中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)男女孩性類固醇的過早分泌增加了生長速度和骨成熟度的進展，因而縮短了生長期，導致成年矮身高。以GnRH類似物治療阻斷了垂體-性腺軸，因而減慢骨齡的增長，保存了生長潛力。中樞性性早熟女孩的后果是不同的，除了典型的進行性形式外，也有緩慢進行性形式，在2年的自然發(fā)展后所預(yù)測的成年身高未發(fā)生變化。以自然LH峰低于25U/L， GnRH試驗中FSH峰值大于或等于LH峰值可鑒別出這種形式的CPP病人，她們所達到的成年身高與靶身高相似。但是，尚未確定區(qū)分迅速和緩慢進行性形式的CPP標準。因此，難以決定GnRH類似物治療的時機。

    我們曾在34名特發(fā)性CPP女孩中，對其中的19名預(yù)測成年身高低于155cm的病人進行了治療。我們后來的策略是對滿足這一標準和/或GnRH試驗中LH/FSH比值大于0.6的女孩進行治療。本文中，我們分析了由72名特發(fā)性CPP女孩獲得的數(shù)據(jù)。這些女孩達到了成年身高，而且治療的決定依據(jù)于這些標準。本組大樣本病人都由同一名醫(yī)生跟蹤，通過成年身高與初始評價結(jié)果和靶身高的比較來優(yōu)化GnRH類似物治療的指征。

病人與方法

    總計72名連續(xù)監(jiān)測的特發(fā)性中樞性性早熟女孩，都達到了成年身高。根據(jù)8歲前乳房發(fā)育和陰毛初現(xiàn)診斷為CPP。排除卵巢囊腫和腎上腺疾病，由計算機斷層掃描或磁共振成像排除器質(zhì)性顱內(nèi)病變。

方案

    兒童父母對該治療方案知情并同意。病人分為兩組，組1（n=43）以GnRH類似物至少治療2年，組2（n=29）未治療但進行監(jiān)測

    在乳房開始發(fā)育0.5年或更長時間后作出治療決定，以排除自然消退形式。治療的標準為：（i）初始評價時（n=15），或是在每6個月的追蹤評價時（n=9,平均間隔1.2±0.5歲）預(yù)測成年身高155cm或以下；（ii）預(yù)測成年身高在155cm以上，但在6個月的追蹤中預(yù)測身高顯著下降（n=2）；(iii)LH/FSH峰值比例大于0.6（n=12），和/或（iv）持久的雌情活力（n=5），其中能夠包括一名骨齡小于6歲無法預(yù)測成年身高的病人。組2所有病人的預(yù)測成年身高大于155cm以上，2例除外（153.6cm和154cm并有低雌情活力）。

    初始評價包括測量身高、青春期分期、骨齡、基礎(chǔ)血漿雌二醇濃度和對GnRH試驗的LH和FSH反應(yīng)。對于那些以陰毛發(fā)育為最初征兆的女孩，測量17α-OH孕酮和睪酮激素水平以排除異常雄性激素分泌。組1病人以每25天（24~26天）肌肉注射達必佳（曲普瑞林，D-Trp6-GnRH, 3.75 mg）治療。選擇這種注射時間間隔是因為當超過27~29天時雌情活力（根據(jù)陰道成熟指數(shù)）再現(xiàn)。體重低于25kg的病人劑量減半。在第一次注射GnRH類似物前15天和之后1個月口服氯地孕酮（25或50mg/天），以防止對促性腺激素脈沖而出現(xiàn)的卵巢囊腫反應(yīng)。治療未產(chǎn)生副作用。開始治療后6個月或12個月進行檢查，然后每年一次進行臨床評價和身高、骨齡的測量。當因脂肪組織沉積懷疑持久性乳房發(fā)育時測定血漿雌二醇，并發(fā)現(xiàn)<36pmol/l。當骨齡大于12歲時停止治療，但13例骨齡10.5~11.8歲（n=10）和無骨齡（n=3）者除外。組2病人每6個月檢查一次，直到最終身高。前1年生長不足1cm且骨齡大于15歲時認為達到最終身高

方法

    使用Harpenden身高計測定身高，以cm和根據(jù)生活年齡的SDS表示。以兩身高（實際身高和預(yù)測身高）之間的差值說明身高變化。根據(jù)Tanner方法評價青春期。骨齡評價使用Greulich和Pyle的方法，應(yīng)用Bayley和Pinneau方法預(yù)測成年身高。由父母身高中值計算靶身高，兩名收養(yǎng)兒童除外。通過基礎(chǔ)的和GnRH刺激的血漿促性腺激素濃度分析下丘腦-垂體-卵巢軸。其反應(yīng)以平均LH和FSH峰及其每個體峰比值說明。

    數(shù)據(jù)為平均數(shù)±SE，使用非參數(shù)Mann–Whitney U 檢驗分析。使用χ²和Wilcoxon檢驗進行組間比較。使用Spearman檢驗進行變量之間的線性相關(guān)分析。

結(jié)果

初始評價時組間的比較

    組1和組2青春期開始年齡與初始評價年齡之間的間隔相似（表1）。組1的雌性激素化的臨床癥狀更明顯：組1中，28%的病人乳房發(fā)育在Tanner分期2期，72%的病人在3期或4期，而組2病人的百分數(shù)則相反（P=0.001）。組1的骨齡提前程度、血漿雌二醇濃度、LH峰和LH/FSH峰比值顯著大于組2。

治療結(jié)果

    GnRH類似物治療在7.9±0.2歲開始，在10.8±0.1歲時停止。在這一期間，骨齡由10.3±0.2歲增加到12.2±0.1歲，身高由132.8±1.2cm增加到148.1±0.7歲。治療開始時預(yù)測成年身高（156±1.2cm）低于成年身高（159.5±0.8cm），也低于靶身高（161.2±0.7cm； P = 0.002，圖1）。治療結(jié)束時預(yù)測的成年身高（160.5±0.8cm）大于成年身高(P < 0.04)。治療結(jié)束時與成年身高之間的實際增長為11.4±0.6cm（5.6~23.5cm），與治療結(jié)束時的生活年齡(r = - 0.45, P = 0.003)和骨齡(r =- 0.46, P = 0.002)負相關(guān)。

影響成年身高的因素

    在組1中，成年身高與治療前的預(yù)測身高差值（平均3.4cm）與治療前的數(shù)據(jù)進行了比較。該差值與骨齡提前正相關(guān)(r = 0.51, P = 0.001)，但是與治療前或治療過程中的生活年齡、骨齡、血漿惻然出濃度、LH峰、LH/FSH峰比值無相關(guān)。因此，6歲前（n=14）、后(n=29)開始青春期的女孩，以及LH/FSH峰比值低于(n =15)或高于(n =28)0.6的女孩，成年身高與治療前的預(yù)測身高差值相似。骨齡提前大于2歲的28名病人，成年身高與治療前的預(yù)測身高差值為5.3±1.2cm，其余15名病人為0±1.3cm(P < 0.02)；而24名預(yù)測身高在155cm或以下的女孩，該數(shù)值為6.1±1.3cm，其余18名為-0.1±1.1cm(P = 0.002)；預(yù)測身高在<155cm女孩的靶身高與預(yù)測身高之間的差值在9.6±1.6cm，其余病人為-1.4±0.6cm(P = 0.0004)。

    在組2，初始評價時的預(yù)測身高（164.1±1.2cm）與成年身高（162.7±0.9cm）相似，也與靶身高（161.6±0.7cm）相似。在組1和組2中，預(yù)測身高和成年身高正相關(guān)(組1，P = 0.003；組2，P =0.0001),如同組1中的成年身高與靶身高的正相關(guān)( P = 0.01)。

    我們根據(jù)開始評價時成年身高與預(yù)測身高差值進一步劃分亞組：差值大于5cm組（組1a，n=15；組2a，n=2）和差值小于5cm組（組1b, n = 27；組2b, n = 27,圖2）。每組中的亞組青春期開始年齡、LH和FSH峰、LH/FSH峰比值、血漿雌二醇濃度無差異，在亞組1a和1b中，GnRH類似物開始治療和治療結(jié)束時骨齡無差異。唯一的差異是亞組1a骨齡提前大于1b(P = 0.02),亞組1b的LH峰大于1a ( P = 0.04)。當在每組內(nèi)以成年身高大于靶身高(亞組1a, n = 15；亞組2a, n = 16)或成年身高低于靶身高（亞組1b, n = 26；亞組2b, n = 13）分組時，我們發(fā)現(xiàn)這些參數(shù)都無顯著性差異。72名病人中，有9名病人成年身高低于靶身高5cm以上（7名治療的2名未治療的），在7名治療的病人中，兩名病人有子宮內(nèi)生長延遲。

    組1女孩初潮年齡（12.1±0.1歲）顯著大于組2（10.7±0.2歲，P = 0.0001,圖3），但她們母親的初潮年齡相似(12.1±0.2和12.2±0.2歲)。

討論

    以GnRH類似物治療前預(yù)測身高與成年身高的平均差值為3.4cm。這種變化與骨齡提前顯著相關(guān)，但與其它臨床和實驗室指標無相關(guān)。決定特發(fā)性中樞性性早熟女孩是否應(yīng)以GnRH類似物進行治療是困難的。因為不同女孩進行性形式不同，所以我們未進行隨機化研究。在以前的研究中，我們對預(yù)測成年身高在155cm以下的女孩進行了治療，發(fā)現(xiàn)身高有6.5cm的變化。幾年來，我們擴展了治療指標，包括了預(yù)測身高在155cm以上而且LH/FSH峰比值與青春期反應(yīng)（>0.6）一致的女孩。這些病人由GnRH類似物治療所獲益處顯著小于初始預(yù)測身高低于155cm的病人。初始評價時的數(shù)據(jù)比較表明，治療組的乳房發(fā)育、骨齡提前、血漿雌二醇濃度、LH峰和LH/FSH峰比值都大于未治療組。這些數(shù)據(jù)是我們采用的治療標準的結(jié)果，與Palmert et al.的報告相似，他們對自然LH峰低于25U/l、GnRH試驗中FSH峰大于或等于LH峰的女孩不進行治療，這些女孩達到的成年身高相似于靶身高。我們發(fā)現(xiàn)，骨齡提前于生活年齡2歲以上的女孩身高增長較大，與我們以前研究所提出的骨齡提前的程度是選擇治療病例最好的標準相一致。Heger et al.也發(fā)現(xiàn)，治療前的骨齡提前和身高增長正相關(guān)，在10名骨齡提前大于2歲的未治療女孩中，有3名達到的成年身高低于155cm，并低于靶身高。

    我們在6歲前或后青春期開始的女孩之間，以及在LH/FSH峰比值低于或高于0.6的女孩之間未發(fā)現(xiàn)差異，身高變化與血漿雌二醇濃度、LH峰或LH/FSH峰比值無相關(guān)。青春期開始年齡對GnRH類似物治療效果無影響的結(jié)果與已有報告數(shù)據(jù)存有分歧，與勞森-威爾金斯內(nèi)分泌協(xié)會關(guān)于GnRH類似物治療對于6~8歲青春期開始女孩成年身高的影響很小的建議也不一致。Kletter和Kelch曾經(jīng)報告，對于6歲以上診斷出的特發(fā)性CPP女孩的治療未顯著增加成年身高。其它的作者也報告，在5歲以下青春期開始并以GnRH類似物治療女孩的預(yù)測身高和成年身高都高于其它CPP女孩。另外，LH峰和LH/FSH峰比值無任何影響與生理學特征相矛盾，因為Pescovitz et al.報告，如果性發(fā)育過早女孩對GnRH試驗出現(xiàn)LH顯著反應(yīng)，那么可以肯定地推斷青春期下丘腦GnRH神經(jīng)元的激活。

    我們選擇了初始時以及后來每6個月評價中的預(yù)測身高大于155cm的女孩為未治療組病人。在未治療下，她們達到的成年身高與第一次評價時的預(yù)測身高相似。在這種情況下，因為低水平雌性激素分泌增加生長速度而無過多的骨齡增長，生長潛力得到了保護。Bar et al.發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性CPP不嚴重并且未治療女孩的成年身高正常，而且與預(yù)測身高相關(guān)。也有作者討論了應(yīng)以GnRH類似物治療的CPP社會心理學影響的指征。本研究中的29名未治療女孩中僅有8名乳房發(fā)育在2期以上并且無月經(jīng)，與低水平的雌性激素分泌和骨齡提前較少相一致。

    治療病人似乎能夠耐受持續(xù)數(shù)年的每月肌肉注射。我們的研究在平均骨齡12.2歲時停止治療。Oostdijk et al.也報告了治療結(jié)束時的骨齡與結(jié)束至成年身高的身高增長之間呈負相關(guān)，在骨齡12歲~12.5歲時停止治療，所剩余的生長潛力最為理想。我們目前的策略是參考生活年齡、治療持續(xù)時間、前幾個月的身高和生長速度，在骨齡12~12.5歲停止GnRH類似物治療。

    總之，以GnRH類似物治療特發(fā)性中樞性性早熟女孩使平均身高增加了4.3cm。這種增加很小，但治療可以預(yù)防生長潛力的下降。骨齡提前2歲以上和/或預(yù)測身高在155cm以下女孩的增長較大。在自然生長情況下，緩慢進行性形式的成年身高得到保護。抑制治療需要定期評價，以發(fā)現(xiàn)過度的乳房發(fā)育和骨齡增長。