前言

    芳香化酶抑制劑是對(duì)雌性激素反應(yīng)的乳腺癌和延長生命的輔助治療手段。在兒童青少年的使用仍然有限，并且它的應(yīng)用尚未被批準(zhǔn)。但是，芳香化酶抑制劑用于治療男女孩促性腺激素依賴性性早熟、男孩矮身高和男孩青春期乳房發(fā)育的經(jīng)驗(yàn)在逐漸增加。本文綜述了2008年以來所發(fā)表的治療這些兒科疾病的經(jīng)驗(yàn)。

背景

    芳香化酶是一種細(xì)胞色素p450酶，催化雄性激素向雌性激素的轉(zhuǎn)換。芳香化酶基因定位于染色體15q21.2，存在于卵巢、睪丸、乳房、脂肪組織、腦、胎盤和骨等各種組織之中。在這些組織中，有差異表達(dá)的9個(gè)啟動(dòng)子之間相互作用引起特定組織的芳香化酶的表達(dá)。最近，Santen et al.報(bào)告了自1930s雌性激素生理學(xué)早期研究至目前正在進(jìn)行的芳香化酶抑制劑臨床試驗(yàn)研究的詳細(xì)歷史。

    先天性芳香化酶缺乏男子有高身高（生長板未融合）、骨質(zhì)疏松、葡萄糖不耐受、超重和高血脂癥，也可能損害生育力。子宮內(nèi)受累的女孩男性化，引起外生殖器不明，青春期時(shí)的高促性激素線性機(jī)能減退而無乳房發(fā)育，并有原發(fā)性閉經(jīng)。

    在兒科學(xué)中，對(duì)于成年身高預(yù)測矮的青少年來說，使用芳香化酶抑制劑阻斷雌性激素調(diào)節(jié)骨成熟的可能性是一種有吸引力的治療手段。對(duì)于兒科病人的最新經(jīng)驗(yàn)是使用非類固醇的第三代芳香化酶抑制劑-來曲唑（2.5mg）和阿那曲唑（1mg）。兩種制劑均為口服，每天一次，費(fèi)用約每粒13美元。

芳香化酶抑制劑在促性腺激素依賴性性早熟的應(yīng)用

    使用芳香化酶抑制劑治療家族性限于男性性早熟（familial male-limited precocious puberty，F(xiàn)MPP)治療經(jīng)驗(yàn)來自于國家衛(wèi)生研究所：在10名男孩，給以第一代芳香化酶抑制劑睪內(nèi)脂治療；當(dāng)中樞性性早熟明顯時(shí)，增加弱抗雄性激素藥物-安體舒通和促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRHa）-地舍瑞林。治療6年后，預(yù)測的成年身高平均增加了12.9cm。后來，Kreher et al.報(bào)告，在2名FMPP男孩聯(lián)合使用阿那曲唑和比卡魯胺（一種強(qiáng)力抗雄性激素）治療16-44個(gè)月，顯著降低了青春期進(jìn)展速度、生長速度和骨齡的增長，并無不利影響。最近的一項(xiàng)研究中，對(duì)FMPP和干骺端發(fā)育異常的兄弟2人，以阿那曲唑和醋酸氯地孕酮聯(lián)合治療4年，生長速度下降、骨齡增長緩慢并耐受良好。我們?cè)鴮?duì)一名FMPP男孩，以來曲唑、比卡魯胺和GnRHa治療4.5年，骨齡增長顯著下降，成年身高預(yù)測得到明顯改善（圖1），目前在進(jìn)行第二階段的不同劑量比卡魯胺和阿那曲唑聯(lián)合治療研究?？傊?，以第三代芳香化酶抑制劑、抗雄性激素和GnRHa的聯(lián)合治療雖然費(fèi)用昂貴，但似乎是一種停止FMPP病人男性化癥狀和增加成年身高的非常有前途的治療方法。

    McCune–Albright綜合癥（MAS）性早熟女孩出現(xiàn)復(fù)發(fā)性卵巢囊腫、陰道出血、第二性征發(fā)育進(jìn)展和骨齡提前。曾有報(bào)告，27名MAS女孩在以阿那曲唑治療1年，未能停止陰道出血，卵巢或子宮體積無變化。在這項(xiàng)研究中，雌二醇和睪酮與基線水平無變化，可能提示了不完全或無效的芳香化酶阻斷。研究中無其它不利影響。在另一項(xiàng)9名MAS和性早熟女孩的實(shí)驗(yàn)中，以來曲唑治療~36個(gè)月，降低了的生長速度和骨齡的增長，陰道出血發(fā)生率較低，在24-36個(gè)月時(shí)卵巢體積增加、囊腫增大，1名女孩出現(xiàn)了卵巢扭轉(zhuǎn)。雖然芳香化酶抑制劑對(duì)這種疾病的治療有效性不如FMPP，但仍需進(jìn)一步的研究，尤其是使用比阿那曲唑更強(qiáng)力的芳香化酶抑制劑來曲唑的實(shí)驗(yàn)研究。

青春期男子乳腺發(fā)育

    在2004年，Plourde et al.報(bào)告了一項(xiàng)每天使用阿那曲唑1mg治療青春期男孩乳腺發(fā)育的隨機(jī)化、安慰劑對(duì)照研究。在基線時(shí)，乳房組織出現(xiàn)至少6個(gè)月，并且穩(wěn)定或繼續(xù)增長。6個(gè)月后，超聲檢查乳房組織表明，阿那曲唑組和安慰劑對(duì)照組分別下降38%和31%，無顯著性差異。兩組受試者乳房痛苦增強(qiáng)。治療組血清睪酮/雌二醇比例顯著增加(分別為166%和39%)。作者假設(shè)，在乳房發(fā)育增殖階段更早的治療，阿那曲唑可能會(huì)有更大的效果。Mauras et al.最近研究了阿那曲唑的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，青春期乳房發(fā)育不足1年的42名男孩每天口服1mg阿那曲唑，共計(jì)6天。該藥物有良好的耐受性，在1小時(shí)時(shí)出現(xiàn)藥物濃度峰，半衰期為46.8小時(shí)。在6個(gè)月時(shí)進(jìn)行超聲乳房評(píng)價(jià)，乳房體積較基線下降了57%。血清睪酮/雌二醇比值以及黃體生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平下降，與芳香化酶的阻斷相一致。還需要進(jìn)一步的對(duì)照研究，來評(píng)估芳香化酶抑制劑降低最近開始的青春期男孩乳房發(fā)育的有效性。

矮身高

    有三項(xiàng)對(duì)照研究檢驗(yàn)了芳香化酶抑制劑對(duì)矮身高男孩身高的作用。第一項(xiàng)研究有23名芬蘭體質(zhì)性生長和青春期延遲（constitutional delay in growth and puberty，CDGP)男孩（平均年齡15.1歲），隨機(jī)接受6個(gè)月的每月肌肉注射庚酸睪酮1mg/kg，和12個(gè)月的每天口服來曲唑2.5mg或安慰劑。在18個(gè)月時(shí)，來曲唑治療組預(yù)測成年身高較對(duì)照組增長了5.1±3.7cm (P<0.004)。在對(duì)17名接近成年身高男孩的追蹤評(píng)價(jià)表明，來曲唑治療組達(dá)到了父母身高中值(175.8與177.1cm; P=0.38)，而安慰劑組未達(dá)到父母身高中值 (169.1cm與173.9 cm; P=0.007)。治療組身高比治療前增加了1.4SDS，而安慰劑組增加了0.8SDS(P=0.03)。

    Hero et al.后來招募了30名特發(fā)性矮身高idiopathic short stature，ISS)男孩（平均年齡11歲），大部分為青春期前男孩（30名中有27名），以每天口服2.5mg來曲唑或安慰劑處理2年。2年后，45%的治療組和58%對(duì)照組受試者進(jìn)入青春期，來曲唑治療組預(yù)測的成年身高增長了5.9cm，安慰劑組未增加，治療中的骨密度無顯著性變化。在治療結(jié)束后，最近對(duì)其中23名的追蹤4.2年的研究表明，成年身高預(yù)測的中位數(shù)的組間差異無顯著性(治療組和對(duì)照組分別為166.4和162.4 cm)。作者提出，應(yīng)僅對(duì)青春期病人開始治療，并要持續(xù)到接近成年身高。

    Mauras et al.召集了50名生長激素缺乏的青春期男孩，這些男孩以0.3 mg/kg/周GH治療至少6個(gè)月，外生殖器發(fā)育在Tanner等級(jí)2以上，骨齡小于15歲。隨機(jī)分配病人，除GH外每天接受1mg阿那曲唑或安慰劑組。在24個(gè)月時(shí)(n=41)，阿那曲唑治療組較安慰劑組的預(yù)測成年身高凈增長4.5±1.2 cm；在36個(gè)月時(shí)(n=28)，凈增長增加到6.7±1.4 cm，血脂水平、身體組成或骨密度無差異。但愿不久將報(bào)告成年身高數(shù)據(jù)。尚需進(jìn)一步的研究，以闡明哪些人將受益于芳香化酶抑制劑治療，應(yīng)當(dāng)何時(shí)開始治療，以及最佳的治療持續(xù)時(shí)間。

不利作用

    在以芳香化酶抑制劑治療乳腺癌的絕經(jīng)后成年婦女，肌肉與骨骼方面的抱怨是普遍的。在性激素缺乏人群，芳香化酶抑制劑也增加骨轉(zhuǎn)換，并與骨密度的下降有關(guān)。但在以芳香化酶抑制劑治療的兒童沒有出現(xiàn)對(duì)肌肉骨骼的抱怨，骨密度也未下降。最近的研究證實(shí)，與對(duì)照組相比，青春期前ISS男孩每天口服2.5mg來曲唑（2年）引起皮質(zhì)骨生長的增加和骨轉(zhuǎn)換的下降。這些作者認(rèn)為，這可能是因?yàn)椴G酮水平升高對(duì)骨的直接效應(yīng)。治療后椎骨體異常增多，但在對(duì)照組也出現(xiàn)椎骨體異常。

    最近，Hero et al.在以前用來曲唑治療的兩組男孩，進(jìn)一步研究了芳香化酶抑制劑治療對(duì)椎骨形態(tài)的影響。對(duì)受試者做脊骨MRIs，進(jìn)行胸椎和腰椎解剖學(xué)與形態(tài)、終板的變化、椎間盤的高度、含水率和背肌狀態(tài)的分析，將所有椎體形態(tài)分類為正常、楔形或扁平。

    第一組包括了30名以來曲唑或安慰劑治療2年的ISS男孩中的23名。在來曲唑治療組，觀察到5名病人的8塊胸椎畸形：4塊(20–22%)輕微前楔異常，4塊輕微(21–23%)壓縮（扁平）異常（與安慰劑組相比，P=0.01）。在6名另外的受試者中發(fā)現(xiàn)前楔異常較少(12–19%)，其中5名為接受安慰劑的受試者。2名來曲唑治療的和5名以安慰劑治療的病人發(fā)現(xiàn)終板異常，椎體高度、脊柱肌肉大小、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志或血清激素水平無差異。

    第二組包括了12名接受睪酮與來曲唑或安慰劑聯(lián)合治療12個(gè)月的芬蘭CDGP男孩。該研究在脊骨MRI分析前7年結(jié)束。在兩組中，MRI分別鑒別出1名輕微椎骨異常，兩組中有一半以上的病人可見終板異常。所有測量參數(shù)無組間差異。

    這些作者在以來曲唑治療的ISS組群觀察到了椎骨異常的增多，而在來曲唑治療的CDGP組則無差異。ISS組病人開始治療時(shí)大都為青春期前，以來曲唑治療時(shí)間較長，治療后的時(shí)間較短。因此作者提出了一個(gè)問題，來曲唑可能因雌性激素的剝奪或其它機(jī)制而干擾了椎骨的生長，建議在將來的研究中前瞻性監(jiān)測椎骨異常。這些研究中的受試者數(shù)量較少，也沒有正常生長兒童青少年的椎骨異常發(fā)生率的資料來比較。顯然，尚需要前瞻性研究，來闡明芳香化酶抑制劑對(duì)骨骼生長和骨量自然增長的所有問題。最近觀察到，骨化三醇以特定組織方式調(diào)節(jié)芳香化酶的表達(dá)，在人類骨肉瘤細(xì)胞中（代替成骨細(xì)胞）上調(diào)芳香化酶的表達(dá)，在人類乳房癌細(xì)胞中下調(diào)其活性。雖然在兒科病人中未證實(shí)骨密度的損害，但在目前，應(yīng)謹(jǐn)慎地評(píng)價(jià)維生素D狀態(tài)，建議對(duì)治療病人至少補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)劑量的鈣和維生素D。Hero et al.報(bào)告，以來曲唑治療2年的男孩，高密度脂蛋白膽固醇下降，脂肪量減少，但胰島素敏感性并未下降。Mauras et al.未觀察到以GH和來曲唑聯(lián)合治療男孩的禁食血脂或葡萄糖濃度有何變化。在絕經(jīng)后婦女的長期臨床實(shí)驗(yàn)中，低密度脂蛋白和總膽固醇水平的增加似乎是由于停用它莫西芬，而不是芳香化酶抑制劑對(duì)血脂的直接作用。有趣的是，它莫西芬是一種在兒科2型糖尿病和多囊卵巢綜合癥病人普遍使用的藥物，最近證明它莫西芬能夠減少胰島素刺激的芳香化酶的表達(dá)，降低體外人類卵巢顆粒細(xì)胞中的芳香化酶活性，進(jìn)一步闡明了其在排卵誘導(dǎo)中的作用機(jī)制。

    芳香化酶抑制劑可能引起青春期男孩超生理水平的睪酮(1240 ng/dl, 1450 ng/dl)，這與循環(huán)血紅蛋白濃度(16 g/dl, 17.5 g/dl)顯著升高有關(guān)。在兩名芳香化酶缺乏的成年人，高劑量睪酮治療增加了血紅蛋白和血球壓積，在以睪酮和來曲唑治療男孩血紅蛋白水平增加與睪酮水平有關(guān)，而與胰島素樣生長因子I水平無關(guān)。以來曲唑治療（2.5mg）男孩的睪酮水平可能高于以阿那曲唑（1mg）治療的男孩。雖然并未報(bào)告，但以芳香化酶抑制劑治療的紅細(xì)胞增多的青少年男孩，血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。

    至少已經(jīng)報(bào)告了1名先天性芳香化酶缺乏男子有精子質(zhì)量不良。以芳香化酶抑制劑短期治療似乎不損害生育力?？巳R因費(fèi)爾特（Klinefelter）病人以芳香化酶抑制預(yù)處理，增加睪酮水平，改善顯微解剖中的精子檢出率。最近，以來曲唑治療一名因非梗阻性無精子癥而原發(fā)性不育的青年男子，在睪丸活組織檢查中出現(xiàn)了正常精子發(fā)生，而在另一名因肥胖而低促性腺素性功能減退癥男子，來曲唑治療使其恢復(fù)了生育力。Mauras et al.評(píng)價(jià)了一組以阿那曲唑治療數(shù)年后的GH缺乏男孩，發(fā)現(xiàn)精子參數(shù)與對(duì)照組無差異。

    雌性激素缺乏影響腦微細(xì)結(jié)構(gòu)的發(fā)育：芳香化酶敲除(ARKO)的雌性小鼠大腦前皮質(zhì)細(xì)胞凋亡并細(xì)胞損失，而以前在雄性ARKO小鼠的研究觀察到下丘腦多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞損失。雌性激素可能具有限制損傷后的大腦受損的重要作用。在鳥類和哺乳動(dòng)物，大腦損傷誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞局部生成芳香化酶，與繼發(fā)性凋亡損害的減少有關(guān)。在成年雄性斑馬、雀類，法曲唑（非類固醇芳香化酶抑制劑）中樞處理引起的雌性激素缺乏，由于小腦的損害而引起傷害的惡化。雌性激素的替代導(dǎo)致認(rèn)知過程的恢復(fù)，但運(yùn)動(dòng)功能未得到恢復(fù)。以芳香化酶抑制劑（etimodate）處理的新生公豬的研究顯示，睪丸中的芳香化酶活性降低，而下丘腦中的活性卻增加，提示了芳香化酶抑制劑的不同組織效應(yīng)，在腦中芳香化酶表達(dá)的調(diào)節(jié)與其它組織不同。芳香化酶抑制劑能夠穿越血-腦屏障，在最近對(duì)狒狒的研究中，外周以11c-氰基標(biāo)記的來曲唑處理后，經(jīng)腦部正電子成像術(shù)證實(shí)了這一點(diǎn)。而且，對(duì)雌性激素響應(yīng)的乳腺瘤轉(zhuǎn)移患者每天口服1mg阿那曲唑顯著減小了顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。

    在臨床實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)了芳香化酶抑制劑對(duì)認(rèn)知的非結(jié)論性影響。在以芳香化酶抑制劑治療的絕經(jīng)后雌性激素缺乏婦女，6和24個(gè)月時(shí)的認(rèn)知測驗(yàn)未表現(xiàn)出與基線之間的顯著性變化。在一項(xiàng)研究中，將健康的老年（60-80歲）男子和青年（25-35歲）男子隨機(jī)分為，以GnRHa + 睪酮凝膠、GnRHa + 睪酮凝膠 + 芳香化酶抑制劑、僅GnRHa治療組和安慰劑組，在基線時(shí)和6周治療后評(píng)價(jià)執(zhí)行功能、記憶和空間能力，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)在性激素水平和認(rèn)知功能之間無顯著性相關(guān)。

結(jié)論

    自從芳香化酶抑制劑作為對(duì)雌性激素敏感的乳腺癌的輔助治療以來，它的臨床應(yīng)用得到了擴(kuò)展，與對(duì)芳香化酶特定組織功能與調(diào)節(jié)的基本了解相一致。來曲唑是一種更強(qiáng)力的芳香化酶抑制劑，對(duì)于FMPP或男性乳房發(fā)育的男孩、以及MAS女孩的的研究應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步比較來曲唑和阿那曲唑有效性和安全性。在提出使用芳香化酶抑制劑治療增加成年身高的治療建議之前，尚需持續(xù)時(shí)間在2年以上的ISS和CDGP青春期男孩的對(duì)照研究。需要進(jìn)行前瞻性椎骨解剖學(xué)研究，以檢驗(yàn)最近報(bào)告的芳香化酶抑制劑治療與椎骨異常之間的關(guān)系。因?yàn)閬砬蚝桶⒛乔蚩赏ㄟ^血-腦屏障，所以也需要進(jìn)行芳香化酶抑制劑對(duì)兒童腦發(fā)育的認(rèn)知和神經(jīng)保護(hù)作用的研究。目前有關(guān)兒童長期治療數(shù)據(jù)仍很缺乏，因而應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎進(jìn)行定期監(jiān)測血相、血脂和骨密度。