前言：

    由于芳香化酶基因斷裂性突變而缺乏雌性激素，或由于雌性激素受體失活而雌性激素抵抗男子的研究結(jié)果明確地證明，無雌性激素作用生長板保持非融合狀態(tài)，縱向生長繼續(xù)很長時間。因此，可概述和檢驗(yàn)以阻斷雌性激素生物合成的芳香化酶抑制劑延遲骨成熟、延長生長時間而增加最終身高的假設(shè)。

    芳香化酶是細(xì)胞色素P450超家族的一個成員，它催化C19雄性激素（雄烯二酮和睪酮）芳香化為C18雌性激素（雌酮和雌二醇）。在男子，大部分循環(huán)的雌二醇由性腺外組織所生成，睪丸生物合成的雌性激素僅占15%左右。在男性多種組織和細(xì)胞中檢測到了芳香化酶的活性，包括骨的成骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞、脂肪組織的基質(zhì)細(xì)胞、睪丸的Ledig細(xì)胞和生殖細(xì)胞、脈管系統(tǒng)的平滑肌細(xì)胞，以及下丘腦的幾個部位、大腦的邊緣系統(tǒng)和大腦皮層。因此，曾假設(shè)，在男性，這些組織內(nèi)以旁分泌（paracrine）和自分泌（intracrine）方式局部生成的雌性激素作用比循環(huán)系雌性激素更為重要。芳香化酶基因調(diào)節(jié)區(qū)域含有幾個獨(dú)特的啟動子，受到組織或特定信號傳導(dǎo)方式的調(diào)節(jié)。因此，不同組織中芳香化酶表達(dá)的調(diào)節(jié)不同。因?yàn)樵诙喾N組織和細(xì)胞表達(dá)芳香化酶和雌性激素受體，所以在多種器官系統(tǒng)中芳香化酶的抑制可能有廣泛的各種有害影響。以前的研究曾經(jīng)提示，雌性激素可能對男性骨量自然增長、骨幾何特性的發(fā)育、類脂代謝和胰島素敏感性有重要作用。但是，缺乏雌性激素在兒童期和青春期對不同組織代謝和內(nèi)穩(wěn)態(tài)重要性的直接證據(jù)。

芳香化酶抑制劑在生長紊亂者的有效性

對預(yù)測的成年身高的影響

    至今，使用睪內(nèi)脂（testolactone）, 法曲唑（fadrozole）, 阿那曲唑（anastrozole）和來曲唑（letrozole）的幾項(xiàng)研究結(jié)果表明，在不同生長紊亂者芳香化酶抑制劑有效地延遲骨成熟，改善預(yù)測的成年身高，表1。在一項(xiàng)家族性男性性早熟的非對照研究中，以第一代芳香化酶抑制劑睪內(nèi)脂（testolactone）長期治療改善了預(yù)測的成年身高。于此相反，第一代和第二代芳香化酶抑制劑睪內(nèi)脂和法倔唑（fadrozole）并沒有改善多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良伴性早熟綜合癥（McCune-Albright syndrome,MAS）女孩的預(yù)測成年身高。最近發(fā)表的9名MAS和性早熟女孩的初步研究中，以來曲唑治療到36個月減慢了生長速度和骨齡的增長，出現(xiàn)幾次陰道出血事件。但是在24-36個月卵巢體積增長，泡囊增大，一例出現(xiàn)卵巢扭轉(zhuǎn)。以睪內(nèi)脂結(jié)合抗雄性激素氟他米特（flutamide）治療2年減慢了先天性腎上腺增生男女性患者的骨成熟，但未能夠改善預(yù)測的成年身高。

    兩項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照研究使用了最強(qiáng)力的和選擇性的第三代芳香化酶抑制劑-來曲唑（letrozole）明顯影響了預(yù)測的成年身高。在23名體質(zhì)性生長和青春期延遲（CDGP)男孩的雙盲研究中，受試者接受低劑量睪酮6個月，結(jié)合以來曲唑或安慰劑12個月。來曲唑有效抑制了雌性激素的生物合成，而在安慰劑組雌性激素水平增長。治療開始后18個月時，來曲唑治療組男孩骨齡增長慢于安慰劑組，除頭5個月安慰劑組男孩生長速度較快外，兩組生長速度相似，來曲唑組預(yù)測的成年身高增長5.1cm，而安慰劑組的預(yù)測成年身高無變化。在另外一項(xiàng)特發(fā)性矮身高（ISS）男孩的研究中也看到類似的結(jié)果，來曲唑有效低延遲了骨成熟，生長速度無差異，來曲唑組的預(yù)測成年身高增長5.9cm。有趣的是，在ISS男孩來曲唑在青春期前有效。這個結(jié)果支持了局部生成的雌性激素對青春期前的骨成熟發(fā)揮作用的觀點(diǎn)，這時男孩循環(huán)系中雌性激素水平非常低。

    在來曲唑處理的CDGP和ISS青春期男孩，雖然平均血清睪酮濃度達(dá)到30.9nmol/l并青春期進(jìn)展（生殖器等級的中位數(shù)為4），但血清雌性激素保持在青春期水平。而且，在治療后6個月內(nèi)調(diào)節(jié)中樞負(fù)反饋的雌性激素的降低引起促性腺激素濃度增加。

    以來曲唑或安慰劑處理的受試者血清胰島素樣生長因子I（IGF-I）水平出現(xiàn)相反變化，提示來曲唑抑制了青春期對GH-IGF-I軸的刺激，確證了青春期雌性激素引起GH-IGF-I軸激活的觀點(diǎn)。考慮到雌性激素分泌增長和GH-IGF-I軸的增強(qiáng)是男性青春期生長突增最重要的調(diào)節(jié)因素，那么值得注意的是來曲唑處理的青春期男孩的生長速度與安慰劑處理組青春期男孩相似，大大超過青春期前生長速度。因此，在青春期前的IGF-I和雌性激素水平下，是雄性激素刺激使縱向生長超過青春期前水平。

    關(guān)于另外一種強(qiáng)力和選擇性的第三代芳香化酶抑制劑-阿那曲唑（anastrozole）促進(jìn)線性生長的有效性，也僅有一項(xiàng)同時接受GH治療的青春期男孩的對照研究。兩組組間線性生長相似，但在阿那曲唑加GH組由基線開始到2和3年治療后，骨齡增長較安慰劑加GH組慢，結(jié)果在以阿那曲唑治療3年后預(yù)測成年身高凈增長6.7cm，而安慰劑加GH組僅增高1cm。這些芳香化酶抑制劑治療不同適應(yīng)癥的對照研究，支持了選擇性地抑制雌性激素生物合成有效地增高了預(yù)測成年身高的觀點(diǎn)。但是，治療反應(yīng)似乎受到所使用的化合物的能力、治療條件和治療持續(xù)時間的影響。

對（接近）最終身高的影響

    在青春期中接受1年來曲唑治療的CDGP男孩的結(jié)果支持了預(yù)測身高增加也導(dǎo)致較高的成年身高的觀點(diǎn)。在接近最終成年身高時，以來曲唑和睪酮治療的男孩高于以安慰劑和睪酮治療的男孩。而且，盡管骨成熟有類似的延遲，但接受來曲唑男孩身高SDS分值較治療前有更大的增長，并達(dá)到父母身高中值的靶身高，而接受安慰劑男孩則無如此表現(xiàn)。但是，這是唯一的一項(xiàng)提供了接近成年身高或最終身高數(shù)據(jù)的研究，因而，尚需更多的研究，來最終確定這種治療的最終益處和治療作用的大小。

    不過，這些初步的數(shù)據(jù)提示，可能相對短期的來曲唑治療所增加的最終身高與類似人群以GH或促性腺激素釋放激素激動劑長期治療效果非常相似。在一項(xiàng)青春期前后以GH治療的ISS兒童安慰劑對照研究中，在平均治療4.4年之后GH治療組最終身高比安慰劑組增高3.7cm。在另外一項(xiàng)對青春期矮身高男孩以GnRH激動劑治療的安慰劑對照研究中，平均治療3.5年后最終身高增高了4.2cm。

芳香化酶抑制劑的安全性

骨健康

    生長激素缺乏男孩以阿那曲唑結(jié)合GH治療1年后，與安慰劑對照組比較，雙能X線吸收法(DXA)測定的骨礦物質(zhì)密度(BMD)未受到影響。在CDGP男孩也類似，治療期間來曲唑組和安慰劑組腰椎和股骨頸的面積BMD以類似的方式增長。但是，在這項(xiàng)研究中，接受安慰劑和睪酮男孩腰椎骨礦物質(zhì)表觀密度（bone mineral apparent density,BMAD)在治療期間增長，而接受睪酮和來曲唑組男孩僅在停止治療后才增長。在ISS男孩治療期間，不同治療組之間的腰椎或股骨頸面積BMD的差異無顯著性，而僅來曲唑處理組BMAD增長。另外，在停止治療12個月后治療組間的DXA測量的BMD，包括腰椎體積BMD相似。因此，當(dāng)以DXA估價時，以阿那曲唑或來曲唑治療2-3年對骨自然生長無不利影響。相對短期的芳香化酶抑制劑治療的影響似乎與長期雌性激素剝奪的影響不同（芳香化酶缺乏成年男子的BMD嚴(yán)重減少）。

    在以來曲唑治療的ISS男孩組群中，在平面X線片上所見椎體畸形者的比例較高（Hero M. et al.,未發(fā)表資料）。在以兒科椎體形態(tài)學(xué)分類方法評價時，治療后影像學(xué)研究意外發(fā)現(xiàn)來曲唑和安慰劑治療組的椎體畸形發(fā)生率均較高。事實(shí)上，椎體畸形受試者比例相似于，或大于以前以相同分類方法在慢性疾病或?qū)嶓w器官移植兒童所觀察到的比例。因此，對這種高陽性率只能由來曲唑治療以外的因素來解釋。的確，ISS是異類背景的疾病，在某些男孩觀察到的畸形可能受到骨代謝缺陷的影響，這種缺陷不僅影響骨生長，而且也影響骨的強(qiáng)度。以前，尚無描述兒童期或青春期ISS男孩椎體形態(tài)學(xué)特征的研究。

    這些結(jié)果也提出了芳香化酶抑制劑治療損害椎體強(qiáng)度的可能性。假如是這樣的話，盡管以DXA估價的骨量正常自然增長，這種現(xiàn)象也會發(fā)生。因而，芳香化酶抑制劑削弱的是椎體小梁骨的質(zhì)量而不是數(shù)量。因?yàn)閹缀跛衼砬蛑委熃M椎體畸形都發(fā)生在治療期間一直處于青春期前的男孩，所以青春期睪酮濃度增長可能保護(hù)了骨骼免受雌性激素剝奪的影響。

脂類和脂蛋白

    有兩項(xiàng)研究報告，應(yīng)用來曲唑治療的青春期男孩中高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein- cholesterol, HDL-C)濃度顯著下降。來曲唑降低HDL-C的關(guān)系與睪酮相反，提示這種下降由治療刺激睪酮分泌所致。在以來曲唑治療的青春期ISS男孩，HDL-C的下降以HDL2-C亞類特別顯著為特點(diǎn)。因?yàn)榇笪⒘５腍DL2-C是肝臟脂肪酶的首選底物，肝臟脂肪酶受到睪酮刺激，分解代謝增加，可能解釋了HDL-C水平的下降。此外，曾發(fā)現(xiàn)血清脂聯(lián)素（adiponectin）與HDL-C正相關(guān)，這就提示脂聯(lián)素可能貢獻(xiàn)于青春期HDL-C的調(diào)節(jié)，因?yàn)橹?lián)素的分泌受到睪酮和肥胖程度的強(qiáng)力影響。的確，在不同人群都報告了脂聯(lián)素與HDL-C之間的正相關(guān)，包括肥胖的兒童青少年。與對健康的和對GH缺乏的青春期男孩使用來曲唑的研究不同，阿那曲唑未影響脂類譜。這可部分地由阿那曲唑?qū)Ψ枷慊敢种颇芰ι缘陀趤砬蚨忉尅?/p>

    在所有對青春期男孩的芳香化酶抑制劑治療研究中，低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白β和甘油三酯濃度都未受到影響。鑒于接受芳香化酶抑制劑治療的青春期男孩有高濃度的睪酮和低濃度雌二醇，所以這個結(jié)果支持了這樣的看法，即在男性青春期初期雄性激素和雌性激素均不顯著作用于這些脂類濃度的調(diào)節(jié)。而在來曲唑治療的青春期男孩脂蛋白（a）濃度下降與血清睪酮成反比關(guān)系。因此，雄激素可能直接降低了脂蛋白（a）水平，在以前的報告中，以睪酮治療的成年男子也出現(xiàn)脂蛋白水平的下降，而與雌性激素水無關(guān)。脂蛋白濃度（a）下降可能具有臨床意義，因?yàn)榈退街鞍资枪谛牟〉莫?dú)立風(fēng)險因素。

胰島素敏感性

    當(dāng)以穩(wěn)態(tài)模型估價（homeostatic model assessment, HOMA）指數(shù)評價時，來曲唑治療的青春期男孩胰島素敏感性無顯著變化。此外，也未發(fā)現(xiàn)在芳香化酶抑制劑治療與HOMA指數(shù)之間存在相互作用。這些結(jié)果提示，來曲唑?qū)τ谝葝u素敏感性無重大影響。但是，因安慰劑治療的青春期男孩在治療結(jié)束時仍然處于青春期的早期階段，所以隨較長時期的跟蹤和青春期的進(jìn)展也許會出現(xiàn)組間差異。但來曲唑治療青春期男孩在治療期間HOMA指數(shù)無變化，盡管青春期進(jìn)展的生殖器等級中位數(shù)由1到4，這個結(jié)果支持了上述觀點(diǎn)。這些研究提示，睪酮濃度增長并不直接作用于男性青春期胰島素抵抗的出現(xiàn)，而是雄性激素向雌性激素的轉(zhuǎn)換及隨后對GH分泌的刺激可能發(fā)揮基本作用。這個觀點(diǎn)得到了青春期胰島素抵抗和血清IGF-I濃度平行變化的支持。

認(rèn)知功能

    幾種證據(jù)提示，雌性激素參與了一定認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)，例如，曾經(jīng)觀察到婦女月經(jīng)周期中言辭能力和雌性激素水平平行變化，支持了雌性激素在調(diào)節(jié)非文字記憶方面的作用。在乳房癌婦女的橫斷研究中，以阿那曲唑治療婦女完成非文字記憶功能實(shí)驗(yàn)?zāi)芰^對照組差。僅有一項(xiàng)關(guān)于芳香化酶抑制劑對男性非文字記憶影響的研究，其中健康的老年人以睪酮治療改善了空間的和非文字記憶的功能，但這種能力的增加由于添加阿那曲唑后而消失。因此，雌性激素可能在調(diào)節(jié)男性非文字記憶功能方面發(fā)生作用。目前，尚不了解雌性激素是否具有調(diào)節(jié)男性兒童和青少年記憶功能的作用。

生育力

    敲除動物模型的研究結(jié)果提示，雌性激素受體（ER）-α正常激活對男性生育力有重要作用。ER-α敲除雄性小鼠，由于輸出小管上皮細(xì)胞再吸收功能的喪失而導(dǎo)致睪丸網(wǎng)和輸出管腫脹，表現(xiàn)出生育力的逐漸損害。相比之下，ER-β敲除雄性小鼠則有完全的生育力。雄性芳香化酶敲除小鼠不僅表型與ER-α敲除小鼠不同，而且生育力也在較大年齡時受到精子發(fā)生損害的影響。在來曲唑處理的猴，精子數(shù)量減少和精子質(zhì)量下降的研究結(jié)果進(jìn)一步支持了雌性激素和芳香化酶在雄性睪丸發(fā)育中的生理作用。在事實(shí)上，在射出的精液中已經(jīng)檢測出芳香化酶活性，提示局部（精子中）生成的雌性激素可能影響精子的使受精能力。但是不育男性有低的血清睪酮∶雌二醇比例，在以阿那曲唑治療后精子數(shù)量和質(zhì)量得到改善。此外，在青春期以阿那曲唑治療的GH缺乏男孩并沒有影響后來的精子參數(shù)?？傊?，既使成年人和青少年男性的研究沒有報告與芳香化酶抑制劑治療有關(guān)的精子參數(shù)的損害，雌性激素可能也在精子生成和精子功能方面發(fā)生作用。關(guān)于這個問題仍有待于進(jìn)一步的研究。

將來研究的建議

    對于矮身高男孩，芳香化酶抑制劑似乎是一種有效的治療。然而，幾項(xiàng)臨床重要的問題仍然需要進(jìn)一步研究，例如，治療增加成年身高的有效性需要在大樣本研究得到證實(shí)。尚不了解開始治療時的最佳骨齡和青春期成熟度。此外，強(qiáng)力第三代芳香化酶抑制劑治療不同生長紊亂疾病的有效性尚待鑒別。鑒于目前對兒童和青少年使用芳香化酶抑制劑治療安全性的資料很少，所以建議芳香化酶抑制劑的治療不應(yīng)超出研究背景之外。將來的研究應(yīng)特別搞清楚芳香化酶抑制劑對不同骨區(qū)室的BMD和骨質(zhì)量，以及對椎體生長和強(qiáng)度的影響。所需研究的其它安全性問題，包括治療對精子發(fā)生、認(rèn)知功能、脈管壁功能和前列腺生長的影響。

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參考文獻(xiàn)（56篇）：略