前言

    由于特發(fā)性中樞性性早熟過早的性類固醇激素暴露，引起骺生長板較早融合而損害最終身高（FHt）。近些年的許多研究中，發(fā)現(xiàn)GnRH激動劑（GnRHa）治療保護(hù)了迅速進(jìn)行性中樞性性早熟（CPP，8歲前青春期開始）大部分女孩的遺傳身高潛力。但是身高的增長不同，年齡6歲以下診斷的CPP女孩有最有利的生長學(xué)結(jié)果，而在6~8歲診斷的女孩僅部分實現(xiàn)了生長的預(yù)測，8~9診斷的女孩GnRHa治療對FHt無有益效果。

    治療CPP女孩的FHt結(jié)果一般歸因于治療前的初始特征，例如生活年齡（CA）、骨齡（BA），診斷時的身高以及治療持續(xù)時間。但最近幾年中，Oostdijk et al.和后來的Carel et al.報告，停止治療時的骨齡和治療后生長突增的程度也影響FHt結(jié)果，這些作者提出，在女孩BA 12歲后繼續(xù)治療FHt可能較低。根據(jù)這些研究，許多內(nèi)分泌門診的治療策略為，不管是早診斷（<6歲）的還是晚診斷（6~8歲）的，都在CA 11~11.5歲和BA 12~12.5歲停止治療，這是方法預(yù)期所有治療女孩有類似的剩余身高增長的百分?jǐn)?shù)（以Bailey 和Pinneau方法預(yù)測）。

    在以前的研究中我們證明，與63名未治療女孩相比，63名EFP女孩的GnRHa治療減慢了青春期的進(jìn)展，但總青春期生長未增加。而且，治療后的身高增長也低于停止治療時的預(yù)測。在本研究中，我們回顧分析了GnRHa治療115名性早熟女孩停止治療后的身高增長和FHt，這些女孩在建議的CA和BA上中斷治療，并與預(yù)測的治療后身高增長和預(yù)測的FHt比較。我們的目的是，確定不同年齡上診斷的性早熟女孩治療后身高增長與停止治療時的預(yù)測是否不同，并估價治療后生長對FHt的影響。

病人和方法

病人

    回顧1980~2005年我們內(nèi)分泌門診主治的115名特發(fā)性中樞性性早熟女孩病例檔案。其中60名女孩在8歲前出現(xiàn)青春期征兆（乳房和/外生殖器Tanner2期，有或無陰毛出現(xiàn)；22名在6歲前診斷，38名在6~8歲診斷），55名為EFP，其定義為8~9歲出現(xiàn)青春期癥狀并快速由Tanner2期轉(zhuǎn)變?yōu)?期，而且伴隨以近期生長和骨齡的加速。所有女孩符合下述進(jìn)入研究標(biāo)準(zhǔn)：實驗室檢查結(jié)果符合于青春期中期（對GnRH刺激試驗血漿LH反應(yīng)>7mU/l）；骨盆超聲結(jié)果子宮大小和卵巢體積增加；在CA 11~11.5歲和BA 12~12.5歲停止治療；在青春期定期追蹤并達(dá)到了FHt。排除標(biāo)準(zhǔn)為早產(chǎn)和小于孕齡兒女孩、以及患有慢性疾病、骨發(fā)育不良、器質(zhì)性腦病變、先天性腎上腺增生，或放射學(xué)治療和/或化療引起的其它內(nèi)分泌異常。

    本研究方案得到拉賓醫(yī)學(xué)中心學(xué)會評審委員會批準(zhǔn)。

過程

    根據(jù)我們門診當(dāng)時的策略，對所有8歲前診斷為進(jìn)行性CPP女孩給以抑制促性腺激素治療，以及對有心理問題的EFP女孩給以延遲青春期治療。治療在Tanner 2或3期開始，每4周肌肉注射儲庫型超活性的GnRH類似物—曲普瑞林（達(dá)菲林），每天釋放1.5~3.0ug/kg的劑量。體重低于30kg的女孩劑量較小，但根據(jù)體重增長而增加，至3.75mg的最大劑量。所有女孩的治療在2年以上，均有青春期受到抑制的證據(jù)數(shù)據(jù)。在大部分受試者的治療中，測定了基礎(chǔ)的和刺激試驗后的LH、FSH峰，以及基礎(chǔ)雌二醇（E2）。

    在CA 11~11.5歲和 BA 12~12.5歲，和/或生長速度下降至4cm/yr以下時停止治療。

追蹤

    對所有女孩治療后至少追蹤3~4年。當(dāng)乳房發(fā)育Tanner分期發(fā)生進(jìn)行性變化時，臨床確定為青春期恢復(fù)。以4~6個月的間隔檢查身高（ht）、體重(Wt)、青春期發(fā)育分期，記錄初潮年齡。每12個月評價一次骨齡。在達(dá)到青春期水平前，每12個月間隔測定血LH、FSH、E2和腎上腺雄性激素水平。

    計算停止治療與骺融合(BA = 15歲)之間的間隔-治療后的生長期，停止治療到FHt(BA>15歲且生長速度<2.5cm/年)的身高增長—治療后的身高增長。

    治療后身高增長占達(dá)到的FHt的百分?jǐn)?shù)與停止治療時預(yù)測身高增長的百分?jǐn)?shù)（100%減停止治療時成年身高的百分?jǐn)?shù)，根據(jù)Bailey和Pinneau預(yù)測表）進(jìn)行比較。身高增長也與治療后預(yù)測的身高增長比較，即停止治療時預(yù)測的FHt（PFHt）與達(dá)到的身高差值。FHt與停止治療時的PFHt和遺傳靶身高（THt，修正的父母身高中值）比較。由同一小組（兒科內(nèi)分泌醫(yī)生、放射學(xué)醫(yī)生和護(hù)士）完成所有的臨床和放射學(xué)評價。

方法

    Ht以Ht SDS表示，并根據(jù)疾病控制和預(yù)防中心的建議計算所有女孩及其父母的Ht SDS。體重以體重指數(shù)（BMI）表示，并計算BMI SDS。根據(jù)Marshall和Tanner方法確定青春期分期。使用Greulich和Pyle方法評價BA。根據(jù)Bailey 和Pinneau方法計算PFHt。根據(jù)Tanner et al.方法計算THt，其范圍確定為THt±0.5SD。

    如以前所報告，使用我們醫(yī)院內(nèi)分泌實驗室的標(biāo)準(zhǔn)方法測定所有激素（基礎(chǔ)的和GnRH刺激的LH和FSH，以及基礎(chǔ)E2和雄性激素水平）。血清E2使用標(biāo)準(zhǔn)的RIA方法，檢測限度5pg/ml。

    由一名有訓(xùn)練的放射學(xué)醫(yī)師進(jìn)行腹部和骨盆超聲檢查。

統(tǒng)計學(xué)分析

    使用BMPD程序軟件分析所有數(shù)據(jù)，結(jié)果以平均數(shù)±SD表示。組間比較使用ANOVA，應(yīng)用ANOVA重復(fù)測量檢驗預(yù)測的與實際達(dá)到身高之間的顯著性。計算Pearson相關(guān)，應(yīng)用多元回歸分析確定停止治療后的生長以及FHt的最好決定因素。P 0.05為顯著性水平。

結(jié)果

    表1和表2為病人臨床數(shù)據(jù)。

    表1為診斷時和開始治療時的病人特征。所有女孩臨床癥狀與開始治療之間有6個月至1年的間隔，這是由于由初級門診轉(zhuǎn)診到我們?nèi)壷委熤行臅r間上的延遲，組間無顯著性差異。

    如所預(yù)期，與EFP組相比，6歲以前和6~8歲組診斷和開始治療的CA和BA顯著較低（分別為(P <0.001和P < 0.05)，而三組平均骨齡提前（BA-CA）相似。前兩組女孩（6歲以前和6~8歲診斷組）的身高高于EFP組(P < 0.001)，但三組女孩開始治療時預(yù)測的FHt相似。BMI組間無顯著性差異。所有女孩開始治療時的性腺功能初現(xiàn)分期相似，但6~8歲和8~9歲診斷組女孩的腎上腺功能初現(xiàn)分期比6歲前診斷更提前(P < 0.001)。診斷時的LH、FSH和基礎(chǔ)E2水平無顯著性差異。

    治療過程中，所有女孩性腺功能初現(xiàn)臨床癥狀迅速停止，Ht-SDS和骨成熟速度同時下降。腎上腺功能初現(xiàn)臨床癥狀以預(yù)期的速度進(jìn)展。在所有檢測的女孩，基礎(chǔ)LH和FSH為青春期前水平并在GnRH刺激后未出現(xiàn)反應(yīng)，在治療期間E2水平不可檢測。

    表2為停止治療時、治療后和達(dá)到FHt時的臨床生長學(xué)參數(shù)。EFP組的GnRHa治療持續(xù)時間顯著短于6歲以前診斷組和6~8歲診斷組(P < 0.05)。所有組病人在類似CA和BA上停止治療，這時的平均身高、BMI和青春期分期（性腺功能初現(xiàn)和腎上腺功能初現(xiàn)）相似，停止治療后的青春期恢復(fù)和初潮出現(xiàn)年齡也相似。停止治療1年后，基礎(chǔ)LH、FSH、E2水平由接近或低于可檢測水平上升高Tanner 4-5期的正常范圍，所有女孩的雄性激素水平也在符合于Tanner 5期的正常范圍之內(nèi)。盡管停止治療時的BA相似，但EFP女孩的的骨成熟速度較快，導(dǎo)致較早的骺融合和較短的治療后生長期(P < 0.001)，停止治療至FHt的身高增長也顯著較低(P < 0.001)。雖然三組女孩的THt差異無統(tǒng)計學(xué)顯著性，但EFP組的THt與FHt差值顯著大于兩CPP組(P < 0.001)。

    包括所有參數(shù)的逐步多元回歸分析顯示，4個參數(shù)解釋了停止治療后Ht增長的80%：治療后的生長期(R² = 0.44)，停止治療時的BA(R² = 0.53)，停止治療時的Ht-SDS(R² = 0.57)和青春期開始時CA(R² = 0.64)。

    表3為停止治療時預(yù)測的Ht增長和FHt與實際到的Ht增長和FHt的比較，以及THt與FHt的比較。因為所有女孩在停止治療時的BA相似，所以三個組的成年身高百分?jǐn)?shù)相似，但是，僅在6歲前青春期開始組女孩，由這點開始到FHt的剩余生長與預(yù)測的身高增長相類似，其余兩組女孩，Bailey-Pinneau方法高估了治療后的身高增長。只有6歲前診斷的女孩達(dá)到了治療停止時預(yù)測的最終身高（PFHt），6~8歲組和EFP組女孩未達(dá)到她們的PFHt(分別為P < 0.01 和P < 0.001)。

    圖1為達(dá)到的FHt與治療開始和結(jié)束時預(yù)測的FHt，以及THt的比較。6歲以前組和6~8歲診斷組女孩所達(dá)到的FHt顯著高于治療開始時的PFHt (兩組均為P < 0.001)。EFP組女孩達(dá)到的FHt僅稍高于治療開始時預(yù)測的身高(P = 0.06)。當(dāng)與達(dá)到的FHt相比，所有女孩在治療開始時預(yù)測的FHt都未受到損害，只有6歲前診斷組女孩達(dá)到了治療停止時的PFHt，而且這些女孩的FHt超過了THt(P = 0.013)；6~8歲診斷組女孩未達(dá)到PFHt(P < 0.01)，但FHt在THt范圍之內(nèi)；EFP組女孩即未達(dá)到PFHt(P < 0.001)，也未達(dá)到THt(P = 0.015)。

    將這些組群作為整體分析，發(fā)現(xiàn)FHt與停止治療到FHt的Ht增長之間(r = 0.32, P < 0.02)、與FHt之前的治療后生長期之間(r = 0.35, P < 0.01) 、與青春期開始時Ht之間(r = 0.75, P < 0.001)和與停止治療時的Ht之間(r = 0.83, P < 0.001)都存在正相關(guān)。而在FHt與青春期開始的CA和BA之間負(fù)相關(guān)(兩參數(shù)r = –0.47, P < 0.001)。FHt與開始和停止治療時的BMI、治療過程中的BMI、停止治療時的CA和BA、至青春期恢復(fù)或初潮年齡的間隔、青春期開始或停止治療后1年時的E2水平均不存在線性相關(guān)關(guān)系。

    逐步多元回歸分析表明，6種因素解釋了FHt的88%：停止治療時的Ht-SDS(R² = 0.58)，停止治療時的骨齡(R² = 0.62), 靶身高(R² = 0.69),青春期開始時CA(R² = 0.73), 治療后生長期(R² = 0.75),青春期開始時的Ht-SDS(R² = 0.78)。

討論

    為鑒別影響GnRHa治療EFP女孩FHt的因素，已經(jīng)進(jìn)行了許多研究。Oostdijk et al.和 Carel et al.關(guān)于停止治療的最佳時間問題的研究報告，在CA 11歲和骨齡12~12.5歲時停止治療剩余生長能力最大。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，盡管停止治療年齡相似，但EFP組女孩治療后剩余生長顯著少于8歲以前診斷的女孩(P < 0.001)?？紤]到青春期開始年齡，治療后身高增長的分析顯示，僅在6歲前青春期開始女孩達(dá)到了預(yù)測的身高增長，而6~8歲和8~9歲青春期開始女孩治療后生長受到損害（表3）。因此，我們的數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了青春期開始年齡與治療后身高增長之間的關(guān)系。

    可能影響治療后身高增長因素的分析顯示，停止治療到骺融合的時間間隔所反映的骨成熟速度解釋了逐步多元回歸分析結(jié)果方差的67%。雖然我們研究中所有病人在相似的BA(11.5~12.8歲)上停止GnRHa治療而得到了類似的剩余身高增長的百分?jǐn)?shù)，但是EFP女孩加速的骨成熟速度縮短了治療后的生長期（表2），很可能因此而減少了治療后的身高增長。

    與正常青春期一樣，CPP的BA提前受到E2水平升高的調(diào)節(jié)。EFP女孩骨成熟加速的可能解釋為，停止治療后E2水平升高較早。但是，我們研究中所有女孩至青春期恢復(fù)和初潮年齡的時間相似說明了下丘腦-垂體-性腺軸的恢復(fù)類似，而且，停止治療后1年時的E2水平無顯著性差異。因此，EFP女孩治療后身高增長的減少可能與E2水平無關(guān)。

    腎上腺雄性激素作用于EFP女孩治療后骺生長板成熟加速似乎也不可能。雖然在初始評價時，EFP女孩與6~8歲診斷組一樣，腎上腺功能初現(xiàn)處于Tanner 2-3期，而6歲以前診斷組女孩仍然處于腎上腺功能初現(xiàn)前，在GnRHa抑制性腺功能初現(xiàn)過程中腎上腺功能初現(xiàn)的正常進(jìn)展使所有女孩在治療結(jié)束時達(dá)到3-4期。而且，在停止治療到FHt期間，這些女孩都未表現(xiàn)出高雄性激素血癥的臨床征兆，雄性激素水平符合青春期5期的正常范圍。

    超重與骨齡提前之間存在非常確實的相關(guān)關(guān)系，體脂作用于骨成熟的加速和較早的性成熟。這些現(xiàn)象與超重兒童瘦素和胰島素水平的升高和脂肪組織芳香化酶活性引起雄性激素向雌性激素轉(zhuǎn)換的增加有關(guān)。我們的病人在青春期初期確實有少許超重，在全部治療期中BMI-SDS增加，但與Boot et al.和Palmert et al.的研究不同，我們未發(fā)現(xiàn)治療期間EFP女孩體重的顯著增長。停止治療前、后三組女孩的BMI-SDS相似。

    因為全部組群中停止治療后的激素環(huán)境相似，所以EFP女孩至FHt之前剩余生長的差異似乎反映了生長板的內(nèi)在因素。根據(jù)衰老的理論，骺融合和生長停滯前細(xì)胞分裂數(shù)量已被預(yù)先確定，并隨年齡而下降。在開始治療時，EFP女孩年齡顯著大于6~8歲和6歲前青春期開始女孩(分別為P < 0.05和P < 0.001)。因此，可以假設(shè)，EFP女孩甚至在開始治療前生長板內(nèi)軟骨細(xì)胞的增生潛力已經(jīng)下降。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，雌性激素暴露引起生長板過度衰老，這種影響受到兩種雌性激素受體，ERα和ERβ的調(diào)節(jié)，雌性激素引起骺融合主要通過ERα的激活，而ERβ則作為ERα的負(fù)向調(diào)節(jié)因子而發(fā)生作用。最近，Nilsson et al.發(fā)現(xiàn)青春期發(fā)育過程中ER&szlig;陽性軟骨細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)隨年齡而下降。在我們的EFP組中ER&szlig;的下降比其它CPP組更顯著，因而在開始治療前以及停止治療后EFP女孩生長板中的ER&szlig;表達(dá)已經(jīng)下降，導(dǎo)致ERα的較早激活，加速了生長板的融合。

    有人提出，決定剩余生長潛力的生長板衰老可由BA來間接評價。在本文中我們證明，盡管所有女孩停止治療時有類似的BA，但只有6歲前青春期開始女孩達(dá)到了停止治療時預(yù)測的FHt(P = NS)；6~8歲和8歲以上青春期開始女孩的FHt顯著低于PFHt(P < 0.01和P < 0.001，表3)。因此，因為停止治療時的身高預(yù)測是不可靠的，所以BA未能反應(yīng)剩余生長潛力，不能作為生長板衰老的替代標(biāo)志。

    可能出現(xiàn)的問題是，抑制EFP女孩青春期是否改變了治療后BA增長速度，因而損害了治療后的生長。如前言所述，我們以前的治療與未治療EFP女孩的比較研究表明，雖然GnRHa減慢了青春期速度，但既未改變總青春期的生長，也未損害FHt。

    本文數(shù)據(jù)說明，6歲前青春期開始女孩的治療得到了確證，但治療對較大年齡性早熟女孩的FHt無效果。盡管如此，性早熟的心理學(xué)問題是不能被忽視的。

    如果在BA 11歲而不是12歲時停止治療，使病人有更充分的治療后生長突增，F(xiàn)Ht的結(jié)果可能要更好一些。這一點值得進(jìn)一步研究。

    最后，盡管所有治療女孩停止GnRHa治療年齡相似，并青春期恢復(fù)的臨床和生物化學(xué)表現(xiàn)類似，但只有6歲以下診斷的CPP女孩達(dá)到了治療后預(yù)測的身高增長和PFHt。EFP和6~8歲CPP開始女孩的剩余生長顯著下降，這兩組女孩骨成熟速度的加速和骺較早融合很可能由更成熟的生長板內(nèi)在因素所致，損害了治療后生長和FHt。因此，在停止治療時對這樣女孩的FHt預(yù)測是不可靠的。