前言

    與生存相關(guān)聯(lián)的多種基因總效應(yīng)的表達過程引起正常人的線性生長。生長激素（GH）-胰島素樣生長因子（IGF）-I軸包括了GH分泌的CNS控制至關(guān)鍵的效應(yīng)蛋白-IGF-I的作用。該軸所包括的機制是復(fù)雜的，并易受發(fā)育異常、瘤、損傷、環(huán)境侵害和遺傳缺陷的影響（表1）。大量的動物研究和人類試驗證據(jù)證明，人類胎兒和兒童期的正常生長需要該軸的完整性。

    我們首先討論GH-IGF-I軸對生長重要性的證據(jù)，然后報告該軸內(nèi)缺陷譜的概念，討論具有普遍IGF-I缺乏特征的GH缺乏（GHD）至GH抵抗的缺陷。本文的主要目的是闡明該軸的臨床缺陷的定義、鑒別和處理。

人類生長中的GH-IGF-I軸

    GH的作用受到IGF系統(tǒng)（包括IGF-I、IGF-II、IGF結(jié)合蛋白）、IGF受體（IGFR）和獨立于IGF的GH直接作用的共同影響。最初的“生長調(diào)節(jié)素假設(shè)”提出，GH與其受體結(jié)合，刺激對生長有獨立影響的IGF-I的生成。后來的“雙效應(yīng)器假設(shè)”提出，GH和IGF-I均為生長板所必需。體外骺軟骨系中的前體結(jié)合研究證據(jù)支持了GH具有直接的促進生長作用。在肝IGF-I敲除小鼠，血清IGF-I的下降對體長相對無影響，因而也注意到了局部IGF-I生成的重要性。循環(huán)系中IGF-I與IGFBP-3和酸性不穩(wěn)定化合物（acid-labile subunit，ALS)結(jié)合的三元復(fù)合物完整性也是IGF系統(tǒng)的重要功能。在ALS敲除鼠和人類ALS缺乏病人，盡管IGF-I循環(huán)水平下降，但僅表現(xiàn)出輕微的生長損害，可能反映了局部IGF-I生成的存在。出生前的生長主要受到營養(yǎng)供給的調(diào)節(jié)，營養(yǎng)因素影響胎兒的IGF-I生成，可能也影響到IGF-II。打靶破壞鼠IGF-I或IGF-II基因?qū)е绿荷L下降40%。人類IGF-I正常生成的重要性得到IGF-I基因突變病人出生前的生長障礙所證實。IGFR敲除引起胎兒大小減少50%的研究也證實了IGF-I的重要作用，這種影響也存在于IGFR基因突變的人類。出生后的生長取決于GH受體（GHR）刺激IGF-I生成的的相互作用，這由遺傳缺陷引起先天性GHD和GHR基因突變病人IGF-I嚴(yán)重缺乏所證明。

GH-IGF軸缺陷譜

    GH-IGF軸的功能可能受到許多位點出現(xiàn)缺失的擾亂。與流動的河流相似，河流的源頭就相當(dāng)于控制GH分泌的因素，在一系列相互作用后，河流的入口與IGF-I的輸送和作用相似。與人類許多表型相關(guān)的遺傳缺陷的報告闡明了生長生理學(xué)的許多方面。該軸的單一缺陷可能影響下游基因和蛋白，引起內(nèi)分泌的紊亂，導(dǎo)致異常的表型。例如，不能生成正常IGF-I的GHD病人后來的身高較矮，或是GHR缺失病人有類似的IGF-I缺乏，導(dǎo)致生長障礙。嚴(yán)重的先天性GHD和GH抵抗病人臨床表型很難鑒別區(qū)分。

    GH-IGF-I缺陷表現(xiàn)為GHD至GH抵抗的連續(xù)譜（圖1）。嚴(yán)重GHD位于一端，而嚴(yán)重GH抵抗位于另一端，身高的差異貫穿全部連續(xù)譜，在兩極端受累最嚴(yán)重。特發(fā)性矮身高（idiopathic short stature，ISS)可能包括了某些輕微GHD和GH抵抗的兒童，位于兩實體的中間（圖2）。然而，這樣表示ISS群體GH敏感性的連續(xù)性可能過分簡單了。事實上，在GHD和GH抵抗病人的敏感性變化譜可能更明顯。

    在連續(xù)譜相反的兩端以及許多處于中間位置的病人，主要生化異常是IGF-I缺乏，根據(jù)位置和缺陷的性質(zhì)不同，其范圍由嚴(yán)重到輕微（圖2）。

GH-IGF軸連續(xù)譜中的IGF-I缺乏

GH缺乏

    在GHD病人，GH-GHR的結(jié)合下降和GH信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對IGF-I基因轉(zhuǎn)錄的刺激低下引起IGF-I、IGFBP-3和ALS缺乏。血清IGF-I水平與GHD程度相關(guān)，而且與刺激試驗中GH峰值正相關(guān)。在輕微GHD和ISS兒童，IGF-I水平重疊。

特發(fā)性矮身高

   ISS包括了環(huán)境的和分子學(xué)異常的集合，其中某些病因在GH-IGF-I軸內(nèi)，25-50%兒童的IGF-I水平<-2 SDS。雜合GHR突變是否可能引起矮身高的問題尚未得到解決。對于大部分GHR突變來說，雖然某些罕見缺陷表現(xiàn)為顯性陰性方式，但支持這種主張的資料相對不充分。厄瓜多爾E180雜合突變的成年人與正常對照組之間的身高無差異。

    在GH分泌正常的ISS病人，IGF-I缺乏支持了GH部分抵抗貢獻于矮身高的提議。但是，對低IGF-I水平的解釋必須謹慎，因為ISS兒童可能營養(yǎng)不足，或只是簡單的體質(zhì)性生長延遲。然而，全國協(xié)作生長研究（NCGS）中1955名身高<-2 SDS 和 IGF-I <-2 SDS兒童的數(shù)據(jù)表明，60%的有正常GH水平；在107名矮身高兒童中，26%的兒童GH正常而IGF-I<-2 SDS，這些數(shù)據(jù)提示某些IGF-I缺乏兒童被分類為ISS。

GH抵抗

    從GH-IGF-I軸連續(xù)譜到GH抵抗，存在寬大范圍的缺陷（表1）。本文討論的是主要的缺陷，而非營養(yǎng)不良或炎癥慢性疾病引起的GH抵抗。IGF-I缺乏是GH抵抗的不變結(jié)果，但是GH抵抗病人的表型和生物化學(xué)特征有相當(dāng)大的不同，由一般的矮身高到極端的生長障礙。

    GH受體突變 已經(jīng)鑒別出60多種純合和雜合GHR突變，表型范圍由無畸形特征輕微矮身高至Laron綜合癥。甚至在典型的GH不敏感性病人（GH insensitivity syndrome, GHIS）也存在表型和生化的可變性。厄瓜多爾E180 GHR拼接突變的GHIS病人，成年身高的范圍在-5.3至-12SDS。

    在嚴(yán)重GHIS組群中，基因型與表型之間不存在顯著的相互關(guān)系，但血清IGF-I與IGFBP-3水平和身高SDS正相關(guān)。在引起額外假外顯子的內(nèi)含子突變的亞組也有可變的身高，其范圍在-3.3SDS至-6SDS。有輕微表型的是那些顯性陰性GHR突變的病人。

    GH受體后和ALS缺陷 在2003年，報告了首例GHR后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的分子缺陷。因為GH抵抗與免疫缺陷相關(guān)，這種純合STAT5b缺失引起嚴(yán)重的生長障礙。STAT5b蛋白為GH作用和細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需，因此出現(xiàn)生長和免疫的雙重疾病。在2004年，Domene報告了首例ALS基因純合突變，至今已經(jīng)報告了20多例。ALS缺乏表型與不能形成循環(huán)IGF-I，IGFBP-3和ALS三元絡(luò)合物而嚴(yán)重缺乏的輕度生長障礙相關(guān)，某些病人也存在胰島素抵抗。

    IGF-I和IGF-I受體突變 2003年，在GH-IGF-I軸內(nèi)更遠的下游，199610和IGFR鑒別出了IGF-I基因的突變。二者缺陷引起胎兒和出生后的生長障礙。進一步的研究擴大了它們的表型。目前已經(jīng)報告了引起IGF-I分子失活的IGF-I基因點突變，并提示雜合子對生長的影響。最近，報告了一名新的純合錯義突變IGF1引起輕微表型的兒童。最近又報告了IGFR雜合突變，伴隨15q的缺失。

可能有GH-IGF-I軸缺陷病人的檢測調(diào)查

    矮身高兒童的評價應(yīng)當(dāng)遵照臨床和生長學(xué)評價范例，進行能夠得出診斷和治療的一般和內(nèi)分泌學(xué)的調(diào)查，圖3為這種調(diào)查評估的方案。

    生長學(xué)評價至關(guān)重要，可確定生長缺陷的嚴(yán)重性，并發(fā)現(xiàn)做進一步調(diào)查的癥狀。該軸有缺陷的大部分病人身高低于父母靶身高，以及預(yù)測成年身高低于正常。再加上身高速度異常則進一步說明需要詳細的評價。最近的研究詳細報告了矮身高兒童的評價，在內(nèi)分泌檢查前要仔細排除非內(nèi)分泌疾病，并細心檢查微小的骨發(fā)育異常。

內(nèi)分泌調(diào)查

    GH-IGF-I軸的調(diào)查包括GH分泌和IGF系統(tǒng)的測定。如果兒童生長學(xué)不正常或基礎(chǔ)IGF-I水平未達到年齡平均數(shù)以上，建議進行GH刺激試驗。傳統(tǒng)上，使用<10 ng/ml的GH峰水平來支持GHD兒童的臨床診斷，做出GHD診斷后應(yīng)當(dāng)做下丘腦-垂體MRI掃描。

    雖然IGF-I水平受到營養(yǎng)、并發(fā)疾病和青春期的影響，但也應(yīng)測定基礎(chǔ)IGF-I水平。在最初的評價中，增加IGFBP-3的不多，除非是3歲以下的兒童，低IGFBP-3有助于診斷GHD。在臨床中應(yīng)用IGF-I和IGFBP-3，使用可靠的測定方法和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)是重要的，建議用性別、年齡、青春期和營養(yǎng)狀況進行調(diào)整。

對GH分泌正常兒童IGF系統(tǒng)的進一步評價

    在證實生長異常、GH分泌正常和IGF-I缺乏后，可診斷為GH抵抗。但是，這些檢查并未闡明病因，通過測定IGFBP-3、ALS和GH結(jié)合蛋白（GHBP），并同時進行DNA分析可確定缺陷的種類，臨床醫(yī)生可參照ALS廠商提供的和內(nèi)部確定的GHBP標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)。不同GH抵抗疾病的特征見表2

    在GHR缺陷，雖然隨突變類型而異常程度不同，但IGF-I、IGFBP-3和ALS下降，也影響GHBP水平（表2），假外顯子突變或顯性陰性雜合突變的病人可能激素缺乏程度較輕，而且GHBP正常。

    STAT5b和ALS突變引起嚴(yán)重的IGF-I, IGFBP-3和ALS缺乏，而IGF-I和ALS正常。但是，IGF-I無活性病人IGF-I水平增加。IGF-I受體(IGFIR)突變病人的IGF-I正?；蛟黾?。大部分IGF-I嚴(yán)重缺乏病人的GH分泌是升高的（表2）。但是，大部分ISS兒童或輕微原發(fā)性IGF-I缺乏兒童有正常的GH，而不是增加。不過，基礎(chǔ)GH水平或刺激試驗中GH升高則提示有IGF-I缺乏的遺傳性病因，如GHR假外顯子突變病人的表現(xiàn)。

IGF-I生成試驗

    背景資料 IGF-I生成試驗（IGF-I generation test，IGFGT)的原理是重復(fù)注射外源性GH引起IGF-I、IGFBP-3和ALS分泌的增長。在GHD病人，IGF-I的反應(yīng)程度不能令人信服地預(yù)測GH治療的生長反應(yīng)，也未確立標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)，因而不能用于這種目的。在GHIS被證實并以IGF-I治療后，才又對IGFGT產(chǎn)生了興趣。曾有研究報告，試驗的標(biāo)準(zhǔn)為IGF-I和IGFBP-3不能分別增加到>15和400 ng/ml以上。但是，隨著GH抵抗譜的逐漸清晰，對于輕微受累的病人來說這些標(biāo)準(zhǔn)似乎太嚴(yán)格，甚至在嚴(yán)重GHIS的病人，應(yīng)用GH后的IGF-I增加范圍在<20至58 ng/ml，IGFBP-3的范圍在95至1762 ng/ml。

    改進IGFBT以診斷輕微GH抵抗的研究證明，ISS病人產(chǎn)生了低于正常的反應(yīng)，IGF-I缺乏和GH分泌正常的病人生成IGF-I的能力異常。但是使用低劑量GH的實驗方案未見診斷GH抵抗的敏感性增加。

    解釋與使用 IGFGT提供了GH藥物刺激，但未證明IGF-I的反應(yīng)與非GHD病人GH治療的生長反應(yīng)相關(guān)。IGFGT試驗中的IGF-I反應(yīng)不能預(yù)測GH治療的有效生長反應(yīng)或IGF-I治療中的無效生長反應(yīng)，因此，尚不能推薦IGFGT作為常規(guī)GH抵抗的檢測方法，其主要的價值是證實極端或嚴(yán)重GHIS。

遺傳調(diào)查

    根據(jù)家族史或臨床與內(nèi)分泌特征，預(yù)期矮身高病人有遺傳學(xué)病因時，應(yīng)當(dāng)檢查有關(guān)的候選基因（表1）。分子學(xué)診斷可確定GH-IGF-I軸缺陷的類型，但是，特定治療的適應(yīng)癥將依賴于兒童的生長學(xué)特征、內(nèi)分泌紊亂的程度和現(xiàn)有的適當(dāng)治療方法的有效性。

促進生長激素治療的適應(yīng)癥和選擇

    大量文獻報告了引起矮身高的GH-IGF-I軸缺陷的治療，我們的目的不是對其進行概述，而是重點報告新數(shù)據(jù)，指出當(dāng)前有關(guān)兒童治療的爭論。

GH缺乏

    對GHD兒童的治療已有廣泛的綜述，數(shù)據(jù)來自幾個大數(shù)據(jù)庫(KIGS, NCGS)。這些數(shù)據(jù)表明，特發(fā)性GHD病人的GH治療可使成年身高在父母身高范圍之內(nèi)。在一項密切監(jiān)測的瑞典病人的研究中，以每周0.22–0.23 mg/kg的GH治療達到了-0.32 SDS的平均成年身高，相當(dāng)于父母身高中值。

    生長反應(yīng)的評價標(biāo)準(zhǔn) 對GH治療產(chǎn)生不同的反應(yīng)導(dǎo)致了模型的建立，用來預(yù)測GH治療的生長反應(yīng)，顯著性的預(yù)測因素有年齡、GH劑量、GHD的嚴(yán)重性和第一年的生長反應(yīng)。最近，Bakker et al.提出了GHD和ISS兒童GH治療第一年的反應(yīng)靶，可將個體的生長反應(yīng)與同疾病的平均反應(yīng)進行比較。這些數(shù)據(jù)證明，許多兒童未達到趕上生長。作者提出，如果與治療組平均數(shù)相比,第一年的生長速度<-1 SDS，應(yīng)當(dāng)審查其診斷、檢查順從性，并應(yīng)當(dāng)考慮是增加GH劑量還是停止治療。

    根據(jù)體重確定GH劑量可能已經(jīng)過時了，更可取的是個體化的GH劑量，應(yīng)當(dāng)考慮第一年的生長反應(yīng)，性別以及治療過程中IGF-I和IGFBP-3的變化。在治療過程中監(jiān)測IGF-I水平可得到更高的治療效果。例如，Cohen et al.證明IGF-I缺乏的青春期前兒童（平均IGF-I水平為-3.56 SDS），應(yīng)用使IGF-I保持在+2.0 SDS的GH劑量引起了更大的顯著性增長。

特發(fā)性矮身高

    在連續(xù)譜中，ISS病人可能處于GHD與GH抵抗之間（圖1）。在2003年，批準(zhǔn)對ISS病人（身高<-2.25 SDS）以GH治療，但并未被歐洲EMEA所批準(zhǔn)。法律許可的差異指出了對這樣異類矮身高兒童GH治療的效果質(zhì)量、臨床受益和成本-效果的看法不同，也已經(jīng)對這一問題的相關(guān)文獻進行了廣泛的綜述，發(fā)表了ISS兒童處理的指南。

    將GH作為唯一的ISS兒童治療方法尚需進一步的研究。正前所述，圖3中的診斷方案可鑒別出GH分泌正常而IGF-I缺乏的ISS兒童。如果這樣的兒童有真實的說明身高長期不良預(yù)后的生長學(xué)異常，可以有幾種方法進行治療。

    第一種治療方法是以每天50ug/kg的GH治療，并監(jiān)測生長反應(yīng)，評價有效性和安全性?，F(xiàn)在已經(jīng)明確，ISS的生長反應(yīng)較差，預(yù)測模型說明，開始治療時的年齡和治療第一年的生長速度影響長期結(jié)果。但研究表明，雖然使用了較高的劑量，但成年身高仍然存在明顯的劑量效應(yīng)。如果不滿意GH治療的生長反應(yīng)，兒童又表現(xiàn)出GH抵抗的特征時，只要符合IGF-I的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，就可考慮應(yīng)用IGF-I治療。

    但是，ISS可能并不需要激素治療，GH治療中增加身高的心理學(xué)益處也未得到證實。一個主要的治療選擇是不進行激素治療而是尋求臨床心理學(xué)醫(yī)生的支持，為兒童提出“應(yīng)對機制”。

GH抵抗

    在某些ISS病人可能診斷出GH抵抗或原發(fā)性IGF-I缺乏，這樣的病人以GH治療不會產(chǎn)生有利的生長反應(yīng)，因此，可以IGF-I替代治療。IGF-I治療始于1980s，但應(yīng)用的藥品供應(yīng)是非正式的，直到最近才得以保證。

    以IGF-I治療因GHR缺陷引起嚴(yán)重GH抵抗病人的早期臨床試驗證明，當(dāng)以每天兩次80-120ug/kg劑量處理時具有促進生長的效果。向FDA提交的積累長達12年的長期生長數(shù)據(jù)來自于北美。在2005年， IGF-I被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重IGF-I缺乏（IGF-I<-3 SDS，身高<-3 SDS，GH濃度正常）。在2007年，歐洲醫(yī)藥評估管理局（EMEA）批準(zhǔn)IGF-I用于同一適應(yīng)癥（IGF-I<2.5th百分位數(shù)）。

    GH抵抗譜比純合單基因缺失病人更為廣泛。主要的診斷挑戰(zhàn)是符合FDA和EMEA分類的、引起矮身高并有身高長期不良預(yù)后的分子學(xué)缺失的類型和范圍。也需要確定對這些寬大范圍病人的最佳治療處理。以IGF-I治療IGF-I缺乏病人的臨床對照試驗報告了生長反應(yīng)的范圍，進一步的分析可以預(yù)期哪些病人最獲益。更好方法是IGF-I與GH結(jié)合治療。有充分的理由認為，這樣的方法優(yōu)于單獨使用IGF-I或GH的治療，特別是對那些既非極端GHD也非GH抵抗的病人。使IGF-I、以及IGFBP-3和ALS保持正常水平可以增強GH的直接促進生長的效果，而且，IGF-I的胰島素樣作用可以改善GH的抗胰島素作用，而降低長期的胰島素抵抗。最近已經(jīng)發(fā)表了對矮身高病人使用GH + IGF-I治療的對照研究的初步資料，證明了其促進生長的短期效果。但在目前，說這樣的治療方法是安全的還為時過早，結(jié)合治療的有效性無疑也需要進一步確定。

結(jié)論

    由于GH-IGF-I軸在人類線性生長中的重要基礎(chǔ)作用，該軸的許多缺陷引起生長的損害，導(dǎo)致兒童期和成年的矮身高。通過對生長學(xué)異常兒童的各項檢查可得到一種診斷，特別是對那些極端病例，并可得到內(nèi)分泌異常的解釋，這些診斷與解釋需要通過治療作用來進一步驗證。在寬大范圍的GH-IGF-I軸缺陷中，雖然IGF-I缺乏的程度不同，卻是一種普遍的表現(xiàn)。但是，許多兒童的確切病因仍不確定，這是對內(nèi)分泌學(xué)、分子學(xué)和治療學(xué)的挑戰(zhàn)。我們提出的缺陷表型相互重疊的、由GHD到GH抵抗缺陷連續(xù)譜的概念，可能有助于臨床醫(yī)生選擇適當(dāng)?shù)臋z查和治療處理。