特發(fā)性矮小癥兒童GH(生長(zhǎng)激素)治療劑量的最佳化
前言
在歷史上，GH(生長(zhǎng)激素)治療特發(fā)性矮小癥（idiopathic short stature, 特發(fā)性矮小癥）（特發(fā)性矮身材）的研究，包括一項(xiàng)隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)研究，都探索了固定的GH治療方案的效果。每周以固定劑量0.15-0.30mg/kg的GH，連續(xù)治療處理3-7年，成年身高較治療前預(yù)測(cè)的成年身高增高1SD。最近對(duì)特發(fā)性矮小癥兒童應(yīng)用較高劑量的研究發(fā)現(xiàn)，使用0.37mg/kg/wk的固定劑量成年身高標(biāo)準(zhǔn)差分值額外的增加。Wit et al.比較了50名特發(fā)性矮小癥病人以下列不同劑量每天注射GH的成年身高：（1）0.24mg/kg/wk；（2）第一年0.24mg/kg/wk，此后0.37mg/kg/wk；（3）0.37mg/kg/wk；成年平均身高分別增長(zhǎng)了1.55，1.52和1.85 SDS。根據(jù)完成治療時(shí)平均身高SDS的差異，作者結(jié)論為GH治療對(duì)成年身高具有劑量依賴性作用。當(dāng)1年后增加GH(生長(zhǎng)激素)劑量時(shí)，身高速度也增加，提示GH的不敏感性可能被克服或至少由于劑量的增加而減小（圖1）。但是，生長(zhǎng)最佳化也需要考慮到評(píng)價(jià)GH反應(yīng)性的方法。雖然GH治療特發(fā)性矮小癥（特發(fā)性矮身材）兒童的效果由成年身高的增加而確定，但也可通過(guò)比較基線預(yù)測(cè)模型、生長(zhǎng)學(xué)因子的分析、非生長(zhǎng)學(xué)因子的測(cè)量或結(jié)合在一起來(lái)評(píng)價(jià)治療過(guò)程中的GH反應(yīng)性。
預(yù)測(cè)模型
已經(jīng)提出了不同預(yù)測(cè)模型來(lái)估價(jià)GH缺乏病人對(duì)GH(生長(zhǎng)激素)的反應(yīng)。根據(jù)Pfizer國(guó)際生長(zhǎng)研究數(shù)據(jù)庫(kù)(KIGS)的數(shù)據(jù)，Ranke et al.對(duì)特發(fā)性矮小癥生長(zhǎng)進(jìn)行了最廣泛的分析，他們發(fā)表了以外源性重組人GH治療特發(fā)性GH缺乏的青春期前兒童生長(zhǎng)反應(yīng)的預(yù)測(cè)模型。隨后，提出了不同矮身高病因兒童的GH反應(yīng)性預(yù)測(cè)模型，認(rèn)為這樣的模型有助于鑒別引起GH敏感性變異的因素。其目的為，在治療了足夠數(shù)量的兒童時(shí)將其認(rèn)識(shí)應(yīng)用于特發(fā)性矮小癥兒童的治療處理。
為了建立模型，在身高速度與患者的不同特征之間進(jìn)行多元回歸分析。然后將得到的模型用于臨床實(shí)踐，預(yù)測(cè)青春期前GH治療過(guò)程中最初4年的每一年的生長(zhǎng)。這些模型在其它青春期前兒童組群，以及后來(lái)進(jìn)入KIGS數(shù)據(jù)庫(kù)的患者和其它國(guó)家(例如，澳大利亞國(guó)家生長(zhǎng)研究)或特種門診經(jīng)驗(yàn)得到了驗(yàn)證。
在GH缺乏病人，對(duì)治療第一年生長(zhǎng)反應(yīng)最具影響的變量是刺激試驗(yàn)中的最大GH反應(yīng)的自然對(duì)數(shù)，與身高速度負(fù)相關(guān)。但在特發(fā)性矮小癥兒童模型中，年齡、身高和靶身高為最重要的預(yù)測(cè)因子，體重SDS的重要性大于體重/身高指數(shù)。此外，GH劑量自然對(duì)數(shù)是比實(shí)際GH劑量更好的預(yù)測(cè)身高速度的因子。Ranke的預(yù)測(cè)方程為：預(yù)測(cè)的身高速度（HV，cm/year）= 9.3 ＋ (－0.3×開始治療年齡[歲])＋（0.31 ×開始治療體重[SDS] ＋ （0.74 × GH劑量[mg/kg/wk]）＋ (―0.33 × (開始時(shí)身高 ― 父母身高中值)[SDS]) ± 1.2。
值得注意的是，在Ranke方程中醫(yī)生唯一能夠控制的參數(shù)是GH劑量，因此，可應(yīng)用該方程或其它類似的預(yù)測(cè)模型作為選擇初次GH劑量的重要工具。的確，生長(zhǎng)反應(yīng)預(yù)測(cè)模型可用來(lái)確定最佳個(gè)體開始劑量，特別是在GH缺乏或特納綜合癥患者。但是在確定特發(fā)性矮小癥兒童初始劑量的用途卻較小，因?yàn)樘匕l(fā)性矮小癥兒童出現(xiàn)適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)可能需要比當(dāng)前批準(zhǔn)使用的劑量高許多。
Geffner et al.綜述了多種模型的有效性，發(fā)現(xiàn)根據(jù)數(shù)學(xué)公式的預(yù)測(cè)與長(zhǎng)期臨床觀察一致。他們假設(shè)，包括更廣泛的人體測(cè)量學(xué)變量、生物學(xué)參數(shù)，例如胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGF-I）水平和GH受體基因的普遍多態(tài)性，可能改善這些模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。當(dāng)前是在隨機(jī)化實(shí)驗(yàn)中研究預(yù)測(cè)模型，所以需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)在治療過(guò)程中作為臨床工具的價(jià)值。雖然這些模型無(wú)疑是重要的，但大都使用了過(guò)時(shí)的方法所搜集的歷史數(shù)據(jù)。這些模型的其它缺點(diǎn)為非直覺(jué)的，所使用的劑量策略通常太低（特別是美國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)），并未包括基因組學(xué)信息，而且不能根據(jù)開始GH治療后所獲得的IGF-I和身高速度數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整。
生長(zhǎng)學(xué)因素
針對(duì)模型的某些問(wèn)題，Bakker et al.提出使用特定診斷結(jié)果和特定基線年齡性別的生長(zhǎng)反應(yīng)目標(biāo)曲線來(lái)幫助醫(yī)生評(píng)價(jià)患者第一年的生長(zhǎng)反應(yīng)。他們利用全國(guó)生長(zhǎng)合作研究數(shù)據(jù)，使用了適合于矮身高（特發(fā)性矮小癥包括1392名男，465名女）診斷結(jié)果的多元模型，構(gòu)建了以標(biāo)準(zhǔn)日劑量治療青春期前兒童第一年的GH反應(yīng)曲線。曲線圖描述了治療前身高速度與GH治療第一年依不同病因和性別所擬合的身高速度曲線之間的關(guān)系（平均數(shù)±1和±2 SDS)。繪畫出了開始GH治療時(shí)各年齡的身高速度平均數(shù)和平均數(shù)±1 SDS，及其與治療前的身高速度平均數(shù)的比較。也繪畫了第一年身高SDS變化及相關(guān)生長(zhǎng)學(xué)指標(biāo)的類似圖表。根據(jù)他們的結(jié)果，Bakker et al.提出GH治療第一年生長(zhǎng)反應(yīng)較差可定義為身高速度低于平均數(shù)-1SDS以下，而不是武斷的固定的身高速度，因身高速度可能由于性別、年齡和診斷而不同。這些曲線可以用來(lái)鑒別通過(guò)GH劑量調(diào)整而獲得益處的患者。這些曲線的缺點(diǎn)是根據(jù)43ug/kg/day的平均GH劑量，這種劑量是美國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)劑量，而不是其它國(guó)家所應(yīng)用的較高劑量。因此，這些曲線可能最有利于某些特發(fā)性矮小癥患者。
非生長(zhǎng)學(xué)因素
幾項(xiàng)研究探索了GH受體多態(tài)性在特發(fā)性矮小癥和小于孕齡兒出生兒童的影響（表1），最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，外顯子3缺失與對(duì)GH治療的更大生長(zhǎng)反應(yīng)關(guān)聯(lián)，但總體上來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果得出的結(jié)果并不一致。例如，Dos Santos et al.證實(shí)了d3-GH受體多態(tài)性的作用，而Carrascosa et al.發(fā)現(xiàn)對(duì)特發(fā)性矮小癥兒童無(wú)影響。Dos Santos et al.研究了不同GH受體基因型的SGA或特發(fā)性矮小癥兒童在GH治療最初2年中的GH反應(yīng)是否存在差異。個(gè)體生長(zhǎng)反應(yīng)的分布-說(shuō)明不同程度的GH敏感性-非常符合正態(tài)分布，如同多因子性狀所預(yù)期。但是，在生長(zhǎng)加速值范圍內(nèi)的基因型分布說(shuō)明，在具有至少1個(gè)編碼d3-GH受體同源異構(gòu)體等位基因的兒童，GH引起的生長(zhǎng)反應(yīng)更大。為了進(jìn)一步描述等位基因的作用，作者根據(jù)年齡、性別和GH劑量，建立了通用的線性回歸模型，發(fā)現(xiàn)GH受體基因型和生長(zhǎng)加速之間顯著相關(guān)（P<10-6，GH治療第一年和第二年分別為P<0.005）?；貧w模型也證明了GH和生長(zhǎng)反應(yīng)之間的預(yù)期關(guān)系，在GH治療的第二年這種關(guān)系減弱，因?yàn)樵S多病人由第一年的固定GH劑量轉(zhuǎn)向第二年的個(gè)體化治療方式。
與此相反，不管劑量如何，Carrascosa et al.未能證實(shí)d3-GH受體等位基因攜帶者GH反應(yīng)性的增加。他們發(fā)現(xiàn)，根據(jù)性別或刺激試驗(yàn)的不同GH反應(yīng)峰值分組，不同基因型之間無(wú)顯著性差異。然而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，不同兒科診斷結(jié)果的d3-GH受體等位基因攜帶者對(duì)GH有更大的反應(yīng)，使用高GH劑量組的研究中多態(tài)性傾向于有正向影響（表1）。這些結(jié)果說(shuō)明，純合性d3-GH受體的功能并非簡(jiǎn)單地增加GH敏感性，而是一種復(fù)雜的劑量依賴性作用，只在一定背景和較高GH水平下出現(xiàn)。這個(gè)假設(shè)得到了最近d3-GH受體多態(tài)性是疾病發(fā)病率的預(yù)兆，并可能在糖尿病和癌癥患者具有保護(hù)性作用的研究結(jié)果的支持。
也應(yīng)看到應(yīng)用d3-GH受體預(yù)測(cè)GH反應(yīng)性的不足。臨床醫(yī)生普遍難以得到DNA測(cè)定結(jié)果，而且其結(jié)果與反應(yīng)性的關(guān)系是復(fù)雜的，尚需大量臨床研究。但如果能夠普遍應(yīng)用DNA測(cè)定，d3-GH受體及相關(guān)藥物遺傳學(xué)工具就將成為治療最佳化方法的常規(guī)部分。有趣的是，最近使用全基因組關(guān)聯(lián)分析的研究鑒別出了許多影響成年身高的基因座，但都與GH-IGF通道無(wú)關(guān)?？赡苓@些無(wú)關(guān)基因的變異以尚不能預(yù)期的途徑影響了治療的生長(zhǎng)反應(yīng)。
GH反應(yīng)性的綜合評(píng)價(jià)
除成年身高以外，其它的GH反應(yīng)性指標(biāo)包括生長(zhǎng)學(xué)測(cè)量，例如定期測(cè)量身高速度及其變化、身高SDS和身高速度SDS。此外，通常的劑量是在治療開始時(shí)選擇并依體重調(diào)整。以這些生長(zhǎng)學(xué)指標(biāo)所說(shuō)明的生長(zhǎng)不充分時(shí)，可增加劑量。盡管以50ug/kg/day GH劑量治療特發(fā)性矮小癥兒童的長(zhǎng)期安全性尚無(wú)確定性數(shù)據(jù)，但非生長(zhǎng)學(xué)決定因素可能更有助于劑量的最佳化。
非生長(zhǎng)學(xué)生長(zhǎng)預(yù)測(cè)模型通過(guò)測(cè)量IGF-I水平、骨標(biāo)志物、代謝標(biāo)志物，如胰島素，可能改善GH劑量策略。IGF-I水平有益于評(píng)價(jià)順從性和GH敏感性。在選擇較高IGF-I目標(biāo)時(shí)，基于IGF-I的劑量調(diào)整可增加特發(fā)性矮小癥兒童短期的生長(zhǎng)。在6-至9-個(gè)月的劑量調(diào)整期達(dá)到IGF-I目標(biāo)后，Cohen et al.測(cè)量了2年內(nèi)的身高SDS變化，發(fā)現(xiàn)高IGF-I目標(biāo)的患者表現(xiàn)出了顯著較大的線性生長(zhǎng)反應(yīng)，常規(guī)、低和高IGF-I目標(biāo)的身高SDS的變化分別為+1.0, +1.1 和 +1.6。這些結(jié)果說(shuō)明，在臨床上依據(jù)IGF-I確定劑量是可行的，IGF-I濃度可保持在所期望的目標(biāo)范圍之內(nèi)。值得注意的是，該項(xiàng)研究既包括了特發(fā)性矮小癥病人，也包括了GH缺乏患者，而且研究數(shù)據(jù)也說(shuō)明，即使在根據(jù)IGF-I確定GH劑量時(shí)，GH峰仍然是對(duì)GH反應(yīng)的重要決定因素。但這種策略尚未在長(zhǎng)期研究中得到驗(yàn)證。
在GH治療失敗或是生長(zhǎng)反應(yīng)僅為最低限度時(shí)，有幾個(gè)最佳化成年身高后果的選項(xiàng)。根據(jù)特發(fā)性矮小癥共識(shí)聲明，治療第一年生長(zhǎng)反應(yīng)較差的特發(fā)性矮小癥兒童為身高速度SDS<+1或身高SDS<0.3-0.5（依年齡而不同）。如果順從的患者生長(zhǎng)反應(yīng)不充分，應(yīng)當(dāng)考慮增加GH劑量。IGF-I數(shù)值可用來(lái)評(píng)價(jià)順從性和GH敏感性，又可作為GH劑量給藥上限的標(biāo)志。如果高劑量GH治療1-2年后，生長(zhǎng)速度仍然不充分，應(yīng)當(dāng)停止治療，并可考慮改變策略，例如IGF-I治療。盡管存在幾種治療選項(xiàng)，但某些特發(fā)性矮小癥兒童仍生長(zhǎng)不足，因此對(duì)這些兒童的處理應(yīng)包括咨詢和其它非醫(yī)學(xué)策略。
結(jié)論
對(duì)于特發(fā)性矮小癥兒童，重組人GH治療的有效程度不同，有效的生長(zhǎng)最佳化依賴于所使用的GH反應(yīng)性評(píng)價(jià)方法。根據(jù)與基線預(yù)測(cè)模型的比較、生長(zhǎng)學(xué)因素的分析、非生長(zhǎng)學(xué)指標(biāo)的測(cè)量或這些因素的綜合分析可估計(jì)GH反應(yīng)性。通過(guò)擴(kuò)展人體測(cè)量學(xué)變量、生物學(xué)參數(shù)，如IGF-I水平，和GH受體基因的普遍多態(tài)性，如d3-GH受體多態(tài)性，可提高預(yù)測(cè)模型的價(jià)值。對(duì)于參與GH作用的各種因素，編碼基因功能的研究結(jié)果并不一致。最后，盡管有不同的治療選項(xiàng)，但某些特發(fā)性矮小癥兒童仍生長(zhǎng)不足，因此咨詢和其它非醫(yī)學(xué)策略應(yīng)作為處理的一部分。
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參考文獻(xiàn)（25篇）略