在眾多兒科疾病中鑒別出了生長激素不敏感性的存在。目前，在對這些疾病的治療中，以促進生長為目的的有效治療受到無重組IGF-I供給的阻礙。雖然高劑量人生長激素治療可能促進輕度生長激素不敏感性病人的生長，但對嚴重GHR缺乏的長期的IGF-I治療顯然是有效的。而缺少IGF-I治療的主要適應癥限制了它的的商業(yè)化產品及其在許多生長激素不敏感性疾病中的應用。

    生長激素不敏感性術語描述了一類遺傳或獲得性的、具有胰島素樣生長因子缺乏、并對外源性人生長激素抵抗的臨床和內分泌特征，而生長激素的分泌并非異常低的病人。在兒童，生長激素不敏感性的主要結果是出生后生長障礙，如果不治療將導致成年矮身高。隨著對矮身高病人診斷方法的改進和分子學分析方法的應用，分類為生長激素不敏感性的疾病在不斷增加，而且更加異類。

    最初在有極端矮身高特征的遺傳性畸形綜合癥、自發(fā)性低血糖、顱面發(fā)育異常、男孩小陰莖，以及最終身高120-130cm（<-5SDS）的病人，發(fā)現(xiàn)了生長激素不敏感性（Laron綜合癥）。以后報告了幾組病人，大部為中東血統(tǒng)的血緣群體。這種典型的生長激素不敏感性以生長激素水平升高，而血清IGF-I和IGFBP-3濃度低為特征。在生長激素受體水平（GHR）上，證實了Laron綜合癥的主要缺陷在于生長激素不能與肝細胞結合，受累受試者的T淋巴細胞對生長激素不產生有絲分裂反應。因此也將這種疾病稱為GHR缺乏。

    從最初報告后的20年來，Laron綜合癥一直是很罕見的不可治療的疾病。在1980s后期有兩項重要的發(fā)展：首先，1987年GHR的克隆鑒別出了Laron綜合癥GHR基因的分子學缺陷?，F(xiàn)在，我們了解到大部分突變發(fā)生在編碼GHR細胞外區(qū)域的外顯子。但是在遺傳學上GHR的缺陷有不同種類，至今已經報告了30多種突變，包括幾種受體細胞內區(qū)域的突變。

   第二項發(fā)展是出現(xiàn)了人類使用的重組IGF-I。很自然地，嚴重IGF-I缺乏的Laron綜合癥成為早期臨床試驗的疾病原型。不久證明，使用IGF-I的治療加速線性生長。治療的可能性引起了重新回顧Laron綜合癥文獻的興趣，總共搜集了82名歐洲病人樣本，滿足了建立嚴格的生長激素不敏感性生化標準的研究。因為這一組病人根據(jù)生化標準進行組合，所以，出現(xiàn)了新的生長激素不敏感性的臨床和生化異類性。身高SDS在-2.2~-10.4，IGFBP-3 SDS由-1.4~-14.9，這兩個變量之間正相關。也鑒別出了一組有正常生長激素結合蛋白（GHBP）的病人。在型譜的嚴重一端，可見典型Laron綜合癥的極端身體表現(xiàn)，而在譜型的中間則為完全正常表現(xiàn)的兒童。生長激素不敏感性不再是清晰定義的臨床實體。

    無Laron綜合癥特征的矮身高兒童存在生長激素不敏感性的可能性，導致了搜尋生長激素抵抗是特發(fā)性矮身高（ISS）兒童病因的生化和分子學證據(jù)的研究。這些研究證明了低于正常的IGF-I和升高的GH與低GHBP有關，因而，出現(xiàn)了所謂的“部分生長激素不敏感性”。我們提出了生長激素敏感性的譜型，這種譜型與定量的生長激素負相關，也就是說，生長激素缺乏狀態(tài)下對生長激素的敏感性最高，反之，生長激素敏感性下降，生長激素升高是一種代償機制。某些兒童因不能增加生長激素分泌而與敏感性的下降相匹配，也成為矮身高。

    但是，尚未定義部分生長激素不敏感性的生化特征。我們曾研究了生長激素不敏感性和生長激素嚴重升高而有正常表現(xiàn)的家庭血緣親屬對，也在一組ISS病人進行了IGF-I生成試驗。結果表明，使用低劑量GH的試驗和更多次的IGF-I和IGFBP-3取樣可能提高診斷輕度生長激素不敏感性的特異性。

    Goddard et al. 在某些ISS病例報告了GHR基因雜合突變，雖然這很少是矮身高的病因。引起ISS的遺傳缺陷的決定性證據(jù)可能來自于Ayling et al. 和Iida et al報告的家庭研究，這些研究證實了雜合GHR突變對GHR功能的顯性負效應。與ISS有關的部分生長激素不敏感性的大門仍然在敞開著，很多問題尚未得到研究。某些生長激素缺乏病人對人類生長激素無生長反應也是相對普遍的事件，也在很大程度上尚未得到解釋。

    最后，目前已經認識到在許多臨床情況下可能出現(xiàn)獲得性生長激素不敏感性，主要存在于急性分解代謝狀態(tài)，例如重病特別護理的病人。在成年人已經廣泛研究了急性疾病的生長激素不敏感性，但相同的生化特征也存在于遺傳情況下（高生長激素和低IGF-I水平）。在其它獲得性疾病中也可見不同程度的生長激素不敏感性，例如青少年慢性關節(jié)炎、庫欣氏疾病、晚期肝病。在這些疾病的研究中，應當注意，生長激素敏感性變化可能是組織的特異性，而不一定反映的是生長激素作用的標志物-血清IGF-I。例如乳糜瀉病人可能是獲得性的生長激素不敏感性。慢性疾病治療成功可能解決了生長激素不敏感性的問題。對于慢性疾病生長障礙機制的研究將增加我們對正常生長調節(jié)的了解，更精確地提出矮身高診斷試驗。

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