較晚，為來自腎上腺和睪丸或卵巢的雄性激素刺激的結(jié)果。
過早的青春期生長突增與外部發(fā)身征兆同時(shí)出現(xiàn)。因?yàn)楣前l(fā)育也同時(shí)加速，所以個(gè)體的最終身高通常降低，有時(shí)達(dá)到矮身高的程度，即身高在3rd百分位數(shù)以下。
在女孩8歲或男孩9歲以下出現(xiàn)發(fā)身征兆時(shí)，必須考慮性早熟的診斷。然后由臨床檢查來證實(shí)，包括Tanner等級和生長突增、骨生長加速、GnRH試驗(yàn)結(jié)果、以及性腺和子宮超聲波檢查結(jié)果。在GnRH試驗(yàn)中，所刺激的LH/FSH之商在30分鐘時(shí)大于1。相對于生活年齡來講，女孩雌激素或男孩睪酮水平顯著升高，但與青春期發(fā)身等級相當(dāng)。在女孩，超聲波檢查顯示6個(gè)以上的直徑大于4mm囊泡的多囊卵巢，子宮體積增大，出現(xiàn)子宮內(nèi)膜（可見子宮內(nèi)膜回聲）。
在80%的女孩和40%的男孩仍然未鑒別出性早熟病因。除了特發(fā)性的病例外，下丘腦和垂體部位的器質(zhì)性病變也引起性早熟，這中情況主要出現(xiàn)在男孩。下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤和生殖細(xì)胞瘤可引起性早熟，梗阻性腦積水或其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變也可能出現(xiàn)性早熟，例如早期的腦膜炎或腦部外傷或以前的頭部放射性治療。為了探查可能的器質(zhì)性病因，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行腦部磁共振成像。
在真性性早熟，因青春期發(fā)身征兆過早出現(xiàn)引起受累兒童的重要社會心理應(yīng)激而需要治療，人們常常假設(shè)這樣的兒童的心理和情感相應(yīng)早熟，并且具有因骨齡不成比例地加速而降低成年身高的風(fēng)險(xiǎn)。其治療為以GnRH類似物處理，通過下調(diào)垂體GnRH受體而抑制升高的促性腺激素LH和FSH。治療過程中的身體檢查可顯示發(fā)身減慢或停止，有時(shí)甚至退回到青春期前的狀態(tài)。在生物化學(xué)檢驗(yàn)方面，只可檢測到很低水平的促性腺激素LH和FSH，以及性類固醇雌性激素或睪酮，或已檢測不到某些激素。在可疑病例，在開始下一階段的GnRH注射方案前，可進(jìn)行一次GnRH試驗(yàn)，以確定促性腺激素是否受到了充分地抑制。如果所刺激的LH和FSH基礎(chǔ)濃度較高，那么應(yīng)當(dāng)增加GnRH類似物的劑量或縮短間隔。在治療過程中應(yīng)當(dāng)監(jiān)測病人的發(fā)身等級、身高和骨齡。
在青春期達(dá)到正常，以及可預(yù)期病人能夠達(dá)到理想成年身高時(shí)，應(yīng)當(dāng)終止真性性早熟的治療。但停止治療的決定應(yīng)當(dāng)在醫(yī)生、兒童和父母的意見一致情況下作出。停止治療后，青春期將自然地發(fā)展，青春期的持續(xù)時(shí)間依賴于治療終止時(shí)所達(dá)到的青春期階段。對治療病人的跟蹤研究未發(fā)現(xiàn)與治療有關(guān)的下丘腦-垂體-性腺軸的功能障礙。對于較早開始治療的病人，其成年身高在治療前所預(yù)測的范圍之內(nèi)。
非促性腺激素依賴性青春期過早（性早熟假青春期）
根據(jù)定義，性早熟假青春期出現(xiàn)在下丘腦-垂體-性腺軸成熟前，并與其無關(guān)。第二性征的出現(xiàn)是由于女性或男性激素生成的增加。雌性激素引起女性同性別的假青春期，在男孩則引起異性的假青春期；反之，雄性激素引起男孩同性別的假青春期，女孩的異性假青春期。下丘腦-垂體-性腺軸受到異常高水平的雄性激素或雌性激素分泌的抑制。
性早熟假青春期有許多不同的病因，可由于外部因素，例如藥物治療或意外攝取了雌性激素或雄性激素，或是由于許多其它的疾病所引起，包括瘤、類固醇生物合成的干擾和先天性綜合癥。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺、肝臟或其它器官的分泌激素的腫瘤可能是性早熟假青春期的病因。生殖細(xì)胞瘤分泌人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,hCG)，進(jìn)而刺激睪丸的LH受體而生成睪酮。這種瘤可能在性腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（松果體和垂體）、肝臟、腹膜后間隙、或在胚胎期決定性別細(xì)胞起源位置的后縱膈出現(xiàn)。腎上腺瘤可能生成雄性激素以及皮質(zhì)醇，因此，除了庫欣氏綜合癥之外，引起同性別或異性別的性早熟假青春期。
在鑒別診斷性早熟假青春期時(shí)，也必須考慮Leydig細(xì)胞瘤。身體檢查常常發(fā)現(xiàn)雙側(cè)睪丸大小不對稱，對于不明病例，必須進(jìn)行超聲波檢查、磁共振成像和/或睪丸活組織檢查。
一種特殊的案例是家族性的、非促性腺激素依賴性性早熟假青春期（睪丸中毒）。這是一種由LH受體突變引起Leydig細(xì)胞早熟，增加睪酮生成的疾病。這種疾病以常染色體顯性遺傳的方式遺傳，僅男孩受累。在受累的男孩，在1-4歲出現(xiàn)青春期發(fā)身征兆。
另外一種很特殊的案例是McCune-Albright綜合癥，以三種明顯臨床表現(xiàn)為特征。首先，在皮膚上可見參差不齊的咖啡牛乳色斑（caf?au-lait），后來出現(xiàn)多骨纖維性結(jié)構(gòu)不良，可能導(dǎo)致嚴(yán)重骨畸形的病理特征。由于重復(fù)出現(xiàn)卵巢囊腫而致性早熟，甚至在兒童早期可能引起退回性陰道流血。
McCune-Albright綜合癥病人有G蛋白α亞單位的體細(xì)胞突變，引起連續(xù)的腺苷酸環(huán)化酶的激活，因而病理性分泌多種激素。除了性早熟假青春期外，病人可能還有甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、庫欣氏綜合癥，以及生長激素分泌增多。
腎上腺類固醇生物合成的遺傳性異常以常染色體隱性方式遺傳。雄性激素、糖皮質(zhì)激素和/或鹽皮質(zhì)激素合成相關(guān)酶的缺乏使其出現(xiàn)腎上腺功能初現(xiàn)過早的臨床表現(xiàn)。通過類固醇譜和/或ACTH試驗(yàn)并結(jié)合分子遺傳學(xué)分析，可診斷酶缺乏，21-羥化酶缺乏癥是最常見的病因，導(dǎo)致腎上腺性征綜合癥的男性化形態(tài)。在鑒別診斷中也應(yīng)包括3β-羥類固醇脫氫酶缺乏癥的檢查。
病理性青春期缺乏
在青春期不能自然出現(xiàn)時(shí)，將觀察不到第二性征的發(fā)育。如果出現(xiàn)陰毛，通常是由腎上腺激素的分泌，并不意味著下丘腦-垂體-性腺軸的激活。在疾病起源于下丘腦或垂體時(shí)，垂體激素LH和FSH濃度低（促性腺激素分泌不足性腺機(jī)能減退）；而當(dāng)病因?yàn)槁殉不虿G丸時(shí)LH和FSH濃度高（促性腺激素分泌過多性腺機(jī)能減退）。在這兩種情況下，性腺激素（雌性激素或睪酮）水平都低，卵泡成熟或精子生成都不能發(fā)生。
如果女孩14.5歲（平均數(shù)+3SDS）未出現(xiàn)乳房發(fā)育、男孩14.6歲（平均數(shù)+3SDS）睪丸體積未達(dá)到3ml，則需要進(jìn)一步的診斷評價(jià)。甚至這些年齡以后，主要的鑒別診斷是體質(zhì)性生長和青春期延遲。
無論性腺機(jī)能減退的病因在下丘腦、垂體還是性腺，都可能為先天性或獲得性的。先天性下丘腦性性腺機(jī)能減退的典型例子是Kallmann綜合癥，性腺機(jī)能減退伴隨以嗅覺減退或嗅覺缺乏（表4）。Kallmann綜合癥是因GnRH神經(jīng)元由嗅神經(jīng)區(qū)域向下丘腦正常遷移的損害所致，X染色體短臂上（Xp22.3）的KAL1基因突變是造成X染色體隱性方式的原因，而染色體8短臂（8p11.2-p11.1）上的FGFR1（成纖維細(xì)胞生長因子）基因突變是造成常染色體顯性方式的原因。此外，已經(jīng)報(bào)告的前動(dòng)力蛋白-2（prokineticin-2）基因、前動(dòng)力蛋白-2受體基因，以及鼻胚胎發(fā)育LHRH因子（nasal embryonic LHRH factor, NELF）基因的突變是Kallmann綜合癥的罕見病因（表4）。
促性腺激素分泌不足性腺機(jī)能減退也可表現(xiàn)為GnRH分泌的紊亂而無任何嗅覺的異常。GnRH受體突變約占所有常染色體隱性促性腺激素分泌不足性腺機(jī)能減退的6%-13%。其它青春期缺乏的下丘腦病因列于表4。GPR54（G-偶聯(lián)蛋白受體54）基因失活突變位于染色體19（19p13.3）。
術(shù)語?#21151;能性下丘腦性性腺機(jī)能減退?#35828;的是在神經(jīng)性厭食、嚴(yán)重應(yīng)激或受累個(gè)體參加非常高強(qiáng)度的身體活動(dòng)（包括運(yùn)動(dòng)）時(shí)，下丘腦-垂體-性腺軸出現(xiàn)的通?？赡娴墓δ苷系K。
許多患者可能存在垂體性促性腺激素分泌不足性腺機(jī)能減退（表5）。先天性垂體發(fā)育異常通常引起復(fù)雜的多種垂體激素缺乏，因此，在促性腺激素分泌不足性腺機(jī)能減退診斷之前，常常出現(xiàn)生長激素缺乏、垂體性甲狀腺機(jī)能減退，和/或垂體性ACTH缺乏。有關(guān)的遺傳缺失影響HESX1, PROP1, LHX3, LHX4等轉(zhuǎn)錄因子，在胚胎發(fā)生中這些轉(zhuǎn)錄因子是垂體生長發(fā)育所必須。磁共振成像可顯示腺垂體發(fā)育不全，垂體柄原基未發(fā)育或缺失，和/或神經(jīng)垂體異位。
垂體激素LH和FSH由共同的α-亞單位和特異的β-亞單位所組成。后者的突變或LH與FSH受體的突變引起促性腺激素分泌不足性腺機(jī)能減退。
此外，放射性治療白血病和腦瘤可能引起下丘腦性或垂體性性腺機(jī)能減退。
與促性腺激素分泌過多性腺機(jī)能減退有關(guān)的典型先天性性腺疾病為染色體異常，例如女孩的Ullrich-Turner綜合癥（45,X）和男孩的Klinefelter綜合癥（47,XXY）。獲得性方式是由于自身免疫性疾病、放射治療或化療所引起。因?yàn)槿狈φＧ闆r下由雌性激素或睪酮、以及抑制素A和B引起的負(fù)反饋機(jī)制，這些病人的LH和FSH水平顯著升高。在臨床檢查時(shí)，可見青春期前的Tanner等級B1和G1，睪丸體積小于3ml。性腺超聲波檢查顯示小子宮、無子宮內(nèi)膜回聲。在大部分情況下，腎上腺類固醇分泌未受損害，因此陰毛以正常的方式出現(xiàn)。
任何類型的性腺機(jī)能減都可能以疾病的完全形式或不完全形式出現(xiàn)，疾病的完全形式缺乏所有青春期征兆，而不完全形式的青春期發(fā)育的外在表現(xiàn)僅在一定程度上反映了下丘腦-垂體-性腺通道的部分功能。在某些病例，這種異常難以和體質(zhì)性生長和青春期延遲相區(qū)別。
性腺機(jī)能減退以雌性激素/促孕激素或睪酮來替代治療。開始時(shí)，以低劑量的雌性激素或睪酮，緩慢增加劑量至完全的替代劑量，同時(shí)監(jiān)測臨床表現(xiàn)（第二性征發(fā)育）。對于治療細(xì)節(jié)，讀者可參考兒科和成年內(nèi)分泌學(xué)教科書。
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